Für mikroskopische Teilchen, die sich durch eine überdämpfte Fockker-Planck-Gleichung beschreiben lassen, werden thermodynamische Größen definiert. Es wird ein Ausdruck für die irreversible Arbeit berechnet. Weiterhin wird ein Kreisprozess konstruiert und für diesen der Wirkungsrad am Punkt maximaler Leistung berechnet. Als Spezialfall wird dann ein Teilchen in einem harmonischen Potential betrachtet. Alle Ergebnisse stammen bereits aus einer Veröffentlichung, es werden jedoch hier alle Berechnungen angegeben.

Für mikroskopische Teilchen, die sich durch eine überdämpfte Fockker-Planck-Gleichung beschreiben lassen, werden thermodynamische Größen definiert. Es wird ein Ausdruck für die irreversible Arbeit berechnet. Weiterhin wird ein Kreisprozess konstruiert und für diesen der Wirkungsrad am Punkt maximaler Leistung berechnet. Als Spezialfall wird dann ein Teilchen in einem harmonischen Potential betrachtet. Alle Ergebnisse stammen bereits aus einer Veröffentlichung, es werden jedoch hier alle Berechnungen angegeben.

Cellular decision-making help cells to infer functionally different phenotypes in response to microenvironmental cues and noise present in the system and the environment, with or without genetic change. In Cellular Biology, there exists a list of open questions such as, how individual cell decisions influence the dynamics at the population level (an organization of indistinguishable cells) and at the tissue level (a group of nearly identical cells and their corresponding extracellular matrix which simultaneously accomplish a set of biological operations)? As collective cell migration originates from local cellular orientation decisions, can one generate a mathematical model for collective cell migration phenomena without elusive undiscovered biophysical/biochemical mechanisms and further predict the pattern formations which originates inside the collective cell migration? how optimal microenvironmental sensing is related to differentiated tissue at the spatial scale ? How cell sensing radius and total entropy production (which precisely helps us to understand the operating regimes where cells can take decisions about their future fate) is correlated, and how can one understand the limits of sensing radius at robust tissue development ? To partially tackle these sets of questions, the LEUP (Least microEnvironmental Uncertainty Principle) hypothesis has been applied to different biological scenaros. At first, the LEUP has been enforced to understand the spatio-temporal behavior of a tissue exhibiting phenotypic plasticity (it is a prototype of cell decision-making). Here, two cases have been rigorously studied i.e., migration/resting and migration/proliferation plasticity which underlie the epithelial-mesenchymal transition (EMT) and the Go-or-Grow dichotomy. On the one hand, for the Go-or-Rest plasticity, a bistable switching mechanism between a diffusive (fluid) and an epithelial (solid) tissue phase has been observed from an analogous mean-field approximation which further depends on the sensitivity of the phenotypes to the microenvironment. However, on the other hand, for the Go-or-Grow plasticity, the possibility of Turing pattern formation is inspected for the “solid” tissue phase and its relation to the parameters of the LEUP-driven cell decisions. Later, LEUP hypothesis has been suggested in the area of collective cell migration such that it can provide a tool for a generative mathematical model of collective migration without precise knowledge about the mechanistic details, where the famous Vicsek model is a special case. In this generative model of collective cell migration, the origin of pattern formation inside collective cell migration has been investigated. Moreover, this hypothesis helps to construct a mathematical model for the collective behavior of spherical \textit{Serratia marcescens} bacteria, where the basic understanding of migration mechanisms remain unknown. Furthermore, LEUP has been applied to understand tissue robustness, which in turn shows the way how progenitor cell fate decisions are associated with environmental sensing. The regulation of environmental sensing drives the robustness of the spatial and temporal order in which cells are generated towards a fully differentiating tissue, which are verified later with the experimental data. LEUP driven stochastic thermodynamic formalism also shows that the thermodynamic robustness of differentiated tissues depends on cell metabolism, cell sensing properties and the limits of the cell sensing radius, which further ensures the robustness of differentiated tissue spatial order. Finally, all important results of the thesis have been encapsulated and the extension of the LEUP has been discussed.:Contents Statement of authorship vii Abstract ix I. Introduction to cell decision-making 1 1. What is cell decision-making ? 3 1.1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.2. Examplesofcelldecision-making. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.2.1. PhenotypicPlasticity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.2.2. Cellularmigration:orientationdecisions . . . . . . . . . . . . . 5 1.2.3. Celldifferentiation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.3. Challengesandopenquestions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.4. Solutionstrategy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.5. Structureofthesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 II. Least microEnvironmental Uncertainty Principle (LEUP) 11 2. Least microEnvironmental Uncertainty Principle (LEUP) 13 2.1. HypothesisbehindLEUP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 2.2. Mathematicalformulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 2.2.1. CellasBayesiandecisionmaker . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 2.2.2. VariationalprincipleforLEUP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 III. LEUP in biological problems 17 3. Phenotypic plasticity : dynamics at the level of tissue from individual cell decisions 19 3.1. Mathematicalframework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 3.2. Individualbasedmodel(IBM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 3.3. Mean-fieldapproximation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 3.3.1. Phenotypicswitchingdynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 3.3.2. Cellmigrationdynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 3.3.3. Superpositionofphenotypicswitchingdynamicsandcellmi- gration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 3.4. Spatio-temporaldynamicsofcellmigration/proliferationplasticity . . 28 3.4.1. CaseI:Largeinteractionradius . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 3.4.2. CaseII:Finiteinteractionradius . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 3.4.3. Phenotypicswitchingdynamicsintheabsenceofmicroenvi- ronmentalsensing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 3.5. Summaryandoutlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 4. Cellular orientation decisions: origin of pattern formations in collective cell migrations 39 4.1. Mathematicalframework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 4.1.1. Self-propelledparticlemodelwithleupbaseddecision-making 41 4.1.2. Orderparametersandobservables . . . . . . . . . . . . . . . . 42 4.1.3. Statisticaltest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 4.2. ComparisonwithVicsekmodel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 4.2.1. Patternsindifferentparameterregimes . . . . . . . . . . . . . 45 4.3. Application:thesphericalbacteriacase. . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 4.4. Summaryandoutlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 5. Cell differentiation and sensing: tissue robustness from optimal environ- mental sensing 53 5.1. LEUPbasedmathematicalmodelforcelldifferentiation . . . . . . . . 56 5.1.1. StatisticalresultsfromLEUP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 5.2. RelationbetweenLEUPandcellsensing . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 5.3. LEUPdrivenfluctuationtheorem: confirmsthethermodynamicro- bustnessofdifferentiatedtissues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 5.3.1. Application: differentiated photoreceptor mosaics are ther- modynamicallyrobust . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 5.4. Thelimitforcellsensingradius . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 5.4.1. Application:Theaveragesensingradiusoftheavianconecell 69 5.5. Summaryandoutlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 6. Discussions 75 7. Supplementary Material 91 8. Erklärung 115

Das Enzym Tryptophan Synthase ist ein ausgezeichnetes Beispiel einer molekularen Fabrik auf der Nanoskala mit zwei katalytischen Zentren. Der katalytische Zyklus des Moleküls beruht zudem auf zahlreichen allosterischen Wechselwirkungen sowie der Übertragung des Intermediats Indol durch einen intramolekularen Tunnel. In dieser Arbeit wird das erste kinetische Modell eines einzelnen Tryptophan Synthase Moleküls konstruiert und analysiert. Simulationen zeigen starke Korrelationen zwischen den Zuständen der Katalysezentren sowie die Ausbildung von Synchronisation. Mit stochastischer Thermodynamik wird die experimentell unzugängliche Reaktionskonstante für die Rückübertragung des Indols aus Messdaten rekonstuiert. Methoden, die den Informationsaustausch in bipartiten Markovnetzwerken charakterisieren, werden auf beliebige Markovnetzwerke verallgemeinert und auf das Modell angewendet. Der abschließende Teil befasst sich mit chemischen Reaktionsnetzwerken von Metaboliten und Enzymen. Es werden algebraische Modelle (Halbgruppen) konstruiert, welche aufeinanderfolgende und simultane katalytische Funktionen von Enzymen und von Unternetzwerken erfassen. Diese Funktionen werden genutzt, um eine natürliche Dynamikum sowie hinreichende und notwendige Bedingungen für seine Selbsterhaltung zu formulieren. Anschließend werden die algebraischen Modelle dazu genutzt, um eine Korrespondenz zwischen Halbgruppenkongruenzen und Skalenübergängen auf den Reaktionsnetzwerken herzustellen. Insbesondere wird eine Art von Kongruenzen erörtert, welche dem Ausspuren der globalen Struktur des Netzwerkes unter vollständiger Beibehaltung seiner lokalen Komponenten entspicht. Während klassische Techniken eine bestimmte lokale Komponente fixieren und sämtliche Informationen über ihre Umgebung ausspuren, sind bei dem algebraischen Verfahren alle lokalen Komponenten zugleich sichtbar und eine Verknüpfung von Funktionen aus verschiedenen Komponenten ist problemlos möglich. / The channeling enzyme tryptophan synthase provides a paradigmatic example of a chemical nanomachine with two distinct catalytic subunits. It catalyzes the biosynthesis of tryptophan, whereby the catalytic activity in a subunit is enhanced or inhibited depending on the state of the other subunit, gates control the accessibility of the reactive sites and the intermediate product indole is directly channeled within the protein. The first single-molecule kinetic model of the enzyme is constructed. Simulations reveal strong correlations in the states of the active centers and the emergent synchronization. Thermodynamic data is used to calculate the rate constant for the reverse indole channeling. Using the fully reversible single-molecule model, the stochastic thermodynamics of the enzyme is closely examined. The current methods describing information exchange in bipartite systems are extended to arbitrary Markov networks and applied to the kinetic model. They allow the characterization of the information exchange between the subunits resulting from allosteric cross-regulations and channeling. The final part of this work is focused on chemical reaction networks of metabolites and enzymes. Algebraic semigroup models are constructed based on a formalism that emphasizes the catalytic function of reactants within the network. A correspondence between coarse-graining procedures and semigroup congruences respecting the functional structure is established. A family of congruences that leads to a rather unusual coarse-graining is analyzed: The network is covered with local patches in a way that the local information on the network is fully retained, but the environment of each patch is not resolved. Whereas classical coarse-graining procedures would fix a particular patch and delete information about the environment, the algebraic approach keeps the structure of all local patches and allows the interaction of functions within distinct patches.

Aufgrund des weltweiten Trends zur Miniaturisierung, u. a. von elektronischen Bauteilen, von Sensoren, von Speichermedien, oder bei der gezielten Funktionalisierung von Nanopartikeln als Kontrastmittel in bildgebenden medizinischen Verfahren, nimmt die Erforschung von Nanosystemen eine interdisziplinäre Schlüsselrolle ein. Ein grundlegendes physikalisches, chemisches und biologisches Verständnis von Nanosystemen auf Grundlage von experimentellen und theoretischen Untersuchungen steht dabei ebenso im Fokus wie die konzeptionelle Entwicklung geeigneter Nanotechnologien zur kontrollierten Herstellung von Nanostrukturen über „bottom-up“ und „top-down“ Strategien. Getriebene Nanosysteme befinden sich fern vom thermischen Gleichgewicht. Zur ihrer Beschreibung gibt es bisher keine allgemein ausgearbeitete Theorie. Dies hat zur Konsequenz, dass getriebene Nanosysteme problemspezifisch modelliert und untersucht werden müssen. Die vorliegende Schrift ist in drei Themengebiete unterteilt: (i) konzeptionelle Beschreibung stochastischer Fluktuationen der Arbeit und der Wärme im Rahmen der stochastischen Thermodynamik, (ii) konzeptionelle Beschreibung von Vielteilchen-Transportproblemen mit repulsiven Nächste-Nachbarwechselwirkungen auf Grundlage der klassischen zeitabhängigen Dichtefunktionaltheorie und (iii) selbstorganisiertes Wachstum von metallischen und organischen Nanostrukturen.