The aim of the present thesis is to provide an e ffective computational framework for the analysis and quantifi cation of the longitudinal structural changes in Alzheimer's disease (AD). The framework is based on the diffeomorphic non-rigid registration parameterized by stationary velocity fields (SVFs), and is hierachically developed to account for the diff erent levels of variability which characterize the longitudinal observations of T1 brain magnetic resonance images (MRIs). We developed an effi cient and robust method for the quantifi cation of the structural changes observed between pairs of MRIs. For this purpose, we propose the LCC-Demons registration framework which implements the local correlation coeffi cient as similarity metric, and we derived consistent and numerically stable measures of volume change and boundary shift for the regional assessment of the brain atrophy. In order to consistently analyze group-wise longitudinal evolutions, we then investigated the parallel transport of subject-specifi c deformation trajectories across di fferent anatomical references. Based on the SVF parametrization of diffeomorphisms, we relied on the Lie group theory to propose new and effective strategies for the parallel transport of SVFs, with particular interest into the practical application to the registration setting. These contributions are the basis for the defi nition of qualitative and quantitative analysis for the pathological evolution of AD. We proposed several analysis frameworks which addressed the di fferentiation of pathological evolutions between clinical populations, the statistically powered evaluation of regional volume changes, and the clinical diagnosis at the early/prodromal disease stages.

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Près de 30% des patients ayant survécus à un AVC, développent une dépression (DPAVC) dont le retentissement sur la qualité de vie peut être majeur. Sa physiopathologie est encore méconnue et les critères diagnostiques ne sont pas clairement définis. Notre objectif est d'identifier des facteurs précoces neuropsychologiques et de neuroimagerie prédictifs d'une dépression 3 mois après l’AVC.Cinquante-cinq patients présentant un premier AVC, sans antécédent neurologique ou psychiatrique ont été inclus. Dix jours après l’AVC, la sévérité des symptômes dépressifs et anxieux a été évaluée d’une part, par les échelles standard d’Hamilton et d’autre part, en vie quotidienne durant 7 jours, par la méthode d’échantillonnage des expériences (ESM). Au même temps, un examen d’IRM multimodale a été réalisé (IRM fonctionnelle de repos, DTI et 3D T1) afin d'évaluer les modifications anatomo-fonctionnelles de l’organisation cérébrale. Trois mois après l’AVC, une mesure standard de la sévérité des symptômes dépressifs et anxieux est à nouveau effectuée. A partir de ces données nous avons exploré la relation existant entre 1/ la sévérité des symptômes dépressifs et les données IRM 2/ la sévérité des symptômes dépressifs et les données ESM 3/ la sévérité des symptômes dépressifs mesurée par ESM et les modifications anatomo-fonctionnelles cérébrales. Nous avons mis en évidence une modification de la connectivité fonctionnelle entre les régions postérieures du réseau en "default mode", de la même façon que dans les dépressions majeure et vasculaire ; et entre le cortex temporal moyen et ce réseau. A la phase aigue de l’AVC, 2 profils symptomatologiques se distinguent : le premier est caractérisé par une grande fatigue et une forte anhédonie, le deuxième est définit par de la tristesse, une forte anxiété, des pensées négatives et une forte réactivité émotionnelle. Ce dernier est associé au risque de DPAVC à 3 mois. Enfin, nous avons montré que les modifications fonctionnelles du DMN prédictives de l’AVC étaient associées à la réactivité émotionnelle, alors que le volume de substance grise du cervelet était corrélé à la fréquence des pensées positives et négatives.En conclusion, la physiopathologie de la DPAVC présenterait des similitudes avec celle de la dépression majeure et de la dépression vasculaire, mais aussi des différences comme l’engagement du cortex temporal moyen au sein du réseau en « default mode ». De plus, cette étude suggère qu'à côté de l'implication de la lésion cérébro-vasculaire, des critères de vulnérabilité psychobiologiques antérieurs à l’AVC influenceraient la survenue d’une dépression. / 30% of stroke survivors will experience Post-Stroke Depression (PSD) that is associated to a poor quality of life. PSD is still under-diagnosed due to the absence of clear diagnostic criteria and its pathophysiology remains unknown. The aim of this study was to identify early imaging and psychiatric risk factors of depression 3 months after stroke. Patients with a first ischemic stroke, without any neurologic and psychiatric history were included. Daily-life symptoms were evaluated using ESM 10 days after stroke. Brain MRI acquisition was performed at 10 days after stroke including DWI, FLAIR/T2, resting state fMRI and anatomical sequences. We explored the association between 1/ the severity of depressive symptoms and MRI data 2/ the severity of depressive symptoms and ESM data 3/ the severity of depressive symptoms measured by ESM and MRI data.Results revealed a modification of the functional connectivity between posterior structures of the DMN (Default Mode Network) and between the middle temporal cortex and the DMN. In the acute phase, depressed patients presented either high fatigue and anhedonia or another profile including high anxiety, negative thoughts and emotional reactivity which is associated to the risk of depression 3 months after stroke. Moreover, we demonstrated that functional connectivity modifications within the DMN and the cerebellum grey matter were respectively associated to emotional reactivity and the frequency of positive and negative thoughts.In conclusion, modifications of the DMN were implicated in the physiopathology of PSD in the same way that major or vascular depression, with a specificity represented by the new contribution of the middle temporal cortex within the DMN. Furthermore, this study suggests that more than a stroke lesion, anterior psychobiological vulnerabilities of an individual patient could mediate PSD occurrence.

Der Großteil psychischer Störungen wird derzeit auf Grundlage von an Symptomen orientierten Verhaltensbeschreibungen diagnostiziert. Objektive Biomarker könnten die Diagnostik und Behandlung psychischer Störungen verbessern. Der Zusammenhang zwischen Geruchssinn und Depressionen wurde erstmals bei Nagetieren beschrieben und bald darauf auch beim Menschen. Daraufhin wurde diskutiert, ob der Geruchssinn als Biomarker der Erkrankung dienen könnte. Neben einer reduzierten Riechfunktion zeigen Betroffene von Depressionen ebenfalls ein reduziertes Volumen des Bulbus Olfactorius (BO). Bisher war jedoch unklar, in wie fern die Reduktion spezifisch für Depressionen ist und damit als diagnostischer Marker genutzt werden könnte. Weiterhin offen war, ob diese Reduktion des Volumens des BO von Veränderungen in anderen Hirnstrukturen moderiert wird. Mit dem Ziel der Klärung dieser Fragen, wurden 84 PatientInnen der Klinik und Poliklinik für Psychotherapie und Psychosomatik des Carl Gustav Carus Universitätsklinikums in Dresden und 51 altersangepasste psychisch gesunde KontrollprobandInnen rekrutiert. Es erfolgten Untersuchungen im Magnetresonanztomographen und das individuelle Volumen des BO wurde aus diesen Daten manuell berechnet und zwischen den Gruppen verglichen. Außerdem wurden eine multiple Regressionsanalyse mit dem BO Volumen als abhängige Variable und eine Receiver Operater Characteristic Analyse, mit dem Ziel die diagnostische Genauigkeit des BO für Depressionen zu erfassen, durchgeführt. Eine voxelbasierte morphometrische Analyse des gesamten Gehirns offenbarte Hirnstrukturen, die sowohl mit Depressionen als auch dem Volumen des BO zusammenhingen. Im Ergebnis zeigte die Gruppe der Patienten ein durchschnittlich um 13.5% reduziertes Volumen des BO (d=.52). Die Regressionsanalyse zeigte, dass das Volumen des BO am besten von der Kombination der Variablen Depression (β=-.19), Geschlecht (β=-.31) und Alter (β=-.29) vorhergesagt wurde. Keine andere psychische Störung erreichte in diesem Regressionsmodell Signifikanz. Die diagnostische Genauigkeit des BO Volumens für die Diagnose einer Depression erreichte 68.1%. Das Volumen des BO war assoziiert mit dem Volumen der grauen Substanz in folgenden Arealen: insulärer Kortex (bilateral), rechte Amygdala, Hippokampus (bilateral), Gyrus Rectus (bilateral), superiorer temporaler Gyrus (STG, bilateral) und piriformer Gyrus (bilateral). Hirnstrukturen mit reduziertem Volumen der grauen Substanz bei Vorliegen einer Depression waren das rechte Kleinhirn, rechter Thalamus, linker angularer Gyrus, rechter okzipitaler inferiorer Gyrus und ein Cluster, dass den linken insulären Kortex und den linken STG umfasste. Der Zusammenhang zwischen 4 dem Volumen des BO und Depressionen wurde von Volumenreduktionen der grauen Substanz im letztgenannten Cluster moderiert. Zusammenfassend zeigten die Untersuchungen eine Volumenreduktion des BO von mittlerer Effektstärke bei Patienten mit psychischen Störungen und von allen psychischen Störungen war diese am stärksten mit der Diagnose einer Depression verknüpft. Folglich kann der BO als ein Marker für Depressionen gelten und komplettiert damit jene Hirnstrukturen, die typischerweise als bei Depressionen verändert diskutiert werden, wie beispielsweise der Hippokampus, die Amygdala, der anteriore cinguläre Kortex und präfrontale Areale. Allerdings zeigte der BO als alleiniges Kriterium für die Diagnose einer Depression keine befriedigende diagnostische Genauigkeit zur Nutzung im klinischen Alltag. Hier könnte die Kombination mit weiteren strukturellen Hirnmarkern die Genauigkeit möglicherweise erhöhen. Das Cluster, das den Zusammenhang zwischen dem Volumen des BO und Depressionen moderierte beinhaltete zwei Areale, die dem Salienznetzwerk zugeschrieben werden. Dies unterstützt Theorien, welche Salienzerkennung, (olfaktorische) Aufmerksamkeit und Depressionen in Zusammenhang bringen. Eine Klärung der kausalen Mechanismen dieser Zusammenhänge ist aufgrund des Querschnittsdesigns der Untersuchung jedoch nicht möglich. Deswegen werden in der Arbeit zwar mögliche Mechanismen diskutiert, zur Klärung sind aber längsschnittliche Untersuchungen notwendig.:Zusammenfassung 3 Summary 5 Hintergrund 7 Studienziele 10 Material und Methoden 11 Ergebnisse 13 Schlussfolgerungen 15 Literaturverzeichnis 18 Veröffentlichungen, Konferenzbeiträge und andere Leistungen 22 Anhang 24 Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 26 Danksagung 29

Multi-site MRI studies collect large amounts of data in a short time frame. Large sample sizes are desirable to address power and replicability issues that have been problematic for scientists in the past. Although multi-site MRI solves the sample size problem, it brings with it a new set of challenges. Scanning the same person at different sites might result in differences in MRI derived measurements. In this thesis we compared three approaches to facilitate the analysis of multi-site MRI data: quantitative R1 mapping, adding site as a covariate in a linear model, and using the ComBat method. We also investigated the relationship between two common MRI measurements: signal and volume. We collected data from 64 healthy participants across 3 GE scanners and 1 Siemens scanner at 3T. We found that signal intensity was different between vendors whereas volume was not. Our R1 method resulted in values that were different across vendor and significantly lower than those reported in the literature. B1+ maps used to calculate R1 were different across sites. Using a scale factor, we were able to compensate for mistakes in R1 mapping. We also found that adding site as a covariate corrected mean differences in signal intensity across sites, but not differences in variance. The ComBat method gave best similarity between sites. However, since different people were scanned at each site, we couldn’t evaluate the effectiveness of each method as variation in the data could have been due to site effects or heterogeneity in participants. White matter volume and signal intensity in the white matter were correlated in males but not in females. We found that this low correlation was caused by outliers in our female sample. The correlation between white matter volume and signal in males suggests that both metrics are measuring myelin and can be used as converging evidence to detect changes in brain myelination. / Thesis / Master of Science (MSc)

Background The amygdala is a subcortical limbic structure consisting of histologically and functionally distinct subregions. New automated structural magnetic resonance imaging (MRI) segmentation tools facilitate the in vivo study of individual amygdala nuclei in clinical populations such as patients with anorexia nervosa (AN) who show symptoms indicative of limbic dysregulation. This study is the first to investigate amygdala nuclei volumes in AN, their relationships with leptin, a key indicator of AN-related neuroendocrine alterations, and further clinical measures. Methods T1-weighted MRI scans were subsegmented and multi-stage quality controlled using FreeSurfer. Left/right hemispheric amygdala nuclei volumes were cross-sectionally compared between females with AN (n = 168, 12–29 years) and age-matched healthy females (n = 168) applying general linear models. Associations with plasma leptin, body mass index (BMI), illness duration, and psychiatric symptoms were analyzed via robust linear regression. Results Globally, most amygdala nuclei volumes in both hemispheres were reduced in AN v. healthy control participants. Importantly, four specific nuclei (accessory basal, cortical, medial nuclei, corticoamygdaloid transition in the rostral-medial amygdala) showed greater volumetric reduction even relative to reductions of whole amygdala and total subcortical gray matter volumes, whereas basal, lateral, and paralaminar nuclei were less reduced. All rostral-medially clustered nuclei were positively associated with leptin in AN independent of BMI. Amygdala nuclei volumes were not associated with illness duration or psychiatric symptom severity in AN. Conclusions In AN, amygdala nuclei are altered to different degrees. Severe volume loss in rostral-medially clustered nuclei, collectively involved in olfactory/food-related reward processing, may represent a structural correlate of AN-related symptoms. Hypoleptinemia might be linked to rostral-medial amygdala alterations.

L'analyse automatique de différences anatomiques en neuroimagerie a de nombreuses applications pour la compréhension et l'aide au diagnostic de pathologies neurologiques. Récemment, il y a eu un intérêt croissant pour les méthodes de classification telles que les machines à vecteurs supports pour dépasser les limites des méthodes univariées traditionnelles. Cette thèse a pour thème l'apprentissage automatique pour l'analyse de populations et la classification de patients en neuroimagerie. Nous avons tout d'abord comparé les performances de différentes stratégies de classification, dans le cadre de la maladie d'Alzheimer à partir d'images IRM anatomiques de 509 sujets de la base de données ADNI. Ces différentes stratégies prennent insuffisamment en compte la distribution spatiale des \textit{features}. C'est pourquoi nous proposons un cadre original de régularisation spatiale et anatomique des machines à vecteurs supports pour des données de neuroimagerie volumiques ou surfaciques, dans le formalisme de la régularisation laplacienne. Cette méthode a été appliquée à deux problématiques cliniques: la maladie d'Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux. L'évaluation montre que la méthode permet d'obtenir des résultats cohérents anatomiquement et donc plus facilement interprétables, tout en maintenant des taux de classification élevés. / Brain image analyses have widely relied on univariate voxel-wise methods. In such analyses, brain images are first spatially registered to a common stereotaxic space, and then mass univariate statistical tests are performed in each voxel to detect significant group differences. However, the sensitivity of theses approaches is limited when the differences involve a combination of different brain structures. Recently, there has been a growing interest in support vector machines methods to overcome the limits of these analyses.This thesis focuses on machine learning methods for population analysis and patient classification in neuroimaging. We first evaluated the performances of different classification strategies for the identification of patients with Alzheimer's disease based on T1-weighted MRI of 509 subjects from the ADNI database. However, these methods do not take full advantage of the spatial distribution of the features. As a consequence, the optimal margin hyperplane is often scattered and lacks spatial coherence, making its anatomical interpretation difficult. Therefore, we introduced a framework to spatially regularize support vector machines for brain image analysis based on Laplacian regularization operators. The proposed framework was then applied to the analysis of stroke and of Alzheimer's disease. The results demonstrated that the proposed classifier generates less-noisy and consequently more interpretable feature maps with no loss of classification performance.