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DGICYT (Proyectos nº 91-0751 y 94-1515)

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DGICYT (Proyectos nº 91-0751 y 94-1515) y ASAC Pharmaceutical International

Orientador: Iêda Maria Begnini. / Dissertação (Mestrado em Química) - Programa de Pós-Graduação em Química, Centro de Ciências Exatas e Naturais, Universidade Regional de Blumenau, Blumenau.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-graduação em Química / Made available in DSpace on 2012-10-23T22:47:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / O comportamento eletroquímico da rutina e do ácido cafeico na presença de ácidos sulfínicos foi estudado através das técnicas de voltametria cíclica, voltametria de pulso diferencial, voltametria de onda quadrada e eletrólise com potencial controlado. Métodos cromatográficos foram empregados para purificar os produtos e análises espectroscópicas de IV, RMN1H, RMN13C, massas e análise elementar para a caracterização estrutural. Os resultados voltamétricos mostram que a oxidação inicial da rutina e do ácido cafeico envolve a participação de dois elétrons e de dois prótons, levando a formação das suas orto-quinonas correspondentes. Estas orto-quinonas, por sua vez, participam de reações de adição de Michael com os ácidos sulfínicos, formando os derivados sulfínicos da rutina e do ácido cafeico. Através de métodos eletroquímicos foram sintetizados quatro derivados sulfínicos da rutina: (1) 6'(fenilsulfonil)-rutina, (2) 6'(fenilsulfonil)-quercetina, (3) 6'(4-metil-fenilsulfonil)-rutina e (4) 6'(4-metil-fenilsulfonil)-quercetina e seis derivados sulfínicos do ácido cafeico, sendo que dois são majoritários: (5) ácido 6-fenilsulfonil cafeico e (8) ácido 6-(4-metil-fenilsulfonil) cafeico e quatro são minoritários: (6) ácido 2-fenilsulfonil cafeico, (7) ácido 5-fenilsulfonil cafeico, (9) ácido 2-(4-metil-fenilsulfonil) cafeico e (10) ácido 5-(4-metil-sulfonil) cafeico. Além disso, o comportamento eletroquímico do ácido benzenossulfínico e do ácido p-toluenossulfínico também foi investigado. A oxidação eletroquímica destes ácidos sulfínicos envolve a transferência irreversível de um elétron. Os resultados obtidos dos espectros de RMN1H para os produtos de oxidação do ácido benzenossulfínico e do ácido p-toluenossulfínico não foram muito conclusivos. Como propostas de produtos da oxidação eletroquímica destes ácidos sulfínicos estão o ácido benzossulfônico e o ácido p-sulfobenzóico.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / In this study, we performed the synthesis of new symmetrical vinyl sulfides 2-4 by Wittig-Horner reaction of aldehydes derived from diphenyl-, triphenylamine and carbazole with bis[(diphenylphosphinyl)methyl]sulfide 1. The products were obtained in good yields and diastereoselectivities using methodologies well known in our research group. Aiming at the synthesis of photoluminescent compounds, and having vinyl sulfides as precursors, we obtained the vinyl sulfones 5-7 through a simple oxidation step, in good yields and selectively for the E,E isomer. The photophysical properties of vinyl sulfides were interesting, with maximum emission bands observed at blue region of the spectrum, between 411 and 458 nm. Oxidation of sulfide to their respective sulfones, obtaining D-π-A-π-D structures, alters greatly the photoluminescent properties of these compounds. The maximum absorption and emission bands are shifted to the red, due to the processes of intramolecular charge transfer. The strong influence of the solvent polarity suggests the existence of a very polar excited state. The absorptivity coefficients also indicate that the main transitions occur between π-π* electrons, being strongly influenced by the long π-conjugated system existing in these compounds. / Neste trabalho, foi realizada a síntese de novos sulfetos vinílicos simétricos 2-4 através da reação de Wittig-Horner entre aldeídos derivados da difenil-, trifenilamina e do carbazol com o bis[(difenilfosfinoil)metil]sulfeto 1. Os produtos foram obtidos em bons rendimentos e boa diastereosseletividade, utilizando metodologias bastante trabalhadas em nosso grupo de pesquisa. Visando a síntese de composto com propriedades fotoluminescentes, e tendo os sulfetos vinílicos como excelentes precursores, obtiveram-se novas sulfonas vinílicas 5-7 através de fácil etapa de oxidação, sendo as sulfonas obtidas em bons rendimentos e de forma seletiva para o isômero E,E. As propriedades fotofísicas dos sulfetos vinílicos mostraram-se bastante interessantes, com bandas máximas de emissão observadas na região azul do espectro entre 411 e 458 nm. A oxidação dos sulfetos às suas respectivas sulfonas, e obtenção de estruturas do tipo D-π-A-π-D, modifica drasticamente as propriedades fotoluminescentes desses compostos. As bandas máximas de absorção e de emissão são deslocadas para o vermelho devido aos processos de transferência de carga intramolecular, e a forte influência da polaridade do solvente sugere a existência de um estado excitado bastante polar. Os coeficientes de absortividade também indicam que as principais transições ocorrem entre elétrons π-π*, sendo fortemente influenciado pelo longo sistema π-conjugado existente nesses compostos.

Las investigaciones desarrolladas en la presente Tesis pro-fundizan el conocimiento sobre la aplicación de arilestannanos como eficientes intermediarios en síntesis orgánica a través de reacciones de sustitución electrofílica aromática. En una primera etapa, empleando diferentes cloruros de ácido como electrofilo, se desarrolló un protocolo experimental que per-mitió la síntesis de una gran diversidad de cetonas aromáti-cas, con total regioselectividad y en ausencia de catalizado-res. Así, empleando o-DCB como solvente, a 180C, se logró la síntesis de di- y tricetonas aromáticas a través de reaccio-nes entre cloruros de aroílo y derivados aromáticos bi- y tries-tannilados. Además, esta metodología permitió la síntesis de benzofenonas estéricamente impedidas, conteniendo hasta cuatro sustituyentes en las posiciones orto-, a través de la reacción de cloruros de aroílo y arilestannanos voluminosos. Por último, fue posible la síntesis de alquil aril cetonas tercia-rias utilizando como reactivo atacante, a cloruros de alcanoílo terciarios, comerciales. Por otra parte, y como consecuencia de algunas limitaciones propias del protocolo anterior, se desarrollaron dos nuevas estrategias de síntesis en presencia de catalizadores. Así, se demostró la eficacia del uso de AlCl3 (0,5 equivalentes) como catalizador para la síntesis de benzo-fenonas estéricamente impedidas. Por otro lado, se determinó que el In(0) es un promotor eficiente para la ipso-acilación radicalaria de arilestannanos, en ausencia de solvente. Este protocolo fue efectivo para la síntesis de benzofenonas volu-minosas y de alquil aril cetonas primarias, secundarias y ter-ciarias. Además, fue posible la síntesis de cetonas α,β-insatu-radas. La aplicación de radiación ultrasónica a estas reaccio-nes redujo significativamente los tiempos de reacción, impli-cando ahorro de energía. Además, se comprobó que los dia-rildibutilestannanos son sustratos de partida convenientes ya que aumentan la eficiencia de la reacción transfiriendo más de un grupo arilo, minimizando el desecho de subproductos de estaño los cuales, además, son de menor toxicidad. Estos factores sumados a la inocuidad del In(0), el cual puede ser recuperado, y a la ausencia de solvente hacen de este proto-colo de sumo interés por su sustentabilidad química. En una segunda etapa se estudió la reactividad de arilestannanos frente a diversos electrofilos, aplicando algunos de los proto-colos previos. Las reacciones fueron negativas frente a dietil clorofosfato y a cloruros de carbamoílo. En cambio, se logra-ron resultados preliminares promisorios para el desarrollo de una alternativa interesante y sencilla para la síntesis regiose-lectiva de diaril cetonas simétricas, prescindiendo del uso de cloruros de ácido, empleando cloruro de oxalilo como sintón carbonílico C1, en o-DCB, a 180C. Bajo un protocolo similar se logró la síntesis selectiva de diaril sulfonas asimétricas mediante la reacción de cloruro de p-toluensulfonilo y arilo diarilestannanos. Una desventaja importante de las reacciones de ipso-sustitución de arilestannanos es la generación de can-tidades equimoleculares de cloruros de trialquilestaño, de reco-nocida toxicidad. En la presenteTesis se implementaron proto-colos que permiten la recuperación de los mismos en, aproxi-madamente, un 80%. Finalmente, se dieron los primeros pasos en el empleo de arilestannanos soportados sobre polímeros en reacciones de ipsosustitución, con el objeto de lograr la máxi-ma recuperación y posterior reutilización de los subproductos de estaño. Se encontraron las condiciones óptimas para la síntesis de arilestannanos soportados, con una elevada efi-ciencia en los distintos pasos de reacción y una carga por gramo de resina importante. A continuación, se buscaron dis-tintas condiciones para el empleo de estos sustratos en reacciones de acilación, logrando resultados aceptables al utilizar AlCl3 como catalizador. / The research work carried out in this Thesis contributes to the knowledge of the application of arylstannanes as efficient intermediates in organic synthesis through electrophilic aro-matic substitutions. In the first part, employing different acyl chlorides as electrophiles, we developed a new experimental protocol that allowed the synthesis of a wide variety of aro-matic ketones, with complete regioselectivity and in the absence of catalysts. Thus, in o-DCB as solvent, at 180C, it was possible to synthesize di- and triketones by the reaction of aroyl chlorides with bi- and tri-stannylbenzenes. Further-more, this methodology allowed the synthesis of sterically hindered benzophenones, containing up to four substituents in ortho positions, through the reaction of bulky aroyl chlorides and bulky arylstannanes. Finally, it was possible to synthesize tertiary alkyl aryl ketones using commercial tertiary alkanoyl chlorides as reagents. On the other hand, and as a conse-quence of some limitations inherent to the previous protocol, we developed two new synthetic strategies in the presence of catalysts. Thus, we demonstrated the efficacy of AlCl3 (0.5 equivalents) as a catalyst for the synthesis of sterically hindered benzophenones. Furthermore, it was found that In(0) promotes ipso-radical acylation of arylstannanes, in the ab-sence of solvent. This protocol was effective for the synthe-sis of bulky benzophenones as well as primary, secondary and, even, tertiary alkyl aryl ketones. It was also possible the synthesis of α,β-unsaturated ketones. Application of ultraso-nic radiation to these reactions significantly decreased reac-tion times, involving energy saving. Furthermore, it was found that diaryldibutylstannanes are convenient starting substrates because they increase the efficiency of the reaction trans-ferring two aryl groups, minimizing the waste of tin products which, moreover, are less toxic. These factors coupled with the safety of using In(0), which can also be recovered, and the absence of solvent, make this protocol very attractive. In the second part we studied the reactivity of arylstannanes towards various electrophiles, applying some of the previous protocols. The reactions were negative with carbamoyl chlo-rides and diethyl chlorophosphate. In contrast, promising preli-minary results were achieved for the regioselective synthesis of symmetric diaryl ketones without the use of acid chlorides, using oxalyl chloride as C1 carbonyl synthon, in o-DCB, at 180C. Under a similar protocol was achieved the selective synthe-sis of asymmetric diaryl sulfones by the reaction of ptoluene-sulfonyl chloride and aryl- or biarylstannanes. A major draw-back of the ipso-substitution reactions of arylstannanes is the generation of equimolar amounts of trialkyltin chlorides, of recognized toxicity. In this Thesis we implemented protocols that allow their recovery by ca. 80%. Finally, we started to study the employment of polymer supported arylstannanes in ipso-substitution reactions, in order to achieve maximum reco-very and later reuse of tin by-products. We found the optimal conditions for the synthesis of supported arylstannanes, with high efficiency in the different reaction steps and an impor-tant load per gram of resin. Then, we looked forward different conditions for the use of these substrates in acylation reac-tions, achieving acceptable results using AlCl3 as a catalyst.

A presente tese apresenta uma nova síntese de vários vinil sulfóxidos, importantes dienófilos e aceptores de Michael, a partir de matéria prima facilmente disponível - álcoois ou haletos benzílicos. Dois passos novos nesta síntese, a sulfenilação de benzil i-propil sulfonas e o rearranjo de Ramberg-Bäcklund de α-metiltio sulfonas correspondentes resultantes da sulfenilação, são investigados. Os vinil sulfetos, obtidos neste último passo, podem ser também sintetizados por outros métodos. Uma grande variedade dos mesmos foi recolhida da literatura e agrupada em diversas classes, considerando as reações envolvidas. A falta de um \"review\" deste tipo na literatura toma a nossa revisão bibliográfica de grande utilidade. A síntese por nós desenvolvida pode ser apresentada pelo esquema abaixo indicado: (Veja esquema no arquivo PDF) Este esquema mostra que além das duas principais reações por nós já mencionadas, sulfenilação e rearranjo de Ramberg-Bäcklund, podem ser também destacadas diversas reações de oxidação de sulfetos que diferem no emprego de reagentes oxidantes e de condições experimentais. O esquema indica também que as tentativas de obtenção de vinil sulfóxidos pela oxidação prévia de sulfonas α-sulfeniladas aos sulfóxidos correspondentes e rearranjo de Ramberg-Bäcklund destes últimos, foram infrutíferas. Um número considerável de compostos novos foram por nós sintetizados, entre eles cinco benzil i-propil sulfonas, nove sulfonas sulfeniladas, quatro vinil sulfetos, três vinil sulfóxidos e cinco α-sulfinil sulfonas, além de quatro sulfetos intermediários. Além da parte sintética, a presente tese apresenta também uma discussão sobre as estabilidades e reatividades relativas de intermediários envolvidos nas duas reações investigadas: os α-sulfonil e α- metiltio α-sulfonil carbânions, destacando a influência do grupo metiltio. / This thesis presents a new synthesis of some vinyl sulfoxides, important dienophiles and Michael acceptors, starting from the easily available materials, benzylic alcohols or halides. Two new reaction steps of this synthesis, sulfenylation of benzyl i-propyl sulfones leading to the corresponding α-methylthio sulfones and Ramberg-Bäcklund rearrangement of the latter to give vinyl sulfides, are investigated. A great number of methods of synthesis of vinyl sulfides, described in the literature, were collected and selected according to the type of reaction which they envolve. It is noteworthy that such literature review could not be found in the literature. The scheme below shows the reaction steps of our synthesis of vinyl sulfides. (See scheme in file) It may be seen in the scheme that, beside the already mentioned two main reactions, sulfenylation and Ramberg-Bäcklund rearrangements, several oxidations of sulfides were also performed, which differ in oxidating reagents and experimental conditions. The scheme also indicates that the efforts to obtain the vinyl sulfoxides by previous oxidation of the α-sulfenylated sulfones to the corresponding sulfoxides and Ramberg-Bäcklund rearrangement of the latter, were unsuccessful. A considerable number of new compounds were synthesized, betwen them five benzyl i-propyl sulfones, nine α-sulfenylated sulfones, four vinyl sulfides, three vinyl sulfoxides, five sulfinyl sulfones, and four intermediate sulfides. The thesis presents also a discussion on the relative stability and reactivity of the reaction intermediates - α-sulfonyl and α-methylthio, α-sulfonyl carbanions, enhancing the influence of α-methylthio group.

A presente tese apresenta: 1. Revisão bibliográfica de reações de sulfenilação de compostos carbonílicos, nitrilas, compostos de fósforo e de enxofre. 2. Um estudo comparativo de sulfenilações de sulfonas benzílicas orto-, meta- e para-substituídas. São sintetizadas e caracterizadas oito sulfonas benzílicas monossulfeniladas e seis sulfonas benzílicas dissulfeniladas, todas inéditas. 3. Reações de decomposição térmica de sulfonas benzílicas orto- e meta-substituídas, conduzindo aos benzaldeídos orto- e meta-substituídos. 4. Reações de deuteração de α-metiltio Sulfonas benzílicas orto- e meta-substituídas, com obtenção de oito α-deutério sulfonas correspondentes inéditas. 5. Reações da decomposição térmica de sulfonas deuteradas orto- e meta-substituídas, conduzindo aos benzaldeídos deuterados correspondentes, com elevado índice de deuteração, sendo alguns deles inédito. / This thesis is presents: 1. A literature review on the sulfenylation reactions of carbonyl compounds, nitriles, as well as sulfur and phosphorus compounds. 2. A comparative study of the sulfenylation of ortho--, meta- e para-substituted benzyl sulfones is reported. Eight monosulfenylated and six disulfenylated new benzyl sulfones have been sinthesized. 3. Pyrolysis of ortho- and meta-substituted benzyl sulfones, leading to the corresponding benzaldehydes. 4. Deuteration reactions of α-methylthio ortho- and meta-substituted benzyl sulfones, leading to eight new α-deuterated corresponding sulfones. 5. Pyrolysis of deuterated ortho- and meta-substituted benzyl sulfones, yielding the corresponding 1-deuterio benzaldehydes of high isotopic purity, some of them not described in the literature.