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Distribution subcellulaire de la protéine FMRP dans les plaquettes sanguines quiescentes et activéesLauzière, Véronique January 2011 (has links)
FMRP est une protéine cytoplasmique possédant des domaines consensus de liaison à l'ARN. Dans tous les tissus ou types cellulaires étudiés jusqu'à présent, elle est majoritairement retrouvée associée aux polysomes en se liant à l'ARN messager. FMRP jouerait donc un rôle dans le métabolisme de l'ARN. Toutefois, sa fonction précise reste encore inconnue. Notre hypothèse est que l'étude des plaquettes sanguines, où la synthèse protéique est très faible, pourrait permettre de découvrir une nouvelle fonction pour FMRP qui est habituellement camouflée par son importante association avec les polyribosomes dans les autres types cellulaires. Mon objectif de recherche est d'étudier la localisation subcellulaire de FMRP dans les plaquettes quiescentes et activées afin de mieux comprendre sa fonction. Différentes approches biochimiques et biophysiques ont été utilisées afin d'étudier la distribution subcellulaire de FMRP dans les plaquettes sanguines. Nous avons confirmé par des immunobuvardages faits sur des extraits totaux de plaquettes que la protéine détectée se présente sous forme d'isoformes comparables aux autres cellules. La technique de bombe à l'azote montre une localisation cytoplasmique de FMRP. Alors qu'en immunofluorescence, nous observons une colocalisation de FMRP avec des protéines impliquées dans le métabolisme de l'ARN. Toutefois, les résultats de centrifugations différentielles de plaquettes quiescentes suggèrent que FMRP possède une distribution subcellulaire différente de celle observée dans les autres types cellulaires. Elle a un coefficient de sédimentation entre 6-10S alors que celui observé dans les autres types cellulaires varient entre 150-500S. Bien que FMRP soit retrouvée dans la fraction soluble dans les plaquettes quiescentes, ce type cellulaire est néanmoins métaboliquement peu actif. L'activation des plaquettes par des agonistes enclenche une myriade de mécanismes. Suivant l'activation, FMRP est redistribuée dans la fraction du cytosquelette. La concentration ionique affecte cette distribution, suggérant une association protéine-protéine et/ou protéine-ARN.En conclusion, le profil d'expression de FMRP semble distinct dans les plaquettes et leur activation modifierait dynamiquement cette distribution. FMRP semble donc avoir une fonction dans les plaquettes puisqu'elle est affectée par le processus d'activation. L'étude de l'association au cytosquelette pourrait s'avérer une voie intéressante dans la détermination de la fonction de FMRP dans les plaquettes.
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Dosage quantitatif de la protéine FMRP développement d'un nouvel outil diagnostique pour le syndrome du X fragileLessard, Mandy January 2011 (has links)
Le syndrome du X fragile est la première cause monogénique de déficience intellectuelle héréditaire affectant un garçon sur 5161 et une fille sur 6000. La maladie résulte de mutations dynamiques dans le gène FMR1 (expansion de trinucléotides CGG et méthylation du gène) conduisant à l'absence ou à la diminution importante d'expression de la protéine FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein).Le syndrome du X fragile est difficile à identifier étant donné la grande variabilité des manifestations cliniques entre les individus. La déficience intellectuelle est variable et elle est moins profonde chez les femmes et les individus mosaïques.Le phénotype atténué chez ces patients serait dû à la présence d'un allèle fonctionnel permettant la synthèse de la protéine FMRP dans une portion des cellules. Ainsi, il est suggéré qu'une relation existerait entre la quantité de synthèse de FMRP au cerveau et le phénotype cognitif des individus avec le syndrome du X fragile.Le but de notre projet de recherche est de développer un test diagnostique pour le syndrome du X fragile, basé sur la mesure quantitative de la protéine FMRP dans les plaquettes sanguines. D'abord, les niveaux de FMRP ont été mesurés dans une population d'individus sans déficience intellectuelle d'âge et de sexe différents. Nos résultats montrent que les niveaux mesurés suivent une distribution normale et ne seraient pas influencés par le sexe ou l'âge. Ensuite, ces niveaux de FMRP ont été comparés avec ceux mesurés chez les individus diagnostiqués avec le syndrome du X fragile. Comme attendu, les niveaux de FMRP des individus avec le X fragile sont inférieurs à ceux des contrôles et permettent d'établir une valeur seuil pour le diagnostic de la maladie. En combinant les résultats obtenus chez les femmes et hommes avec la maladie, une relation positive entre FMRP, le quotient intellectuel et le comportement adaptatif a été observée. Dans le groupe des femmes avec le syndrome du X fragile, la relation entre FMRP et le comportement adaptatif demeure statistiquement significative. L'approche que nous proposons permet non seulement de détecter les cas de syndrome du X fragile, mais également de donner des informations prédictives des capacités cognitives des individus atteints. Ce nouvel outil diagnostique pourrait avoir des impacts significatifs dans l'investigation et la prise en charge des individus avec le syndrome du X fragile.
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Étude de l'interaction entre FMRP et le cytosquelette lors de l'activation plaquettaire / Study of the interaction between FMRP and the cytoskeleton upon platelet activationMeunier, Alexandre J. January 2012 (has links)
Résumé: Le syndrome du X fragile, première cause monogénique de déficience intellectuelle héréditaire, découle de l'expansion du nombre de répétitions CGG dans le gène FMR1 qui, accompagnée de sa méthylation, conduit à l'absence de la protéine correspondante : FMRP ou « Fragile X Mental Retardation Protein ». La fonction de cette protéine reste encore incertaine; FMRP est une protéine liant l'ARN qui serait impliqué au niveau de la synthèse protéique, mais d'autres fonctions ont également été proposées. La découverte de nouvelles observations dans un système biologique simplifié nous permettrait de mieux comprendre la contribution réelle de ces rôles. En fait, nous avons confirmé dans les plaquettes sanguines à l'état quiescent, qui sont caractérisées par un faible niveau de traduction, la présence de FMRP sous forme soluble, contrairement à la majorité des autres cellules et tissus étudiés. Puisque l'activation des plaquettes, étape incontournable de l'hémostase primaire, déclenche de nombreux processus intracellulaires telles une réorganisation du cytosquelette et une augmentation de la synthèse protéique, nous avons étudié le comportement de FMRP subséquemment à l'activation plaquettaire. Des plaquettes humaines ont été activées par l'utilisation de différents agonistes et soumises à des protocoles de fractionnement afin de déterminer la localisation subcellidaire de FMRP. Lors de l'activation plaquettaire, nous avons observé une redistribution de FMRP, de la fraction soluble à celle contenant le cytosquelette, proportionnelle au pourcentage d'agrégation des plaquettes. Cette interaction de FMRP avec certains constituants de cette fraction a également été évaluée en présence de plusieurs agents chimiques influençant différents processus cellulaires. Nous avons mis en évidence que l'utilisation de substances exerçant une influence sur la polymérisation du réseau d'actine modifie le comportement de FMRP, suggérant que cette protéine puisse interagir avec un constituant des microfilaments. Dans la mesure où certaines équipes de recherche ont rapporté que les polyribosomes plaquettaires sont une partie intégrante du cytosquelette, et d'autres que les polyribosomes avaient la possibilité de lier spécifiquement le réseau d'actine, nous avons envisagé la présence dans les plaquettes d'une interaction entre FMRP et l'appareil traductionnel en interaction avec les microfilaments. Concrètement, nous avons mis en évidence par une approche classique d'isolation des polyribosomes, la présence de FMRP dans ces fractions, et ce, uniquement postactivation. La redistribution de FMRP, bien que compatible avec d'autres modèles cellulaires, lui suggère une nouvelle fonction au sein de la réorganisation du cytosquelette et du déclenchement de la synthèse protéique survenant lors de l'activation plaquettaire. Puisque ces phénomènes peuvent facilement être modulés dans les plaquettes sanguines, ces cellules humaines ont le potentiel de devenir un modèle plus que promoteur pour l'étude de FMRP et ainsi, du syndrome du X fragile.||Abstract: Fragile X syndrome, the most common form of inherited intellectual disability, results from the expansion of CGG repeats in the FMR1 gene which, together with its methylation, leads to the absence of the corresponding protein: FMRP or Fragile X Mental Retardation Protein. The function of this protein remains uncertain; FMRP, a protein showing sequence motifs characteristic of RNA-binding proteins, seems to participate in several cellular processes related to protein synthesis. Uncovering novel observations in a simpler human biological system, will allow us to better understand the real contribution of those suggested functions. In fact, we confirm in resting blood platelets, characterized by a limited translational activity, the presence of FMRP in a soluble form, unlike most other cells and tissues studied so far. Since platelet activation, a critical step in primary hemostasis, triggers many intracellular processes including cytoskeleton's reorganization and an increase in protein synthesis, we therefore investigated the behaviour of FMRP upon platelet activation. Human platelets were activated by means of different agonists and subjected to cell fractionation protocols in order to determine the subcellular localization of FMRP. Following activation, we observed a shift of FMRP from the soluble to the cytoskeleton fraction, which was proportional to the percentage of platelet aggregation. Moreover, this interaction of FMRP with certain components of this fraction was also assessed in the presence of various chemical agents that influence different cellular processes. We showed that agents affecting actin network polymerization modified FMRP's behavior, suggesting that FMRP might interact with components of the microfilaments. Some research groups have reported that platelet polyribosomes are an integral part of the cytoskeleton, and others that polyribosomes are able to specifically bind the actin network. We thus investigated the presence of an interaction of FMRP in platelets with the microfilament's bound translational apparatus. In fact, we have demonstrated by a classical approach of polyribosome isolation, the presence of FMRP in these fractions exclusively following activation. The resultant redistribution of FMRP, although consistent with other cellular models, suggests a new function for this protein in connection with the platelet cytoskeletal reorganization and the initiation of protein synthesis occurring during platelet activation. Since these processes can easily be modulated in blood platelets, these human cells have the potential to be a very promising model for studying FMRP and thus the fragile X syndrome.
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Fonctions globales de FMRP dans la différenciation cellulaire dans un modèle non-neuronal: le MEG-01 / Global functions of FMRP in the cellular differentiation of a non-neuronal model: the MEG-01Mc Coy, Marie January 2015 (has links)
Résumé: Mémoire présenté à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de l’obtention du diplôme de maître sciences (M.Sc.) en biochimie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada, J1H 5N4. Le document présent est un mémoire par article, lequel explorera la fonction d'une protéine liant l'ARN, FMRP, dans la différenciation cellulaire. Cette protéine joue un rôle de premier plan puisque son absence conduit à des anomalies développementales durant la neurogenèse et à une plasticité synaptique déficiente. Ces anomalies sont observées chez la souris KO pour le gène FMR1, mais également dans le cerveau des individus avec le syndrome du X fragile (SXF). Ces derniers dont le gène FMR1 est muté présentent une déficience intellectuelle (DI). Puisque la DI est la principale manifestation du SXF, et que les neurones « normaux » expriment FMRP à des niveaux supérieures à ceux des autres tissus corporels, son rôle a presqu'exclusivement été étudié dans les cellules neuronales. Pourtant, FMRP est une protéine hautement conservée et est exprimée dans presque toutes les cellules du corps. Logiquement, FMRP devrait jouer un rôle important dans tous les tissus l’exprimant à des niveaux de base, bien que son absence dans les tissus ne se manifeste pas cliniquement. Cette polyvalence fonctionnelle est encore plus probable de par le fait que plusieurs ARNm différents ont la possibilité d’interagir avec FMRP puisqu’elle identifie ses cibles par reconnaissance de motifs. L'étude présentée se fonde sur l'hypothèse que FMRP effectue des fonctions de base critiques au développement de tous types de tissus humains, et non seulement dans les neurones. L’hypothèse sera davantage développée. Puis, un modèle innovateur de la différenciation cellulaire non-neuronal sera présenté pour l'étude de FMRP. L'enquête sur la distribution subcellulaire et les interactions dynamiques de cette protéine sera détaillée durant les différents changements morphologiques de la spécialisation et de la maturation cellulaire. Les résultats des expériences seront analysés en profondeur. Puis, un retour sur l'hypothèse en guise des résultats expérimentaux permettra de constater que FMRP semble bien jouer un rôle durant la différenciation cellulaire non-neuronale. Ce rôle est intimement lié à la réorganisation du cytosquelette et à la synthèse protéique locale, régulée dans les complexes mRNPs composés de FMRP et ses cibles d'ARNm qui sont régulés, stabilisés et transportés vers les régions en maturation. Ultimement, plusieurs éléments indiquent que FMRP doit interagir correctement avec de nombreuses molécules, décrites dans ce mémoire, afin de permettre aux cellules de se spécialiser et d'acquérir les caractéristiques désirées au cours d’une différenciation normale. / Abstract: The present article-based memoire will explore the involvement of an important RNA-binding protein, FMRP, in cellular differentiation. This protein is well-known for the developmental anomalies during neurogenesis as well as the loss of synaptic plasticity which occur when its gene, FMR1, is mutated. Since FMRP expression is most pronounced in neurons and because the absence of its expression results in the intellectual deficiency known as the Fragile X Syndrome, FMRP has nearly always been studied in neurons alone. However, FM RP is a highly conserved protein, expressed ubiquitously across the body. Additionally, its influence in cells can be vast since its motif - based RNA recognition renders it capable of binding a variety of transcripts. Logically speaking, FMRP should play a role of first rate importance in the other tissues where it is present. The clinical manifestation of its impact in those tissues is likely to be lessened only by the lower levels of FMRP expressed in the average human cell. The main hypothesis of the current study is that FMRP performs critical but basic functions involved in the development of all human tissues where it is present at basal levels, rather than exerting an impact limited to the nervous system alone. The hypothesis will be further elaborated. An innovative non-neuronal model will be presented for the study of FMRP throughout the differentiation process. The behaviour and dynamic interactions of FMRP during cell specialization and morphological maturation will be investigated. An in-depth analysis of the experimental results will follow. Returning to the hypothesis of the study with these results at hand, it will be concluded that FMRP does indeed appear to play a major role in the differentiation of non-neuronal cells. In fact, FMRP's function seems to be closely linked to cytoskeletal reorganization, as well as local protein synthesis through the formation of mRNP complexes with its target mRNAs, which are stabilized, regulated and transported towards the active areas of the cell in differentiation. Ultimately, it is clear that proper interaction between FMRP and certain types of molecules, described in this memoire, is required for cells to specialize and acquire the characteristics of mature cells through normal differentiation.
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Correction de l’hyperactivité de la voie ERK par la lovastatine chez des individus avec syndrome du X fragile : potentiel des cascades signalétiques plaquettaires comme nouvelles mesures de la réponse clinique dans les essais thérapeutiques / Lovastatin corrects ERK pathway hyperactivation in fragile X syndrome: potential of platelet’s signaling cascades as new outcome measures in clinical trialsPellerin, David January 2016 (has links)
Mise en contexte : Le syndrome du X fragile (SXF) résulte de la perte d’expression de la protéine FMRP. L’absence de FMRP est responsable d’une série de perturbations signalétiques, notamment une hyperactivation de la voie MAPK/ERK. La lovastatine, un médicament hypocholestérolémiant, possède comme effet pléiotrope la capacité d’inhiber la voie MAPK/ERK et a permis de corriger certains phénotypes pathologiques clés du modèle murin du SXF, mettant en lumière son potentiel thérapeutique chez l’humain. Ainsi, nous avons réalisé en 2013 une étude ouverte visant à étudier l’effet d’un traitement de 12 semaines à la lovastatine sur les troubles cognitifs et comportementaux des enfants et des adultes avec SXF. La plupart des individus ont présenté des améliorations cognitives et comportementales, telles qu’évaluées par les échelles cliniques Vineland-II Adaptive Behavior Scale (VABS-II) et Aberrant Behavior Checklist-Community (ABC-C), respectivement. Ces échelles remplies par les tuteurs et les soignants sont toutefois évaluateur-dépendantes et sujettes à l’effet expérimentateur. Ces variables parasites, qui s’ajoutent à l’effet placebo inhérent à la conception ouverte de l’essai thérapeutique, peuvent ainsi avoir faussé l’évaluation de la réponse au traitement. Nous avons donc étudié si les cascades signalétiques des plaquettes sanguines peuvent être utilisées comme biomarqueurs objectifs pour surveiller la réponse au traitement. Méthode : Des échantillons sanguins des 15 individus SXF ayant participé à l’essai clinique ont été recueillis au début et à la fin de l’étude afin d’évaluer par Western Blot l’effet in vivo de la lovastatine sur l’activité de ERK dans les plaquettes sanguines, et ainsi de pouvoir corréler les réponses biologiques et cliniques. L’état de phosphorylation de ERK a également été étudié dans les plaquettes d’une cohorte contrôle. Résultats : Nos résultats démontrent une augmentation significative de près du double de la phosphorylation basale de ERK dans les plaquettes sanguines des individus avec SXF en comparaison avec les sujets contrôles (p=0,002). De plus, nous avons observé une normalisation de la phosphorylation de ERK chez 13 des 15 individus SXF après le traitement de 12 semaines à la lovastatine (p=0,007). Notre étude fournit ainsi les premières évidences d’un effet bénéfique de la lovastatine dans le SXF chez l’humain. Nous avons également démontré que les changements de la phosphorylation de ERK étaient partiellement corrélés à la réponse clinique, et ce, pour le score total et les scores des sous-domaines ‘socialisation’ et ‘compétences de la vie quotidienne’ de l’échelle VABS-II (p=0,003). Conclusion : De façon générale, ces résultats suggèrent que les cascades signalétiques plaquettaires peuvent être utilisées comme biomarqueurs pour évaluer de façon objective la réponse au traitement lors de futurs essais thérapeutiques. / Abstract: Background: Fragile X syndrome (FXS) results from loss of FMRP expression, which causes several signaling dysregulations, including the hyperactivation of the Mitogen-activated protein kinase (MAPK)/Extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway. Lovastatin, a drug used for the treatment of hypercholesterolemia, pleiotropically inhibits the MAPK/ERK cascade and has successfully corrected key pathological phenotypes in the FXS mouse model, underscoring its ‘disease-modifying’ potential. Thereby, we conducted in 2013 the first open-label clinical trial investigating the effect of a 12-week lovastatin regimen on cognitive and behavioral disabilities in FXS. Most individuals presented subtle positive cognitive changes as assessed by the Vineland-II Adaptive Behavior Scale (VABS-II) as well as behavior improvements using the widely used scale Aberrant Behavior Checklist-Community (ABC-C). The latter two scales are filled up by caregivers making them rater-dependent and prone to observer-expectancy effect. This might result in a placebo effect which is inherent to the open-label design of the trial. We therefore investigated whether blood platelets’ signaling cascades may be used as objective biomarkers to monitor treatment response. Methods: Blood samples were gathered from 15 FXS individuals during the trial in order to evaluate by quantitative Western Blotting the in vivo effect of lovastatin on ERK activity in blood platelets, and to correlate clinical and biological responses. The basal phosphorylation status of ERK was also assessed in platelets from a control cohort. Results: Our results showed a more than two-fold significant increase in FXS blood platelet basal ERK phosphorylation as compared to controls (p=0.002). Of note, we found that this hyperphosphorylation was normalized following the 12-week lovastatin trial (p=0.007) in 13 of the 15 FXS individuals enrolled in the trial. This represents the first evidence for a beneficial effect of lovastatin in human FXS. The extent of changes in ERK phosphorylation was also found to partly correlate with the clinical response scales’ scores, especially for the VABS-II. Indeed, the composite total score and the ‘daily living skills’ as well as the ‘socialization’ subscales scores of the VABS-II were correlated with the biological response (p=0.03). In comparison, no correlation was observed with the ABC-C scale. Conclusion: Broadly, these results suggest that platelets’ signaling cascades could be used as biomarkers to objectively assess treatment response during future clinical trials.
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Studying Neuronal Connectivity in the Mouse Brain in Normal Condition and Fragile X Syndrome / Neuronale connectivité dans le cerveau de souris en condition normale et en syndrome du X fragileHaberl, Matthias 16 October 2014 (has links)
Le but de ce travail est l'étude de la connectivité anatomique et fonctionnelle desréseaux neuronaux et le développement des nouveaux outils à cet effet. Car le dernieraspect est une préoccupation majeure de la neuroscience actuelle, nous avonsdeveloppé d'abord un nouveau traceur virale permettant la reconstruction neuronale.Nous avons ensuite appliqué cet et d'autres techniques pour sonder les défauts deconnectivité neuronale dans le syndrome de l'X fragile.Dans la première partie, nous avons discuté les avantages et inconvénients d'unetechnique émergente en utilisant un nouveau type de vecteur viral qui permet uneunique application pour l’étude du cerveau.Dans la deuxième partie, nous avons développé, au départ de ce vecteur viral, unenouvelle variante de faciliter le traçage et reconstruction des caractéristiquesmorphologiques de neurones. Nous avons montré la force de cette varianteantérograde du virus de la rage recombinant glycoprotéine supprimé pour lareconstruction de calcul de toutes les caractéristiques morphologiques clés deneurones: les dendrites, épines, les axones longs envergure dans tous les terminaux ducerveau et les boutons.Dans la troisième partie, nous avons examiné les modifications dans la connectivitédes structures cérébrales dans le syndrome du X fragile (FXS). FXS est le retardmental héréditaire la plus fréquente et la forme génétique la plus fréquente del'autisme, ce qui conduit à l'apprentissage et de la mémoire des déficits, lescomportements répétitifs, des convulsions et une hypersensibilité à des stimulisensoriels (visuels). Une des hypothèses éminents dans le domaine de l'autismesuppose une phénotype de hyper-connectivité locale mais de hypo-connectivité pourles connexions longue portée. Pour tester cette hypothèse dans un modèle de sourisFXS nous avons utilisé l'imagerie par résonance magnétique, pour balayer la totalitédu cerveau et de mesurer la connectivité anatomique et fonctionnel. Cela nous apermis d'identifier des altérations de connectivité dans plusieurs domains. Après nous8avons utilisé des traceurs viraux pour explorer un de ceux domains plus detaillé. Enutilisant le virus de la rage rétrograde à quantifier le nombre de neurones projetantvers ces zones, nous avons confirmé une connectivité d'entrée modifié pour le cortexvisuel primaire, ce qui pourrait contribuer au traitement visuel altéré de l'information.Nous avons découvert une connectivité réduite à longue portée globale anatomique etfonctionnelle entre plusieurs régions du cerveau, l'identification FXS comme unepathologie de la connectivité neuronale, ce qui pourrait expliquer les difficultés deplusieurs stratégies de sauvetage visant des cibles moléculaires sont actuellementconfrontés. / The goal of this work was the investigation of the anatomical and functionalconnectivity of neuronal networks and the development of novel tools for thispurpose. Since the latter aspect is a major focus of current neuroscience, we firstsought a novel viral tracer enabling sparse neuronal reconstruction and neuronclassification. We then applied this and other techniques to probe neuronalconnectivity defects in Fragile X Syndrome.In the first part we discussed the merits and drawbacks of a emergingtechnique using a new type of viral vector that allows in a unique manner mapping ofthe input of a given brain area.In the second part we developed, departing from this viral vector, a newvariant to facilitate the tracing and reconstructing of morphologic features of neurons.We showed the strength of this anterograde variant of the recombinant glycoproteindeletedrabies virus for computational reconstruction of all key morphologicalfeatures of neurons: dendrites, spines, long-ranging axons throughout the brain andbouton terminals.In the third part we examined alterations in the wiring of brain structures inthe Fragile X Syndrome (FXS). FXS is the most common inherited mental retardationand most frequent genetic form of autism, leading to learning and memory deficits,repetitive behavior, seizures and hypersensitivity to sensory (e.g. visual) stimuli. Oneof the eminent hypotheses in the autism field assumes a local hyper- connectivityphenotype but hypo-connectivity for long-ranging connections. To test this hypothesisin a FXS mouse model we used magnetic resonance imaging, to scan the entire brainand measure the anatomical and functional connectivity. This allowed us to identifyconnectivity alterations in several areas that we further explored using viral tracers.Using retrograde rabies virus to count the number of neurons projecting to such areaswe confirmed an altered input connectivity to the primary visual cortex, which couldcontribute to the altered visual information processing. We discovered an overallreduced anatomical and functional long-range connectivity between several brainareas, identifying FXS as pathology of neuronal connectivity, which might explain thedifficulties several rescue strategies aiming at molecular targets are currently facing.
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Étude ouverte pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la lovastatine chez les individus atteints du syndrome du X fragile / Lovastatine as a behavior treatment in children and adults with Fragile X Syndrome : Phase I studyCaku, Artuela January 2015 (has links)
Résumé : Le syndrome du X fragile (SXF) est la première cause de déficience intellectuelle héréditaire et résulte de mutations dans le gène FMR1 menant à l’absence d’expression de la protéine FMRP. Chez la souris déficiente en FMRP (KO-fmr1), des travaux récents ont montré une suractivation de la voie ERK qui jouerait un rôle important dans la physiopathologie du SXF. La lovastatine est un inhibiteur de la HMG-CoA réductase, utilisée pour traiter l’hypercholestérolémie. Parmi ses effets pléiotropes, elle inhiberait également ERK. Nous avons émis l’hypothèse que la lovastatine pourrait compenser en partie l’absence de FMRP et avoir des effets cognitifs positifs chez les individus avec SXF. Objectifs: Évaluer l’efficacité de la lovastatine à réduire le score global de l’ABC-C (Aberrant Behavior Checklist-Community), ainsi que le score de chaque sous-domaine d’ABC-C. Vérifier l’innocuité de la lovastatine pendant le traitement. Méthodes : Une étude prospective, non-randomisée a été réalisée sur une période de 12 semaines. Seize participants avec SXF (âgés de 10 à 31 ans), ont reçu des doses croissantes de la lovastatine (20 mg et 40 mg). Résultats : Des améliorations ont été observées au niveau du comportement aberrant soit le score total de l’ABC-C (p=0.005), ainsi que les sousdomaines: Hyperactivité (p=0.002), Léthargie(p=0.011), Stéréotypie (p=0.025) et Retrait social (p=0.003). Comme attendu, la lovastatine a été bien toléré sans aucun effet indésirable grave observé. Conclusion : Nos résultats suggèrent que la lovastatine peut avoir des effets bénéfices chez les individus avec le SXF. Une étude randomisée, placébocontrôlée est nécessaire pour valider nos trouvailles. / Abstract : Background: Fragile X Syndrome (FXS) results from dynamic mutations leading ultimately to the absence of expression of the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). It is characterized by synaptic upregulated protein synthesis and immature dendritic spines associated with altered brain plasticity and cognitive functions. Recent work in Fmr1 knockout mice has shown that lovastatin, an inhibitor of Ras-ERK1/2, normalized hippocampus protein synthesis. We hypothesize that lovastatin, as a diseasemodifying drug, would counterweigh the absence of FMRP and improve brain development and learning abilities. Here we report a phase I study to assess the safety and efficacy of lovastatin in individuals with FXS. Methods: A total of 15 subjects (13 males, 6-31 years old) were treated with escalating doses of lovastatin (up to 40 mg) for three months. Their behaviour were assessed before and after treatment using the Aberrant Behavioral Checklist – Community (ABC-C) total score (primary outcome), as well as domains of the FXS validated version of the ABC-C (secondary outcomes). Results: The treatment was well tolerated and minimal adverse effects were reported. Significant improvement in the primary outcome (P < 0.005), as well as in secondary outcomes, were observed in the majority of the subjects (12/15). Conclusions: We believe long-term sustained treatment with diseased-modifying drugs would be necessary in order to improve behaviour and learning. Lovastatin, well known for its long-term security profile, reveals itself as a strong candidate to that purposes. Nevertheless, a larger placebo-controlled trial of lovastatin in this population is warranted in order to confirm its efficacy.
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Auditory and visual event-related potential alterations in fragile X syndromeKnoth, Inga Sophia 08 1900 (has links)
Le syndrome du X fragile (SXF) est la première cause héréditaire de déficience intellectuelle et également la première cause monogénique d’autisme. Le SXF est causé par l'expansion de la répétition du nucléotide CGG sur le gène FMR1, ce qui empêche l’expression de la protéine FMRP. L’absence du FMRP mène à une altération du développement structurel et fonctionnel de la synapse, ce qui empêche la maturation des synapses induite par l’activité et l’élagage synaptique, qui sont essentiels pour le développement cérébral et cognitif. Nous avons investigué les potentiels reliés aux événements (PRE) évoqués par des stimulations fondamentales auditives et visuelles dans douze adolescents et jeunes adultes (10-22) atteints du SXF, ainsi que des participants contrôles appariés en âge chronologique et développemental. Les résultats indiquent un profil des PRE altéré, notamment l’augmentation de l’amplitude de N1 auditive, par rapport aux deux groupes contrôle, ainsi que l’augmentation des amplitudes de P2 et N2 auditifs et de la latence de N2 auditif. Chez les patients SXF, le traitement sensoriel semble être davantage perturbé qu’immature. En outre, la modalité auditive semble être plus perturbée que la modalité visuelle. En combinaison avec des résultats anatomique du cerveau, des mécanismes biochimiques et du comportement, nos résultats suggèrent une hyperexcitabilité du système nerveux dans le SXF. / We investigated early auditory and visual information processing in Fragile X Syndrome (FXS), the most common form of X-linked Intellectual Disability (ID) and the only known monogenetic cause of autism. FXS is caused by a trinucleotide repeat expansion in the FMR1 (‘Fragile X mental retardation 1’) gene, which prevents expression of the ‘fragile X mental retardation protein’ (FMRP). FMRP absence leads to altered structural and functional development of the synapse, while also preventing activity-based synapse maturation and synaptic pruning, which are essential for cerebral and cognitive development. We review the contribution of electrophysiological signal studies for the understanding of information processing in FXS and compare event-related potential (ERP) findings to those concerning other clinical populations that share symptoms with FXS. In our research project, we investigated ERPs evoked by basic auditory and visual stimulation in twelve adolescents and young adults (10-22) with FXS, as well as healthy chronological- and developmental- age matched controls. We found an altered ERP profile in FXS, including increased auditory N1 amplitude, relative to both control groups, as well as increased auditory P2 and N2 amplitudes and increased auditory N2 latencies. Rather than being immature, sensory processing appears to be specifically disrupted in FXS. Furthermore, the auditory modality seems to be more affected than the visual modality. In combination with brain anatomical, biochemical and behavioural findings, our results suggest a hyperexcitable nervous system in FXS.
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Auditory and visual event-related potential alterations in fragile X syndromeKnoth, Inga Sophia 08 1900 (has links)
Le syndrome du X fragile (SXF) est la première cause héréditaire de déficience intellectuelle et également la première cause monogénique d’autisme. Le SXF est causé par l'expansion de la répétition du nucléotide CGG sur le gène FMR1, ce qui empêche l’expression de la protéine FMRP. L’absence du FMRP mène à une altération du développement structurel et fonctionnel de la synapse, ce qui empêche la maturation des synapses induite par l’activité et l’élagage synaptique, qui sont essentiels pour le développement cérébral et cognitif. Nous avons investigué les potentiels reliés aux événements (PRE) évoqués par des stimulations fondamentales auditives et visuelles dans douze adolescents et jeunes adultes (10-22) atteints du SXF, ainsi que des participants contrôles appariés en âge chronologique et développemental. Les résultats indiquent un profil des PRE altéré, notamment l’augmentation de l’amplitude de N1 auditive, par rapport aux deux groupes contrôle, ainsi que l’augmentation des amplitudes de P2 et N2 auditifs et de la latence de N2 auditif. Chez les patients SXF, le traitement sensoriel semble être davantage perturbé qu’immature. En outre, la modalité auditive semble être plus perturbée que la modalité visuelle. En combinaison avec des résultats anatomique du cerveau, des mécanismes biochimiques et du comportement, nos résultats suggèrent une hyperexcitabilité du système nerveux dans le SXF. / We investigated early auditory and visual information processing in Fragile X Syndrome (FXS), the most common form of X-linked Intellectual Disability (ID) and the only known monogenetic cause of autism. FXS is caused by a trinucleotide repeat expansion in the FMR1 (‘Fragile X mental retardation 1’) gene, which prevents expression of the ‘fragile X mental retardation protein’ (FMRP). FMRP absence leads to altered structural and functional development of the synapse, while also preventing activity-based synapse maturation and synaptic pruning, which are essential for cerebral and cognitive development. We review the contribution of electrophysiological signal studies for the understanding of information processing in FXS and compare event-related potential (ERP) findings to those concerning other clinical populations that share symptoms with FXS. In our research project, we investigated ERPs evoked by basic auditory and visual stimulation in twelve adolescents and young adults (10-22) with FXS, as well as healthy chronological- and developmental- age matched controls. We found an altered ERP profile in FXS, including increased auditory N1 amplitude, relative to both control groups, as well as increased auditory P2 and N2 amplitudes and increased auditory N2 latencies. Rather than being immature, sensory processing appears to be specifically disrupted in FXS. Furthermore, the auditory modality seems to be more affected than the visual modality. In combination with brain anatomical, biochemical and behavioural findings, our results suggest a hyperexcitable nervous system in FXS.
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