Dans ce document, serons détaillées les résultats de mes travaux de recherche d’études doctorales. Tout d’abord, nous discuterons de la synthèse totale de la lépadine B, la plus courte à paraître dans la littérature à ce jour. Cette synthèse, en plus de valoriser la synthèse asymétrique de pipéridines poly-substituées développée par l’équipe du professeur Charette, mettra à profit une utilisation originale d’une séquence de fermeture-ouverture de cycle par la réaction de métathèse d’alcènes. De plus, nous détaillerons une brève étude mécanistique de cette dernière nous ayant permis la proposition d’un mécanisme peu commun de ce type de séquence réactionnel et dont les conséquences expérimentales sont impressionnantes. Au cours de cette synthèse, nous avons identifié un synthon d’une grande valeur synthétique. En effet, ne comportant pas moins que quatre centres chiraux, ce synthon pouvait être obtenu énantiopure en seulement trois étapes à partir de la pyridine. Ainsi, nous avons effectué une analyse structurale de ce synthon et avons envisagé une valorisation supplémentaire par une utilisation originale de la fragmentation de Grob. Dans ce contexte, nous avons développé une toute nouvelle synthèse de pipéridines 2,3,6-trisubstituées hautement régio- et diastéréosélective. Afin de pouvoir réaliser la précédente méthodologie, nous avons dû étudier la réduction d’une amide en présence de groupements fonctionnels sensibles dans les conditions usuelles. Heureusement, l’année précédente nous avions développée une réaction hautement chimiosélective d’amides tertaires. Cette nouvelle réaction, qui a été fondamentalement inspiré par une méthodologie du professeur Charette sur l’activation d’amides, a permis la réduction d’amides tertiaires en présence de fonctions telles les cétone, ester, nitrile, époxyde, insaturations, etc. Enfin, l’ensemble des connaissances acquises au cours de ces projets a permis l’élaboration d’une toute nouvelle stratégie de synthèse pour la préparation d’indolizidines et quinolizidines. Plus spécifiquement, nous avons développé la première séquence d’activation intramoléculaire et déaromatization asymétrique de la pyridine. Ceci permet d’avoir un accès aux squelettes indolizidine et quinolizidine avec des stéréosélectivités élevées, la nature insaturée de ces derniers laissant également place à une grande flexibilité synthétique. Dans ce contexte, nous allons détailler une très courte synthèse de trans-indolizidines. / In this document, the results of Ph.D. thesis will be detailed. First, we will discuss the synthesis of alkaloid lepadin B, the shortest to appear in the literature to date. This synthesis, in addition to validating the asymmetric synthesis of polysubstituted piperidines developed earlier by the group of Professor Charette, will highlight an original use of a ring-closing ring-opening alkene metathesis sequence. Also, a brief mechanistic study of the latter reaction will be detailed, a study which led us to propose an unusual mechanism for this reaction sequence and for which the experimental concequences are impressive. During the total synthesis of lepadin B, we identified a synthon of great synthetic value. Indeed, containing not less than four chiral centres, that synthon could be obtained enantiopure through a short three-step synthesis from pyridine. We performed a structural analysis of this synthon and we envisaged an additional validating through an original use of the Grob fragmentation. Consequently, we developed a new highly regio- and diastereoselective synthesis of 2,3,6-trisubstituted piperidines. To succesfully realize the latter methodology, it was required to perform an amide reduction in the presence of sensitive functionnalities under usual reduction conditions. Fortunatly, we had recently developed a set of conditions for the highly chemoselective reduction of tertiary amides. This new reaction, fundamentaly inspired by an amide activation methodology from Charette’s group, allowed the reduction of amides in the presence of functionalities such as ketone, ester, nitrile, epoxide, unsaturations, etc. Finaly, the knowledge acquired by conducting this research allowed for the elaboration of a new methodology for the synthesis of indolizidines and quinolizidines. Specifically, we developed the first intramolecular pyridine activation-asymmetric dearomatization reaction of the pyridine. This led us to the highly stereoselective access to indolizidine and quinolizidine backbone, the unsaturated nature of which permitting a good degree of synthetic flexibility. In that context, we will detail a short synthesis of trans-indolizidines.

Les bispidines sont des diamines polycycliques chirales régulièrement utilisées comme ligand pour réaliser de l'induction asymétrique. La bispidine HZ2 est connue pour être agoniste et sélective des récepteurs κ-opioïdes, récepteurs impliqués dans le mécanisme douloureux. Ce travail décrit la mise au point d'une méthode générale de synthèse asymétrique et flexible du squelette bispidine, permettant des modifications structurales, afin d'évaluer le potentiel pharmacologique des analogues synthétisés. Tout d'abord, nous avons synthétisé des pipéridines 2,3,6-trisubstituées grâce à une réaction de Mannich intramoléculaire stéréospécifique entre un β,β'-diaminocétal et divers aldéhydes. Les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, ainsi obtenues ont été engagées dans une deuxième réaction de Mannich, pour l'obtention de bispidines bicycliques. Ensuite, nous avons souhaité accéder à des bispidines de géométrie plus contrainte. Pour cela, la condensation de divers anhydrides sur les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, a permis la formation des imides correspondants, précurseurs d'ions N-acyliminium. Les bispidines tricycliques et tétracycliques, sont obtenues par cyclisation en milieu acide en présence des éthers d'énols. Une étude de détermination structurale par RMN a permis de mettre en évidence les différentes conformations adoptées par les bispidines synthétisées (chaise-chaise, chaise-bateau, chaise-twist). Enfin, les composés synthétisés ont fait l'objet de tests in vivo afin d'évaluer leur potentiel antalgique. Ils ont montré une activité modérée. Cependant, l'introduction de groupements aromatiques en α de l'atome d'azote devrait accroître l'efficacité de nos composés, selon les modèles décrits dans la littérature.

Le motif spiroacétal est une structure présente dans le squelette de nombreuses molécules naturelles possédant des activités biologiques variées et pour laquelle il existe de nombreuses voies de synthèse. En revanche, son analogue azoté, le motif spiroaminal a été beaucoup moins étudié. Le premier de nos objectifs a consisté à développer une voie de synthèse énantiosélective, la plus générale possible, de ce motif. La stratégie retenue repose sur une étape clé de spirocyclisation acido-catalysée d’aminohydroxycétones issues de l’alkylation séquentielle de l’acétone N,N-diméthylhydrazone par divers synthons iodés. Si les spiroaminals attendus n’ont pas pu être obtenus, ces cétones polyfonctionnalisées ont permis d’accéder efficacement à des spiroacétals originaux : les 1,6-dioxaspiro [4.6] undécanes et les 1,7-dioxaspiro [5.6] dodécanes. Dans une deuxième partie de notre travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse totale de la broussonétine H, spiroacétal naturel possédant une très forte activité inhibitrice vis-à-vis de β-glycosidases. Son élaboration a été envisagée par couplage entre deux fragments clé : le 2-éthynyl-1,7-dioxaspiro [5.5] undécane et un iminocyclitol porteur d’un époxyde. La synthèse de ces deux composés a été réalisée en peu d’étapes et avec d’excellents rendements. Leur couplage a permis l’obtention d’un précurseur directe de la broussonétine H. L’étape finale de déprotection reste à optimiser afin de permettre l’isolement du produit naturel. / Spiroketal pattern appears in the skeleton of many natural products exhibiting various biological activities, and several synthetic routes to it have been reporting. Contrarily, spiroaminal moiety, its nitrogen analogue, has been less studied. The first of our objectives consisted to develop the most general enantioselective synthetic pathway to this framework. The adopted strategy is based on a key step acid-catalysed spirocyclisation of aminohydroxyketones, resulting from the sequential alkylation of acetone N,N-dimethylhydrazone by various iodide derivatives. If targeted spiroaminals could not be obtained, these polyfunctionalized ketones permit an efficient access to original spiroketals skeletons like 1,6-dioxaspiro [4.6] undecanes and 1,7-dioxaspiro [5.6] dodecanes. In a second part, we focused on the total synthesis of broussonetine H, a natural spiroketal possessing powerful inhibitory activities against β-glycosidases. Its elaboration was envisaged through the coupling between two key fragments : the 2-ethynyl-1,7-dioxaspiro [5.5] undecane and an iminocyclitol substitued by an epoxide. The synthesis of these two compounds was realized in few steps with good overall yelds.Their coupling led to a protected form of broussonetine H. The final deprotection step remains to be optimized to allow the final isolation of the natural product.

Une bibliothèque de nouveaux catalyseurs bifonctionnels combinant à la fois l’aminocatalyse et l’activation acide par un acide phosphonique sur une même structure peptidique a été développée. Des variations structurales ont été apportées afin d’optimiser la géométrie du site catalytique. Le potentiel de ces catalyseurs a été testé sur la réaction d’addition de Michael stéréosélective d’aldéhydes sur divers nitroalcènes aromatiques. Dans des conditions optimisées, de très bonnes sélectivités (r.d. < 95:5 / r.e. < 93:7) ont été atteintes. Grâce à leur forte solubilité dans l’eau, ces catalyseurs ont été facilement extraits et réutilisés sur 10 cycles sans perte significative de sélectivité. Enfin, des études mécanistiques ont été menées afin de connaitre le mode d’action exact de ces catalyseurs. Tant l’énamine que l’activation acide se sont avérées essentielles pour que la réaction ait lieu. L’enchainement peptidique permet une réaction intramoléculaire et stéréosélective. / A novel bifunctional organocatalyst library combining both aminocatalysis and phosphonic acid activation on a peptide structure was developed. Some structural variations allowed the optimization of the catalytic site. The potential of these catalysts was evaluated on the stereoselective Michael addition of aldehydes with several aromatic nitroalkenes. In optimized conditions, very good selectivities (up to 95:5 d.r. and 93:7 e.r) were achieved. Due to their high water-solubility, the catalysts were easily recyclable and reused over several cycles without any significant loss of selectivities. Mechanistic investigations were carried out to understand the exact mode of action of the catalysts. Both enamine formation and acid activation were essential for the reaction to occur. The peptide structure allows an intramolecular and stereoselective reaction.

L'objectif du projet est de synthétiser et de tester de nouveaux catalyseurs organiques supportés qui servont à la préparation d'amines chirales par la réaction de réduction de ketimines et à la préparation d'acides aminés phosphoniques par la réaction de Pudovik. La présence d'un support facilite la récupération et le recyclage du catalyseur. Le projet est basé sur le développement de nouveaux types de catalyseurs organiques, comme les acides de Bronsted chiraux, sur support polymérique – polyéthylène glycol, possédant une activité catalytique et de stéréodifférentiation élevée, facilement récupérables d'un mélange réactionnel pour une utilisation dans plusieurs cycles catalytiques. Les diesters de l'acide phosphorique, dérivés de bisphenols, ont étés utilisés comme catalyseurs acides. Une série de dérivés polymériques basés sur des PEG monofonctionnalisés de différentes tailles ont été préparée. Ces catalyseurs ont testés dans plusieurs réactions énantiosélectives d'addition de différents nucléophiles sur liaisons C = N permettant l'accès à des précurseurs importants, que sont les amines chirales et les acides α-aminés phosphorés. / Asymmetric organocatalysis has emerged recently as a powerful tool for the preparation of chiral molecules. The aim of the project was to design, synthesize and test new supported organocatalysts for the preparation of molecules by transfer hydrogenation reaction of ketimines and by Pudovik reaction for the amino phosphonic acid. The presence of a soluble support provided homogeneous conditions for catalysis and facilitated recovery and recycling of the catalyst. A series of derivatized polymers based on monofunctional PEG's with different sizes were prepared. These catalysts were tested in several enantioselective addition reactions of various nucleophiles to multiple C=N-bond leading to precursors of practically important compounds such as chiral amines, amino phosphonic acids.

L’ulcère de Buruli est une maladie nécrotique de la peau présente dans plus de trente pays dans le monde, et affectant principalement le continent africain et l’Océanie. L’infection est due à Mycobacterium ulcerans (M. ulcerans), un micro-organisme qui sécrète une exotoxine appelée mycolactone, représentant le premier polycétide isolé d’un pathogène humain. La maladie est caractérisée par la formation progressive de lésions nécrotiques combinée à une absence de réponse immunitaire et de sensation de douleur ; la mycolactone est connue pour être directement impliquée dans ce mécanisme biologique. A ce jour, aucun traitement totalement performant et spécifique contre l’ulcère de Buruli n’a été développé, ce qui révèle le manque crucial de connaissances sur les mécanismes chimique et biologique. Dans ce contexte, le projet développé s’intéresse à l’élucidation du mécanisme d’action des mycolactones en utilisant la synthèse totale comme outil principal. Pour cela, notre équipe a mis au point une voie de synthèse modulaire permettant la préparation de la toxine naturelle et de ses différents analogues en vue de les tester biologiquement et d’affiner ainsi notre compréhension mécanistique de cette infection. / Buruli ulcer is a necrotizing skin disease present in more than thirty countries in the world, located mainly in West and Central Africa but also in Australia and in Japan. This infection is caused by Mycobacterium ulcerans (M. ulcerans) that secretes a macrolide toxin called mycolactone, which is the first polyketide isolated from a human pathogen. The disease is characterized by the formation of painless progressive necrotic lesions combined with a lack of acute inflammatory response, and mycolactone is known to be directly involved in the biological mechanism. To date no specific and completely efficient treatment of Buruli ulcer has been developed which correlates with the dramatic lack of understanding of the associated chemical and biological mechanisms. In this context, this research project aims at a better understanding of mycolactone A/B molecular interactions by using total synthesis as main tool. To this end, our research team has developed an efficient synthetic pathway allowing the preparation of the natural toxin and its differents analogues for purposes of their biological evaluation and fine-tuning our mechanical understanding of this infection.

Devant l’intérêt grandissant pour le développement de stratégies innovantes applicables à la synthèse de molécules complexes, notre groupe s’est orienté vers la construction de motifs présents dans un grand nombre de produits biologiquement actifs : les tétrahydropyranes (THP) et les polypropionates. Notre stratégie, basée sur la formation diastéréosélective de diols méso primaires, fait intervenir une étape inédite de désymétrisation organocatalysée par transfert d’acyle asymétrique. Cette approche permet la synthèse énantiosélective de THP pentasubstitués qui par la suite peuvent être valorisés par l’obtention de polypropionates fonctionnalisés, possédant quatre centres stéréogènes contigus. Par ailleurs, cette nouvelle méthodologie de désymétrisation donne accès à des motifs cycliques et acycliques comportant plusieurs centres stéréogènes quaternaires. Elle constitue, de plus, l’unique exemple de désymétrisation énantiosélective de diols méso primaires catalysée par une dialkylaminopyridine chirale. Bien que le transfert d’acyle asymétrique organocatalysé ait été très largement étudié depuis la fin des années 90, de nombreuses études sont en cours pour accéder à des catalyseurs plus sélectifs et plus nucléophiles. Inspiré des récents travaux de Steglich et Vedejs, notre deuxième objectif s’est porté sur la synthèse énantiosélective et modulaire d’une nouvelle famille d’organocatalyseurs chiraux plus polyvalents dérivés de la 1,6-naphtyridine. Leur application, en catalyse nucléophile, a pu être évaluée dans des réactions de dédoublement cinétique d’alcools et dans les réarrangements de Steglich. / Alongside metallocatalysis and biocatalysis, organocatalysis has emerged as a complementary and powerful tool that can circumvent limitations associated to the use of metals or enzymes. Because of the growing interest for new innovative methodologies useful for complex molecules synthesis, we get interested in the preparation of versatile building blocks present in many bioactive molecules: tetrahydropyrans (THP) and polypropionates. Based on the diastereoselective formation of primary meso diols, our strategy involves an original organocatalyzed desymmetrization of these compounds by asymmetric acyl transfer. This approach allows the enantioselective synthesis of pentasubstituted THP which were valorized through the synthesis of polypropionates bearing four consecutive stereogenic centers. In addition, this new methodology provides cyclic and acyclic scaffolds with several all carbon quaternary stereogenic centers. It represents the first example in organocatalyzed asymmetric desymmetrization by acyl transfer using a chiral dialkylaminopyridine. Although asymmetric organocatalyzed acyl transfer has been widely studied since the late 90s, several investigations are currently underway to access to new chiral nucleophilic catalysts. Following the recent work of Steglich and Vedejs, we were interested in the development of new chiral organocatalysts derived from 1,6-naphthyridine. Their applications in nucleophilic catalysis have then been evaluated in kinetic resolutions of alcohols and in asymmetric Steglich rearrangements.

Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent une nouvelle voie de synthèse d'aminoalcools 1,2 à partir de γ-bromo-β-cétosulfoxydes, dans lesquels seul le centre stéréogène du soufre est défini. Cette synthèse s'appuie sur deux processus hautement stéréocontrôlés dirigés par le groupement sulfoxyde : le dédoublement cinétique dynamique lors de la substitution nucléophile du brome par la dibenzylamine et la réduction diastéréosélective du carbonyle. Les syn-γ-N,N-dibenzylamino-β-hydroxysulfoxydes correspondants ont été obtenus avec des excès diastéréoisomériques supérieurs à 95%. Les syn-γ-N,N-dibenzylamino-β-hydroxysulfoxydes se sont avérés être des intermédiaires très intéressants pour la synthèse de produits comportant le motif aminoalcool 1,2. Ainsi, nous avons décrit la préparation d'un 3-N,N-dibenzylamino-1,2-diol et son utilisation dans une nouvelle stratégie de déprotection régiodivergente d'acétals cycliques. Nous avons également décrit un nouvel accès aux cis-2-méthyl-6-alkylpipéridin-3-ols, via l'ouverture de cycle d'un 3-N,N-dibenzylamino-1,2-époxyde par l'azaénolate dérivé d'une hydrazone, et l'avons appliqué à la synthèse d'un alcaloïde, la (+)-déoxocassine. Parallèlement, nous avons débuté une étude de synthèse d'aminoalcools 1,3 par la réduction diastéréosélective d'une oxime dérivée d'un δ-céto-β-hydroxysulfoxyde. / In this thesis manuscript, we report on a new pathway to 1,2-aminoalcohols starting from chiral nonracemic γ-bromo-β-ketosulfoxides. This two-step approach, where the stereo control is provided by the sulfoxide group, relies on a highly stereocontrolled nucleophilic substitution of the bromine by dibenzylamine, combined with a dynamic kinetic resolution process, and the reduction of the carbonyl group. The corresponding syn-γ-N,N-dibenzylamino-β-hydroxysulfoxides were obtained with more than 95% diasteroisomeric excess. These syn-γ-N,N-dibenzylamino-β-hydroxysulfoxides turned out to be very useful intermediates for the synthesis of aminoalcohol containing products. Thus, we described the preparation of a 3-N,N-dibenzylamino-1,2-diol, and its use in an original strategy of regiodivergent cyclic acetals deprotection. We also developed a new access to "all cis"-2-methyl-6-alkylpiperidin-3-ols, by the mean of a 3-N,N-dibenzylamino-1,2-epoxide ring opening reaction with the azaenolate derived from an hydrazone. We applied this methodology to the synthesis of an alkaloid, (+)-deoxocassine. In addition, we studied a synthesis of 1,3-aminoalcohols using a diasteroselective reduction of a δ-keto-β-hydroxysulfoxyde-derived oxime.

Les cyclopropanes sont des motifs structuraux importants en chimie médicinale. Parmi les synthèses existantes du fragment aminocyclopropane, les réactions dérivées de la réaction de Kulinkovich, appliquées aux amides et aux nitriles, sont des méthodes simples d'accès. Cependant, il n'existe pas de version asymétrique efficace. Dans une première partie, l'étude de l'utilisation de complexes de titane optiquement actifs pour la préparation de spirolactames chiraux à partir de cyanoesters a été réalisée. Ce travail a permis de mettre au point une méthode d'évaluation rapide de ligands chiraux dont leur criblage a montré que les composés de la famille du Taddol fournissent les meilleurs excès énantiomériques. L'énantiosélectivité demeure cependant actuellement trop faible pour présenter un intérêt en synthèse. Dans une seconde partie, la synthèses de carbinamines tertiaires, un autre motif important, a été étudié à partir d'acylcyanhydrines et d'organométalliques. En particulier, la synthèse d'une bibliothèque d'acides aminés quaternaires a été entreprise à partir d'hydroxyamides. L'incorporation de deux organométalliques différents sur des acylcyanhydrines a été également effectuée conduisant à l'obtention d'hydroxyamides chiraux sous forme racémique. Enfin, l'emploi de réactifs organozinciques allyliques nous a permis d'accéder à de très bons rendements en produits de double addition. Ces hydroxyamides ont été ensuite valorisés comme précurseurs de plateformes multifonctionnelles pour la ligation chimique. / Cyclopropylamines are important scaffolds in medicinal chemistry. Among the syntheses of the aminocyclopropane moiety, the Kulinkovich-related reactions applied to amides and nitriles furnish straightforward access. However, no efficient asymmetric version has been published to date. In a first part, the study of optically active titanium complexes for the preparation of chiral spirolactams from cyanoesters has been undertaken. This work allowed us to setup a quick evaluation method for chiral ligands whose screening revealed that Taddol and its derivatives lead to the best enantiomeric excesses. However, the enantioselectivity remains too low for synthetic purposes. In a second part, the synthesis of tertiary carbinamines, another important scaffold, has been studied from acylcyanohydrins and organometallics. Notably, the synthesis of a quaternary aminoacids library was achieved. The incorporation of two different organometallics on acylcyanohydrins was also undertaken, leading to the preparation of chiral hydroxyamides in a racemic fashion. Lastly, very good yields in double addition products were obtained by using allylic organozinc reagents. The obtained hydroxyamides were used as precursors of polyfunctional linkers for the chemical ligation.

Ce projet scientifique porte sur le développement de nouvelles voies d’accès à des composés azotés hautement fonctionnalisés en s’adaptant aux principes de chimie verte. Tout d’abord, une réaction d’Ugi quatre composants à partir d’alcools a été étudiée. L’utilisation de dérivés de l’iode hypervalent comme oxydant en quantités stoechiométriques ou catalytiques a permis de réaliser un processus one-pot oxydation d’alcools/réaction d’Ugi efficace. Par la suite, une nouvelle réaction de Mannich quatre composants, réalisée en présence d’un acide phosphorique dérivé du BINOL, a permis l’accès à des 1,3-diamines énantiopures. La modification de l’électrophile imine par un composé de type diazène a ensuite mené à des précurseurs d’aminocétones ou d’1,2-diamines énantiopures par un procédé alliant catalyse, synthèse asymétrique et utilisation de composés non toxiques.Enfin, dans la continuité des travaux sur la réactivité des énamides, deux nouvelles réactions multicomposants catalysées au fer ont pu être développées. A partir d’énamides, d’un radical libre et de différents nucléophiles, plusieurs dérivés d’aminoalcools ont pu être synthétisés selon des processus propres et sélectifs. / The aim of this study is the development of new access to highly functionalized nitrogen-containing compounds with respect to the green chemistry principles.First, an Ugi four-component reaction from alcohols has been studied. In the presence of hypervalent iodine compounds, used as oxidant and introduced in stoechiometric or catalytic quantites, an efficient one-pot sequence has been developed.Then, a new four-component Mannich reaction using a catalytic amount of BINOL-derived phosphoric acid gave an access to enantioenriched 1,3-diamines from enamides. Changing the electrophilic imine partner to a diazene compound afforded aminoketones or 1,2-diamines precursors in high yields and excellent enantiomeric excess.Finally, two new iron-catalyzed multicomponent reactions of enamides with TEMPO and various nucleophiles provided an efficient synthesis of aminoalcohols derivatives. These domino reactions involving an oxidative process from enamides offered a convenient and economical method to establish two C-O bonds in a single operation.