Ces travaux de thèse ont porté sur le développement d’une méthodologie de conversion de chiralité centrale vers axiale pour la formation de 4-arylpyridines atropoisomères, et de son application en synthèse totale. En premier lieu, une méthodologie de synthèse organocatalysée a été optimisée pour la préparation de 1,4-dihydropyridines énantioenrichies et hautement encombrées. Le défi a été, ici, de réussir à trouver le bon compromis entre sélectivité et réactivité afin de générer suffisamment d’encombrement sur la position C4 de la 1,4-dihydropyridine énantioenrichie, et de pouvoir accéder, après conversion du centre stéréogène (C4) en axe de chiralité, à un atropoisomère 4-arylpyridine stable. Une optimisation des conditions opératoires pour l’oxydation de ces 1,4-dihydropyridines énantioenrichies en 4-arylpyridines correspondantes a ensuite été menée et a permis d’atteindre des conversions de chiralité modérées à totales. Sur la base de cette stratégie, la synthèse énantiosélective de la (+)-streptonigrine, produit naturel présentant un motif 4-arylpyridine, a été envisagée selon deux stratégies principales s’appuyant sur des processus organocatalysés. / This work focused on the development of central-to-axial chirality conversion methodology for the synthesis of 4-arylpyridine atropisomers, and its application in total synthesis. In the first place, synthetic methodology was optimised for the synthesis of enantioenriched and hindered 1,4-dihydropyridines. At this point, the challenge was to find the right compromise between selectivity and reactivity to get enantioenriched dihydropyridines with sufficient bulkiness around the C4 position, for formation of stable 4-arylpyridine atropisomers after conversion of the chiral center (C4) to a chiral axis. A detailed screen was performed to find the optimal oxidation conditions leading to moderate to full chirality conversion. Based on this strategy, the total synthesis of (+)-streptonigrin, a natural product containing a 4-arylpyridine framework, was planned following two main pathways using organocatalytic transformations as key steps.

Face aux problèmes de résistance aux médicaments actuels sur le marché, issus pour la grande part du milieu terrestre, les molécules isolées du milieu marin ont suscité un grand intérêt ces dernières années. Pour notre part, nous nous sommes intéressés au R1864-03, un macrocycle a 16 chaînons qui a été extrait d¿une éponge marine présente en Nouvelle Calédonie et qui possède des propriétés anticancéreuses. La synthèse de ce produit naturel a été envisagée à partir de deux fragments principaux, qui ont été rassemblés grâce à un couplage chimiosélectif de Suzuki. Dans un premier temps, une réaction intramoléculaire de Diels-Alder a été envisagée pour construire le motif cis- décaline du R1864-03 avant de réaliser le couplage des deux fragments. Suite à la mauvaise stéréosélectivité inverse observée pour la réaction de Diels-Alder intramoléculaire, une réaction de Diels-Alder transannulaire sur le macrocycle à 24 chaînons du R1864-03 a été envisagée. Nous avons pu accéder au précurseur de macrocyclisation, ayant le squelette carboné complet du R1864-03, en 16 étapes avec un rendement global de 4.2%. La macrocyclisation sur ce dernier, suivie de la Diels-Alder transannulaire semble avoir conduit au R1864-03 protégé ou à un diastéréoisomère. Ces étapes restent à optimiser et a réaliser sur plus grosse échelle pour pourvoir réaliser la détermination structurale complète du produit de Diels-Alder transannulaire et de compléter la synthèse totale du R1864-03. / Due to resistance problems faced by existent drugs on the market, originated most from terrestrial sources, a great attention has recently been devoted to marine natural products. In this context, we have been interested in the total synthesis of R1864-03, a new 16-membered macrolide isolated from a Caledonian marine sponge and with important anticancer properties. The synthesis of this natural product was designed around the chimiosélective Suzuki-Miyaura coupling of two main fragments. A key intramolecular Diels-Alder reaction was first planed to install the cis-decalin motif of R1864-03 to generate one of these fragments. Due to an inverse stereoselectivity of the intramolecular Diels-Alder reaction, a transannular Diels-Alder reaction on the 24-membered macrocycle of R1864-03 was considered. We have been able to obtain the macrocyclisation precursor with the complete carbon skeleton of R1864-03 in place in 16 steps (4.2% overall). Macrocyclisation of the latter, followed by the transannular Diels-Alder reaction, seems to have provided the protected R1864-03 or a diastereoisomer. These last steps have to be optimized and carried out on larger scale in order to achieve complete structural determination of the transannular Diels-Alder product and to complete the total synthesis of R1864-03.

La Nature est une source quasi inépuisable de molécules possédant des propriétés biologiques souvent remarquables. Ainsi, les plantes fournissent chaque jour de nouvelles structures dont les chimistes s’inspirent afin de créer de façon synthétique des molécules similaires ou dérivées pouvant avoir de potentielles applications en tant qu’agents thérapeutiques par exemple.L’émergence de la catalyse organométallique a permis d’améliorer considérablement les méthodes de synthèse de molécules complexes. La catalyse homogène à l’or, dont le potentiel n’a été exploité qu’à partir des années 2000, a prouvé son efficacité pour effectuer de nombreuses réactions permettant de créer plusieurs liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome en une étape. Les conditions douces et la grande tolérance des catalyseurs d’or vis-à-vis de groupements fonctionnels divers ont naturellement mené à l’application de la catalyse à l’or à la synthèse de produits naturels. Ces études s’inscrivent dans cette dynamique et exploitent la réactivité d’azacycles contraints et d’alcynes en présence d’or(I) pour former des squelettes hétérocycliques couramment rencontrés au sein de produits naturels. La réactivité particulière des groupements sulfonyles protecteurs de l’azote a également été étudiée pour synthétiser différentes molécules azabicycliques. Les méthodes de synthèse mises au point ont finalement été appliquées à la synthèse de molécules cibles. / Nature is a nearly endless source of molecules, often possessing remarkable biological properties. Thus, plants provide new structures every day, inspiring chemists to synthetically create similar molecules or analogs, which are potential therapeutic agents for example. The emergence of organometallic chemistry allowed for considerable improvement of synthetic methods to make complex molecular scaffolds. Homogeneous gold catalysis, whose potential has only been explored starting from 2000, proved its efficiency to make numerous reactions. Most of them can generate several carbon-carbon or carbon-heteroatom bonds in one step. Soft conditions as well as good tolerance of gold catalysts toward multiple functional groups naturally led to the application of gold-catalyzed steps in various total syntheses of natural products.The present study evolves in this context and explores the reactivity of strained azacycles and alkynes in the presence of gold(I) to form heterocyclic skeletons that are commonly found in natural products. The specific reactivity of sulfonyl nitrogen-protecting groups has also been studied to synthesize azabicyclic compounds. The application of those various new methodologies to the synthesis of target molecules has finally been studied.

L’ulcère de Buruli est une maladie nécrotique de la peau présente dans plus de trente pays dans le monde, et affectant principalement le continent africain et l’Océanie. L’infection est due à Mycobacterium ulcerans (M. ulcerans), un micro-organisme qui sécrète une exotoxine appelée mycolactone, représentant le premier polycétide isolé d’un pathogène humain. La maladie est caractérisée par la formation progressive de lésions nécrotiques combinée à une absence de réponse immunitaire et de sensation de douleur ; la mycolactone est connue pour être directement impliquée dans ce mécanisme biologique. A ce jour, aucun traitement totalement performant et spécifique contre l’ulcère de Buruli n’a été développé, ce qui révèle le manque crucial de connaissances sur les mécanismes chimique et biologique. Dans ce contexte, le projet développé s’intéresse à l’élucidation du mécanisme d’action des mycolactones en utilisant la synthèse totale comme outil principal. Pour cela, notre équipe a mis au point une voie de synthèse modulaire permettant la préparation de la toxine naturelle et de ses différents analogues en vue de les tester biologiquement et d’affiner ainsi notre compréhension mécanistique de cette infection. / Buruli ulcer is a necrotizing skin disease present in more than thirty countries in the world, located mainly in West and Central Africa but also in Australia and in Japan. This infection is caused by Mycobacterium ulcerans (M. ulcerans) that secretes a macrolide toxin called mycolactone, which is the first polyketide isolated from a human pathogen. The disease is characterized by the formation of painless progressive necrotic lesions combined with a lack of acute inflammatory response, and mycolactone is known to be directly involved in the biological mechanism. To date no specific and completely efficient treatment of Buruli ulcer has been developed which correlates with the dramatic lack of understanding of the associated chemical and biological mechanisms. In this context, this research project aims at a better understanding of mycolactone A/B molecular interactions by using total synthesis as main tool. To this end, our research team has developed an efficient synthetic pathway allowing the preparation of the natural toxin and its differents analogues for purposes of their biological evaluation and fine-tuning our mechanical understanding of this infection.

Les trachycladindoles sont des composés naturels extraits de l’éponge marine Trachycladus laevispirulifer, récoltée au large de la grande baie sur de l’Australie.Cette famille composée de 7 membres, du trachycladindole A au trachycladindole G, présente des activités cytotoxiques intéressantes contre diverses souches de cellules cancéreuses comme le colon, le sein ou les poumons. C’est le trachycladindole E qui présentes les activités les plus intéressantes et donc sur lequel nous nous concentrerons.D’un point de vue chimique, tous les membres de cette famille présentent un squelette indolique substitué en position C2 par une fonction acide carboxylique et en position C3 par une guanidine cycle à 5 chaînons. La position C5 peut présenter un atome de brome alors que la position C6 peut porter un hydroxyle. Une méthode récemment développée au laboratoire permet l’introduction d’un groupemenet alkoxy et d’un atome d’azote sur un motif de type énamide. Cette méthode a été appliquée à la formation de la guanidine portée par la position C3.La synthèse d’un modèle simplifié des trachycladindoles, assurant la faisabilité de la formation de la guanidine au moyen de l’alkoxyamination, est décrite tout comme les efforts pour son application à la synthèse totale du trachycladindole E. Alors que nous essayions d’obtenir le motif énamide nécessaire à l’application de l’alkixyamination, nous avons observé un résultat surprenant qui nous a donné l’opportunité de développer une nouvelle réaction entre les indoles et les ynamides.Les ynamides sont des outils synthétiques puissants connus pour présenter à la fois un centre nucléophile et un centre électrophile. En effet, grâce à la délocalisation du doublet non liant de l’azote, la position α est électrophile alors que la position β est nucléophile.Nous avons observé que le traitement d’un indole par une base en présence d’un N-sulfonylynamide menait à une réactivité inhabituelle, formant exclusivement un Z-indoloéthènamide N-substitué. Etonnemment, la formation de ce composé serait le fruit d’une addition de l’atome d’azote de l’indole sur la position β, ce qui constitue formellement une réaction entre deux centres nucléophiles.Cette réactivité peut être inversée en modifiant les substituants sur l’atome d’azote de l’ynamide d’un sulfonamide pour un carbamate ou un acétamide. Dans ces cas, la réaction a lieu sur la position α de l’ynamide, accompagnée par la perde du groupement électro-attracteur, aboutissant à l’amidine correspondante. La post-fonctionnalisation des composés issus de ces transformations a été effectuée, permettant l’accès à des squelettes macrocycliques inédits. / The trachycladindoles are natural compounds extracted from the marine sponge Trachycladus laevispirulifer, harvested in the great south bay of Australia. This family presents 7 members, from trachycladindole A to trachycladindole G, which show interesting cytotoxic activities against diverse cancer cells e. g. colon, breast or lung. It is trachycladindole E which presents the most interesting activity and on which we will focus.From a chemical point of view, all the members of this family present an indolic scaffold substituted in C2 position by a carboxylic acid function and in C3 position by a five membered cyclic guanidine moiety. The C5 position may present a bromine atom while the C6 position may bear a hydroxyl.A method recently developed in our laboratory allows the introduction of an alkoxy and an amine moiety on an enamide scaffold. This method was applied to the formation of the guanidine borne by the C3 position. The synthesis of a simplified model of trachycladindole, insuring the formation of the guanidine using alkoxyamination, is described as well as the efforts toward its application to the natural product trachycladindole E.While trying to obtain the enamide moiety necessary for the application of the alkoxyamination, we observed a surprising result which gave us the opportunity to develop a new reaction between indoles and ynamides.Ynamides are powerful synthetic tools known to present both an electrophilic and a nucleophilic center. Thus, due to the delocalization of the nitrogen atom lone-pair, the α-position is electrophilic while the β-position is nucleophilic.We observed that the treatment of an indole by a base in presence of an N-sulfonyl-ynamide led to an unusual reactivity, giving birth exclusively to an N-substituted Z-indoloethenamide. Quite surprisingly, the formation of this compound arises from the addition of the indole nitrogen on the ynamide β-position, which formally constitutes a reaction between two nucleophilic centers. This reactivity can be reversed by varying the substituent on the ynamide nitrogen from sulfonamide to carbamate or acetamide. In these cases, the reaction takes place at the α-position of the ynamide, along with the loss of the EWG, leading to the corresponding amidine. The post-functionalization of the compounds arising from these transformations has been performed, allowing the access to unprecedented macrocyclic scaffolds.Mechanistic investigations using DFT calculations were carried out to understand how the reaction proceeds.

Les cycles azotés font partie intégrante de la vie sur Terre. Cette thématique est transcrite dans les travaux de cette thèse à travers les tétrazoles et les morpholines. Les morpholines sont des azacycles saturés possédant de nombreuses propriétés physico-chimiques et structurales intéressantes, ce qui en fait un motif de choix en chimie médicinale. L'essor des morpholines est d'autant plus important que les industries pharmaceutiques tendent à limiter l'utilisation de cycles insaturés au profit de motifs permettant des structures plus complexes et occupant les trois dimensions de l'espace. Ainsi, le développement de nouvelles voies d'accès aux morpholines est contemporain. La contribution présentée dans ce manuscrit s'appuie sur la réduction de tétrazoles oxabicycliques par des hydrures. Le mécanisme du clivage réductif du tétrazole en amine a par ailleurs été étudié et élucidé. Les cyanamides forment un groupement fonctionnel intéressant grâce à leur nature électronique ambivalente. Elles sont de plus en plus utilisées en chimie médicinale en tant qu'inhibiteurs covalents. Alors que les cyanamides ont été découvertes à l'aube de la chimie organique, leurs synthèses ont traditionnellement eu recours à des sources de cyanure, composé extrêmement toxique. La métallation en position 5 des tétrazoles 1-substitués permet d'induire la rétrocyclisation spontanée conduisant à l'expulsion d'une molécule de diazote et d'un sel de cyanamidure. Ce sel a pu être isolé ou alkylé in situ, offrant une nouvelle voie d'accès aux cyanamides sans source de cyanure. Les cyanamides ainsi obtenues ont pu être diversifiées en amidines par addition d'organolithiens. La Polygonapholine est un alcaloïde contenant une morpholine 2,6-disubstituée isolé en 1997. La structure rapportée est probablement erronée et seule une synthèse en laboratoire peut confirmer son exactitude. Ainsi, la première synthèse totale de ce produit naturel a été débutée et est présentée dans le dernier chapitre de ce manuscrit. / Nitrogen-containing rings are core entities in the living world. This theme is conveyed in the manuscript through tetrazoles and morpholines. Morpholines are saturated azacycles possessing numerous physico-chemical and structural properties, which makes them a motif of interest in medicinal chemistry. The impact of morpholines is even more important as pharmaceutical industries try to avoid overuse of unsaturated rings in favor of saturated motifs that allow for more complex structures in the three dimensions. Therefore, development of new methods to access morpholines is an ongoing activity in many laboratories. The approach presented herein relies on the hydride reduction of oxabicyclic tetrazoles to morpholines. A detailed mechanism of the reductive cleavage of the tetrazole unit is presented. Cyanamides are endowed with an ambident electronic character that adds value to this functional group. They are widely used in drug design as covalent inhibitors. Even though cyanamides were discovered in late 19th century, their synthesis has traditionally relied on the cyanation of amines using toxic cyanide reagents. 1-Substituted 5-metalotetrazoles undergo rapid cycloreversion releasing dinitrogen and forming N-metalated cyanamide salts. The salts can be isolated or alkylated in situ, providing a new method for accessing cyanamides without the use of cyanide reagents. The obtained cyanamides could be subjected to an addition reaction with organolithium reagents, thereby yielding novel amidines. The alkaloid Polygonapholine is a 2,6-disubstituted morpholine isolated in 1997. The reported structure has never been confirmed, nor has the natural product been synthesized in the laboratory. Efforts towards its total synthesis and stereochemical confirmation is presented in the last chapter of the thesis.

Ce travail de thèse a pour objectif la simplification de la préparation d’un nouveau type d’inhibiteur d’entrée du VIH conçu, synthétisé et validé dans le cadre d’une collaboration entre le laboratoire, l’Institut de Biologie Structurale de Grenoble et l’Institut Pasteur de Paris. Ce prototype est constitué d’un mime fonctionnel de CD4 lié de façon covalente à un fragment dodécasaccharidique d’Héparane Sulfate dont la synthèse est complexe. Nous avons donc proposé de préparer des oligomaltosides sulfatés afin de déterminer si ils pouvaient se comporter comme des mimes d’Héparane Sulfate. Dans un premier temps, nous avons mis au point la synthèse d’un précurseur trisaccharidique oligomérisable à partir de maltotriose, un trisaccharide biosourcé commercial. Au cours de ce travail, nous avons résolu trois points particulièrement délicats : l’allylation de l’extrémité réductrice du maltotriose, l’installation d’un groupement paraméthoxybenzylidène en position O-4ᴵᴵᴵ et O-6ᴵᴵᴵ et la protection sélective des positions O-6ᴵ et O-6ᴵᴵ par un groupement silylé. Les optimisations menées nous ont permis de limiter la formation de produits secondaires, d’augmenter le rendement de chaque étape. La synthèse définitive du trisaccharide oligomérisable comprend 8 étapes, a un bon rendement global de 44 % et peut être menée sans problème à des échelles allant jusqu’à 10 g. Dans un deuxième temps, nous avons étudié les réactions de glycosylation α(1→4) visant à oligomériser la brique maltotrioside : nous avons constaté qu'une activation des donneurs sous forme de N-phényltrifluoroacétimidate (PTFA) est un meilleur choix que sous forme de trichloroacétimidate (TCA). En effet, ces derniers subissent une réaction parasite du réarrangement de l’imidate en trichloroacétamide. Nous avons aussi observé que le groupement benzoyle (Bz) en position O-6ᴵᴵᴵ du donneur est préférable à l’acétyle (Ac) qui est moins stable dans les conditions acides et basiques. Ensuite, nous avons synthétisé différents donneurs PTFA possédant différents groupements protecteurs en position O-6ᴵ (TBDPS, Bn, pNO2Bz, Piv, Ac et Bz). Nos études de glycosylation avec ces différents donneurs nous ont permis de conclure qu'un groupement TBDPS en position O-6ᴵ permet d'obtenir de hauts rendements et une totale stéréosélectivité 1,2-cis dans les réactions de glycosylation et, de plus, est parfaitement indiqué comme groupement protecteur dans les étapes de diversifications ultérieures. Pour finir, nous avons optimisé différents paramètres comme : le promoteur, la température, l’ordre d’addition des réactifs, le type de tamis moléculaire, l’effet de solvant, le rapport donneur/accepteur, la concentration de l’accepteur et l’échelle de la réaction. Les conditions optimisées nous ont permis d’accéder efficacement, avec de bons rendements et une stéréosélectivité α totale, aux hexa, nona et dodecasaccharide protégés ciblés. Dans un troisième temps, nous avons réussi à réaliser les étapes de déprotection et fonctionnalisation des oligomaltosides synthétisés : débenzoylation et désilylation chimiosélective (hexa et nonasaccharide), sulfatations (hexa et nonasaccharides), puis déprotection des groupements protecteurs résiduels (hexasaccharides). La finalisation de ce projet impliquera de sulfater les nonasaccharides et de déprotéger les groupements protecteurs résiduels, puis d'introduire un espaceur fonctionnalisé sur tous les membres de la chimiothèque ainsi obtenue (hexa et nonasaccharides) et enfin de réaliser l'hydrogénolyse finale des groupements benzyles pour conduire aux oligomaltosides sulfatés libres dont les activités biologiques seront déterminées en collaboration avec nos partenaires. / This work aims at simplifying the preparation of a new type of HIV entry inhibitor, conceived, synthesized and validated within a collaboration between our group, the "Institut de Biologie Structurale" (Grenoble) and the Institut Pasteur (Paris). This prototype is composed of a CD4 functional mimetic linked to a dodecasaccharide fragment of Heparan Sulfate, whose synthesis is complex. In order to determine if Heparan Sulfate may be replaced by simpler sulfated oligosaccharides, we decided to prepare a set of sulfated oligomaltosides. To this goal, we first optimized the synthesis of an oligomerizable maltotrioside building block in eight steps and 44% global yield from maltotriose, a commercial and biosourced trisaccharide. In this work, we had to address three major points: the allylation of the reducing end of maltotiose, the introduction of a paramethoxybenzylidene group between positions O-4ᴵᴵᴵ and O-6ᴵᴵᴵ and the selective protection of the remaining primary positions O-6ᴵ and O-6ᴵᴵ by a silylated protecting group. Each step has been optimized to minimize the amount of secondary products and thus to enhance its yield. The resulting synthesis was thus shown to be highly reproducible up to ten grams scale. Then, glycoside acceptors and donors were prepared from the oligomerizable maltotrioside building block and we studied their behaviors in glycosylation reactions. We found that trichloroacetimidate activation led to poor glycosylation yields, due to the competitive formation of trichloroacetamidyl glycoside rearrangement product. Gratifyingly, N-phenyltrifluroacetimidate activation solved the rearrangement problem. We demonstrate that benzoyl group (Bz) at position O-6ᴵᴵᴵ in the donor should be preferred to acetyl (Ac) which is less stable both in acidic or basic conditions. Then, we synthesized various PTFA donors bearing different protecting groups at O-6ᴵ position (TBDPS, Bn, pNO2Bz, Piv, Ac et Bz) in order to study their influence on the yields and stereochemical outcome of the glycosylation reactions. We concluded that TBDPS represent the best compromise for efficient glycosylation and later protecting group manipulation strategies. Then we optimized various reaction parameters: promotor nature, temperature, reagents addition order, molecular sieve type, solvent nature, donor/acceptor ratio, concentrations and scale of the reaction. The optimized conditions allowed efficient access, in high yields and full α stereoselectivity, to the targeted protected hexa, nona and dodecasaccharides. Then we validated the deprotection and functionnalization steps: chimioselective debenzoylation and desilylation (hexa and nonasaccharide), sulfations (hexa and nonasaccharides), the final deprotection of the residual protecting groups (hexasaccharides).

La cytotoxicité impressionnante des subérosanes d’origine marine, découverts dès 1996 dans Subergorgia suberosa, comparée à celle d'un analogue d'origine terrestre, la quadrone, a renouvelé l’intérêt pour cette famille de sesquiterpènes tricycliques. Cet intérêt s'est renforcé par l'isolement en 2000 à partir d’une autre gorgone Isis hippuris de la (-)-subérosanone et du (-)-subérosénol A qui sont extrèmement actifs contre des lignées cellulaires de tumeurs solides humaines. Leurs activités impressionnantes ainsi que leur mécanisme d'action inconnu, couplés à une biodisponibilité très limitée ont motivé l'équipe pour entreprendre l'étude de cette famille et leur synthèse totale en vue d’une utilisation à des fins thérapeutiques. Nous décrivons dans ce manuscrit les premières synthèses asymétriques concises de trois subérosanes ayant permis de déterminer la configuration absolue des produits naturels de façon inambiguë par diffraction des rayons X: la subérosénone, la subérosanone et le subérosénol A, ainsi que leur évaluation biologique. La stratégie développée permet : - le contrôle du centre quaternaire et du centre tertiaire adjacent par réaction de Michael asymétrique, - une alpha-alkylation chimiosélective par cyclisation d’iodure promue au trifluoroacétate d’argent, - une nouvelle synthèse quantitative d’énones exocycliques. Avant de développer ces résultats, la diversité des sesquiterpènes tricycliques non halogénés d'origine marine et les synthèses totales de quadranoïdes sont présentées. / The impressive cytotoxicity of marine tricyclic sesquiterpene suberosanes, discovered since 1996 in soft coral Subergorgia suberosa, compared to the terrestrial analogue quadrone has renewed interest in this family. In 2000, the isolation from another gorgonian Isis hippuris, of (-)-suberosanone and (-)-suberosenol A, which are even more active against human solid tumors, reinforced this interest. Their biological activities and their unknown mechanism of action, coupled with a limited bioavailability motivated the team to study this family and therefore to undertake their total synthesis in view of their therapeutic use. We describe in this manuscript the first concise asymmetric syntheses of three potent suberosanes whose 1S absolute configuration was determined unambiguously by X-ray diffraction analysis: suberosenone, suberosanone and suberosenol A, allowing the absolute configuration assignments of the natural products. The developped strategy allowed: -the simultaneous control of the adjacent quaternary carbon atom and teriary one, - chemoselective alpha-alkylation of an alkyl iodide promoted by silver trifluoroacetate, - quasi quantitative synthesis of exoyclic enones. We also investigate their biological properties. Before developing these results, the diversity of marine non-halogenated tricyclic sesquiterpenes and the total syntheses of quadranoides published to date were analyzed.

Certaines phycotoxines marines de la famille des spiroimines, comme la gymnodimine et les spirolides sont produites par des dinoflagellés et se concentrent dans les mollusques filtreurs. Puis, par transport vectoriel, elles peuvent atteindre les animaux marins et les êtres humains. Des études biologiques ont montré que ces toxines sont de puissants antagonistes des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) et qu’elles présentent une spécificité modérée pour des sous-types de récepteurs. Au laboratoire, nous nous intéressons à la synthèse totale du 13-desméthyle spirolide C, dans le but de produire une plus grande quantité de cette molécule (que par extraction) afin d'étudier plus en détail son activité biologique. Afin d’atteindre ce but, deux stratégies seront présentées. La première faisant intervenir une réaction-clef de décarboxylation allylante asymétrique, permettant la formation stéréosélective d’un centre quaternaire. La seconde approche utilise une réaction de Diels-Alder intermoléculaire pour construire le même motif. Au cours de ces dernières années, les récents développements dans le domaine des couplages organométalliques ont permis de s’affranchir de la préfonctionnalisation d’une liaison C_H avant sa transformation en liaison C_C ou C_hétéroatome, par l’utilisation de catalyseurs à base de métaux de transition. Afin de pallier ce problème, une approche généralement employée, consiste à utiliser la proximité spatiale d’un hétéroatome chélatant (N, O, etc.), appelé groupement directeur (GD), qui permet de diriger la réaction vers une liaison C_H spécifique. Nous avons étudié l’application d’une réaction de type Heck dans la synthèse de squelettes de molécules biologiquement actives. Dans un second chapitre de ce manuscrit seront détaillés les récents avancements dans la synthèse d’hétérocycles par activation C_H, catalysée au rhodium (III). Ainsi, la synthèse de spirocycles carbonés, de spiropipéridines et d’azépinones seront présentés, accompagnées des considérations mécanistiques de ces réactions. / Some marine shellfish toxins in the spiroimine family like gymnodimine and spirolides are produced by dinoflagellates and can be transferred and concentrated in seafood then by vectorial transport they can reach marine animals and humans. Biological studies have shown that these toxins are potent antagonists of the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) and have a moderate selectivity for subtypes receptor. In the laboratory, we are interested in the total synthesis of gymnodimine and 13-desmethyl spirolide C in order to produce a larger quantity of these molecules (compared to isolation from dinoflagellates) to further investigate their biological activities. In this regard, we developed two complementary approaches to access the spiroimine pattern of these molecules. The first one is based on a decarboxylative asymmetric allylic alkylation reaction. The second uses an intermolecular Diels-Alder reaction.With the need of more sophisticated scaffolds for medicinal chemistry or total synthesis, the development of appropriate ortho-directed C_H activation reactions have proven recently to be crucial. Herein, we propose two simple and efficient intramolecular cyclisation reactions, involving a methoxy-amide directing group and a Rh(III)-catalysis. Synthesis of spiropiperidines and azepinones are presented.

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