Une stratégie de commande tolérante aux fautes active pour des systèmes suractionnés est présentée dans ce mémoire de thèse. Elle est formée de 4 étapes : détection rapide du défaut, activation d’une commande tolérante aux fautes qui assure le suivi de trajectoire du système en présence du défaut, localisation précise du défaut et finalement reconfiguration du système en déconnectant ou en bloquant dans une position déterminée, le composant défaillant. Cette stratégie de commande s’applique à un véhicule autonome de type 2WS4WD : lorsque la déviation latérale du véhicule dépasse un seuil de sécurité dynamique, une commande tolérante aux fautes basée sur la génération de références est activée. Son objectif est d’assurer la redistribution des tâches au niveau des actionneurs sains, non utilisés en fonctionnement normal, pour compenser l’effet du défaut. La loi de commande est élaborée en utilisant la théorie de Lyapunov et la technique du backstepping et calculée par deux boucles interconnectées. La première boucle, appelée boucle externe, calcule les nouveaux objectifs locaux nécessaires pour atteindre l’objectif global du système. La second boucle, appelée boucle interne, calcule la loi de commande nécessaire pour assurer le suivi des objectifs locaux élaborés dans la boucle externe. Un algorithme de localisation précise de défaut est ensuite appliqué pour déterminer le composant défaillant. Une fois ce composant identifié, le système suractionné est reconfiguré en utilisant uniquement les composants sains. Les algorithmes de diagnostic et de commande tolérante aux fautes sont finalement validés en utilisant une co-simulation des logiciels CarSim et Matlab/Simulink. / An active fault tolerant control (AFTC) strategy for overactuated systems is presented in this thesis. It consists of four steps: detecting very quickly the fault, activating a fault tolerant control law for preserving the stability of the overactuated system in presence of the fault, localizing precisely the faulty component, and finally reconfiguring the system by maintaining only the healthy components. This strategy is applied to an autonomous 2WS4WD vehicle : when the vehicle’s lateral deviation exceeds a dynamic security threshold, the fault tolerant control algorithm is activated. It is based on a dynamic reference generation and consists in controlling the redundant actuators which are not used in normal behavior. The control law used for this task is designed using Lyapunov theory and backstepping technique. It consists of two interconnected control loops: an outer loop and an inner loop. The outer loop ensures the computation of dynamic references necessary for preserving the trajectory tracking of the vehicle. The inner loop ensures the tracking of the dynamic references generated in the outer loop. A fault isolation module is then applied to determine precisely the faulty component. Once it is isolated, the system is controlled by using only healthy components. The diagnosis and fault tolerant control schemes are validated on a realistic vehicle model using a co-simulation between CarSim and Matlab/Simulink softwares.

Les travaux de ma thèse ont pour but la définition d’une démarche modulaire permettant le diagnostic des défauts liés conjointement aux dynamiques continue et discrète des systèmes dynamiques hybrides, en particulier les Systèmes Continus à Commande Discrète. L’objectif est de construire un modèle de diagnostic appelé, diagnostiqueur, permettant de diagnostiquer à la fois les défauts paramétriques et discrets des systèmes dynamiques hybrides de grande taille. Les défauts paramétriques sont caractérisés par un changement anormal de certains paramètres tandis que les défauts discrets sont caractérisés par un changement inattendu du mode discret du système. Cette démarche est basée sur une modélisation modulaire orientée composant permettant de tenir compte de la nature composite du système. Elle tient compte également des interactions entre les dynamiques discrètes et continue. Cette démarche est développée à travers deux approches. Une approche de diagnostique modulaire dont le diagnostiqueur est construite à partir du modèle global de système, et une approche de diagnostique décentralisé dont d’un ensemble des diagnostiqueurs locaux sont construits à partir des modèles locaux des composants système. Ces deux approches sont validées en utilisant un convertisseur à trois cellules. / This thesis aims at defining a diagnosis approach for hybrid dynamic systems in particular Discretely Controlled Continuous Systems. The goal is to build a diagnosis module called, diagnoser, able to diagnose parametric and discrete faults. Parametric faults affect the system continuous dynamics and are characterized by abnormal changes in some system parameters; whereas discrete faults affect the system discrete dynamics and are considered either as the occurrence of unobservable events and/or reaching discrete fault modes. This approach is based on modular modeling in order to take into account the interactions between continuous and discrete dynamics. This approach is developed through two approaches. A modular diagnosis approach in which the diagnoser is built based on the use of the global model and a decentralized approach in which a set of local diagnosers are built based on the local model of the system components. The three-cell converter is used to demonstrate the efficacy of these two approaches.

A l’heure des développements technologiques majeurs dans le domaine de la radiochirurgie, il est important de s’intéresser aux précisions des différentes options qui se présentent lors de la préparation d’un traitement. Dans ce travail, ce sont les systèmes de contention utilisés pour les traitements radiochirurgicaux délivrés à l’aide de l’appareil Gamma Knife qui sont au centre de l’attention.Il a été mis en évidence par les études cliniques et expérimentales que chaque système de contention présente une capacité différente à maintenir l’immobilité du patient au cours du traitement. Les analyses des différentes mesures effectuées ont permis d’établir la capacité de chaque système à garantir une correspondance entre les coordonnées théoriques et effectives du traitement, ce qui se traduit par la précision attribuable à chaque système. Les points forts et les faiblesses de chacun des systèmes de contention ont été mis en évidence. Dans certainessituations, il a été possible de proposer une méthode permettant de corriger en totalité ou en partie les imprécisions observées. Ceci n’est néanmoins pas possible actuellement pour tous les systèmes de contention. Cela a permis d’établir une proposition d’algorithme décisionnel afin d’aider au choix du système de contention optimal à utiliser en fonction de la situation rencontrée. Enfin, ce travail met en évidence les limitations de chaque technique et énonce des pistes d’amélioration et de développement futur dans ce domaine. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans cette thèse, une planification énergétique pour les véhicules routiers sans conducteur (URV) suractionnés avec une configuration de direction redondante est proposée. En effet, des indicateurs sur la géométrie de la route, la redondance des actionnements, le profil de vitesse optimal et le mode de conduite sont identifiés pour chaque segment de la trajectoire de l'URV. Ainsi, un modèle d'estimation de la consommation d'énergie d'un véhicule à conduite autonome suractivé est développé. Deux méthodes de modélisation de la consommation d'énergie sont considérées. La première méthode est basée sur un modèle analytique de consommation d’énergie prenant en compte le degré de steerabilité, le degré de mobilité et le degré de redondance de l’actionnement. La deuxième méthode utilisée pour la modélisation de la consommation d’énergie repose sur la méthode qualitative d’apprentissage des données, à savoir: le système d’inférence neuro-floue adaptatif (ANFIS). Cette dernière a été prise en compte en cas de présence de paramètres dynamiques inconnus de l'URV et d'incertitudes sur son interaction avec l'environnement. La validation de l'estimation de la consommation d'énergie a été appliquée à un véhicule autonome réel appelé RobuCar. La stratégie de planification énergétique a été élaborée selon deux approches: discrète et continue. L’approche discrète repose sur la construction d’un digraphe d’énergie avec toutes les configurations possibles tenant compte des contraintes cinématiques et dynamiques basées sur une configuration de grille 3D, selon: la vitesse, la longueur de l’arc, le mode de conduite. Dans ce graphe orienté pondéré, les arêtes décrivent l’énergie consommée par l’UAV le long d’un segment de la trajectoire. Un algorithme d'optimisation est appliqué sur le digraphe pour obtenir une solution globale optimale combinant le mode de conduite, la consommation électrique et le profil de vitesse de l'URV. L'approche continue repose sur une stratégie d'optimisation multicritères utilisant des algorithmes génétiques (NSGA-II). Ensuite, un chemin réel est considéré et modélisé en utilisant deux combinaisons géométriques lisses: la première est {lignes, clothoïdes et arcs}, et la seconde est {lignes et courbes de Hodograph de Pythagore}. La stratégie de planification énergétique est ensuite appliquée aux chemins générés. En outre, un graphique dirigé est construit pour synthétiser le profil de vitesse optimal qui minimise la consommation d'énergie globale tout en prenant en compte tous les modes de conduite. Les résultats sont comparés à ceux donnés par la méthode de programmation dynamique pour une optimisation globale hors ligne. / In this thesis, an energy planning for over-actuated unmanned road vehicles (URVs) with redundant steering configuration is proposed. In fact, indicators on the road geometry, the redundancy of actuation, the optimal velocity profile and the driving mode are identified for each segment of the URV's trajectory. Thus, a power consumption estimation model of an over-actuated autonomous driving vehicle is developed. Two methods for power consumption modeling are considered. The first method is based on an analytic model of power consumption, taking into account the degree of steerability, degree of mobility and degree of actuation redundancy. The second method used for power consumption modeling based on data-learning qualitative method namely: Adaptive Neuro Fuzzy Inference System (ANFIS). The latter has been considered in case of the presence of unknown dynamic parameters of the URV and uncertainties about its interaction with the environment. Validation of the estimation of the power consumption has been applied of real autonomous vehicle called RobuCar. Energy planning strategy has been built using two approaches, discrete and continuous. The discrete approach depends on a construction of an energy digraph with all feasible configurations taking into account kinematic and dynamic constraints based on a 3D grid map setup, according to: velocity, arc-length, driving mode. In this weighted directed graph, the edges describe the consumed energy by the UAV along a segment of a trajectory. An optimization algorithm is applied on the digraph to get a global optimal solution combining driving mode, power consumption and velocity profile of the URV. The continuous approach is based on a multi-criteria optimization strategy using genetic algorithms (NSGA-II). Then a real road path is considered and modeled by using two smooth geometrical combinations: the first one is {lines, clothoids and arcs}, and the second one is {lines and Pythagorean Hodograph (PH) curves}. The energy planning strategy is then applied to the generated paths. Also, a directed graph is built to synthesis the optimal velocity profile that minimizes the overall energy consumption while accounting for all driving modes. Results are compared with those given by the dynamic programming method for global offline optimization.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les bactéries sont continuellement exposées à un danger, la prédation par des bactériophages. Pour se défendre, elles ont développé une grande variété de mécanismes. Parmi ceux-ci, on retrouve CRISPR-Cas (« clustered regularly interspaced palindromic repeats »), un système adaptatif que possèdent environ 45% des bactéries. Une caractéristique unique du système CRISPR-Cas est qu’il constitue en quelque sorte la mémoire de l’hôte. Par exemple, le système peut emmagasiner des petits fragments d’un génome viral, appelés espaceurs, et les introduire dans son CRISPR. Cette mémoire lui permet de se défendre contre une réinfection par le même virus ou un virus hautement apparenté. Par contre, malgré que l’acquisition de nouveaux espaceurs semble fréquente dans la nature, ce phénomène n’est que très rarement observé en conditions de laboratoire. Néanmoins, quelques bactéries font exception à la règle et l’une d’entre elles est Streptococcus mutans. Dans le cadre de cette étude, l’interaction entre la souche S. mutans P42S et le bactériophage virulent M102AD a été analysée en détail. De plus, certaines applications potentielles du système CRISPR-Cas ont également été approfondies. Le premier objectif de cette thèse était de caractériser le système CRISPR-Cas de S. mutans P42S au niveau moléculaire et de déterminer son rôle dans les interactions phage-bactérie. Le deuxième objectif était d’établir le potentiel de la protéine Cas9 de S. mutans P42S (SmutCas9) comme nouvel outil d’édition génomique. S. mutans P42S possède un système CRISPR-Cas de type II-A. Bien que ce type de système soit probablement le plus étudié, celui de S. mutans P42S présente plusieurs caractéristiques uniques lui permettant de se démarquer. En effet, ce dernier reconnaît un PAM différent de ce qui était auparavant connu pour cette espèce bactérienne, l’acquisition simultanée de multiples espaceurs semble fréquente, ce qui est probablement dû au phénomène de « priming ». Malgré le rôle de CRISPR-Cas dans la défense antivirale, S. mutans P42S dispose d’autres mécanismes de défense contre les phages. Des cellules mutantes sont résistantes aux phages en empêchant l’adsorption de particules virales à la cellule ont notamment été observées. D'autres mécanismes sont assurément impliqués dans la défense antivirale de S. mutans. Finalement, SmutCas9 s’est montrée efficace dans l’édition de génomes viraux et elle apparaît comme une candidate à explorer pour cette application. / Bacteria are exposed to the constant threat of viral predation. To defend themselves, bacteria have developed a wide variety of different mechanisms. One of these mechanisms is CRISPR-Cas (clustered regularly interspaced palindromic repeats), an adaptive immune mechanism found in approximately 45% of bacteria. A unique feature of CRISPR-Cas systems compared to other antiviral defence mechanisms is that it has a memory. The system is capable of remembering previous viral encounters and protects the bacterial host from re-infection by the same or highly-related viruses. This memory is due to the acquisition of virus-derived genome fragments called spacers. Despite common acquisition of novel spacers in nature, and thereby the emergence of new immunity, acquisition of new spacers under laboratory conditions has been rarely observed. One of the few exceptions is Streptococcus mutans. In this study, the interactions between S. mutans strain P42S and its virulent bacteriophage M102AD are investigated in detail. In addition, possible applications of the CRISPR-Cas system are analysed. The first objective of this thesis was to characterise the CRISPR-Cas system of S. mutans P42S on the molecular level and to determine its role in antiviral defence. The second objective was to determine the potential of the Cas9 protein of S. mutans P42S (SmutCas9) in genome editing. S. mutans P42S possesses a type II-A CRISPR-Cas system. Although this is arguably the best studied system, the one found in the strain S. mutans P42S has several features that makes it stand out. It recognises a PAM different from what was known for this species, multiple spacer acquisitions are frequent, and this appears to be partially due to priming. Although CRISPR-Cas plays a role in antiviral defence, there are additional antiviral defence mechanisms that protect S. mutans against phages. Adsorption resistance is one of them, although additional unidentified antiviral defence mechanisms are likely involved. Finally, SmutCas9 has been shown functional in editing of viral genomes and appears to be a candidate for human genome editing.

Développé en 2012, le système CRISPR-Cas a d'ores et déjà révolutionné les sciences du vivant en démocratisant l'édition du génome grâce à sa simplicité d'usage, sa forte efficacité et son adaptabilité. Néanmoins, l'efficacité et la précision de ce système varient grandement ce qui peut freiner ou empêcher sa mise en place. Mes travaux de doctorat se sont articulés autour de ces deux thématiques. L'édition du génome à l'aide de nucléases artificielles repose sur l'activation des voies de réparation de la cellule par induction d'une cassure double brin (DSB) dans l'ADN. Le système CRISPR-Cas est composé d'une nucléase (Cas) associée à un ARN guide qui se lie à la séquence ciblée par appariement de base. Une fois la DSB induite par la nucléase, plusieurs mécanismes de réparation entrent en compétition pour réparer la cassure. La réparation par jonction d'extrémités non-homologues (NHEJ) peut entrainer l'insertion de mutations ce qui permet de réaliser des inactivations de gène alors que la réparation par recombinaison homologue (HDR) permet des corrections ou insertions précises. Les stratégies les plus répandues pour améliorer l'efficacité de l'édition génique reposent sur l'utilisation de marqueurs de sélection. Néanmoins, ces marqueurs peuvent influencer la physiologie des cellules et leur utilisation n'est pas envisageable dans un cadre thérapeutique. Pour y remédier nous avons développé une méthode de cosélection sans marqueur se basant sur la création d'un allèle à gain de fonction. En modifiant le gène ATP1A1 encodant pour la pompe Na+/K+ ATPase par NHEJ et HDR nous avons conféré une résistance à l'ouabaïne aux cellules tout en conservant la fonctionnalité de la pompe. En ciblant simultanément le gène ATP1A1 et un gène d'intérêt, le traitement des cellules à l'ouabaïne permet de sélectionner les cellules résistantes et enrichir la population en cellules génétiquement modifiées dans le gène d'intérêt. Nous avons obtenu des augmentations drastiques de l'efficacité de NHEJ et de HDR et la cosélection à l'aide de Cas12a permet d'enrichir facilement et simultanément de multiples cibles. La méthode est simple et rapide à mettre en place et nous avons démontré sa versatilité en l'appliquant à diverses lignées cellulaires dont les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques couramment utilisées en thérapie génique ex vivo, ce qui permet d'envisager de futures applications thérapeutiques. Notre stratégie a été déployée dans de nombreux laboratoires depuis sa publication et, de manière significative, elle a également été utilisée pour enrichir les événements de réparation des éditeurs de base et éditeurs par transcriptase inverse (prime editing) et pourrait aussi être applicable aux futurs outils d'édition du génome. La HDR est la voie privilégiée pour des perspectives thérapeutiques. Néanmoins, la NHEJ est la voie de réparation majoritaire dans les cellules humaines et la recombinaison homologue n'est active que lors des phases S et G2 du cycle cellulaire. La fusion de Cas9 avec le dégron de la géminine a permis de restreindre son activité aux phases S, G2 et M du cycle cellulaire et augmenter sensiblement le ratio de réparation par HDR. Parallèlement à la réplication de l'ADN, la recombinaison homologue présente un pic d'activité en milieu de phase S puis son activité diminue. Nous avons émis l'hypothèse que restreindre l'activité de la nucléase à la phase S permettrait d'augmenter davantage le ratio de réparation par HDR. Néanmoins, aucun dégron existant ne permet une dégradation lors des phases G1, G2 et M. Le système d'identification Fucci se base sur la fusion de dégrons à des protéines fluorescentes pour marquer les différentes phases du cycle cellulaire. Afin de développer un nouveau dégron permettant d'améliorer les systèmes Fucci et CRISPR, nous nous sommes intéressés à SLBP, une protéine active uniquement lors de la phase S. Nous avons caractérisé son dégron et l'avons utilisé afin de développer une sonde fluorescente spécifique de la phase S dont le profil d'expression a été confirmé par cytométrie en flux et microscopie en temps réel. Le marquage précis de la phase S pourrait notamment aider à élucider les voies de réparation de l'ADN. Nous avons également démontré que la fusion d'un de nos dégrons avec SpCas9 permet d'augmenter le taux de réparation par HDR de manière plus significative que le dégron de la géminine. Il sera intéressant d'évaluer sa synergie avec d'autres stratégies d'optimisation du système CRISPR. / Developed in 2012, the CRISPR-Cas system has rapidly revolutionized life sciences and is routinely used in research laboratories worldwide. Its efficiency, simplicity and versatility greatly facilitate gene editing and functional genomics. However, the variability of its precision and efficiency is a major concern since it restrains its implementation, especially for therapeutic use. My PhD investigations revolves around these challenges. Gene editing through artificial nucleases relies on inducing a double-strand break (DSB) in the DNA to activate cellular repair pathways. For CRISPR-Cas systems, targeting is realised through base pairing between the targeted sequence and a guide RNA that associates with the Cas nuclease, making the design of new guides a simple process. Once the nuclease has elicited the DSB, several repair mechanisms compete to repair the break. Non-homologous end joining (NHEJ) can lead to mutations in the targeted sequence and allows gene knock-out while homology-directed repair (HDR) permits precise corrections or insertions. The most common strategy to enrich for cells that have undergone the desired genetic modification relies on the use of selection markers. However, since these markers can impact cell physiology, they are not suitable for therapeutic use. To address this issue, we have developed a marker free co-selection method based on the creation of a gain of function allele. By targeting ATP1A1, the gene encoding for the Na+/K+ ATPase pump, we conferred resistance to ouabain to the cells by either NHEJ or HDR while conserving the pump properties. Simultaneous targeting of ATP1A1 and a gene of interest followed by cell treatment with ouabain allows enrichment for cells genetically modified in the gene of interest. We observed a drastic improvement in efficiency for both NHEJ and HDR events and several targets can be enriched simultaneously and easily by exploiting Cas12a multiplexing capabilities. It's a simple and fast strategy and we have demonstrated its versatility by modifying various cell lines including hematopoietic and progenitor stem cells, commonly used in ex vivo gene therapy, demonstrating therapeutic potential. Since its publication, the ATP1A1 co-selection strategy has been exploited in numerous laboratories and successfully applied to enrich for base and prime editors' modifications and it could as well be applied to future genome editing tools, further demonstrating its versatility. Due to its fidelity, HDR is the preferred pathway for potential therapeutic use. Nevertheless, NHEJ is the major repair mechanism in human cells and homologous recombination is only active during S and G2 cell cycle phases. Although inhibiting NHEJ or promoting HDR by targeting proteins involved in these pathways is greatly efficient, the efficiency variability between cell lines and toxicity is considerable. Fusing Cas9 to the geminin degron restricts its activity to the S, G2 an M phases and slightly improves the HDR ratio. Alongside DNA replication, homologous recombination activity is thought to peak in the mid S phase and decline during G2 phase. We hypothesized that restricting Cas9 nuclease expression to the S phase will further bias repair towards HDR. However, no degron allowing G1, G2 and M phases degradation has been developed yet. The Fucci system is based on the fusion between degrons and fluorescent proteins to distinguish the different cell cycle phases but lack an S-phase specific probe. To improve cell cycle identification and HDR ratio, we decided to develop a degron allowing such a regulation. In that order, we studied the stem-loop binding protein (SLBP) which bind histone mRNAs and is only active during S phase and is degraded in other phases. We analysed SLBP endogenous expression pattern, characterised its degron, and used it to engineer an S-phase specific probe that we named Fucci-S. K562 and HeLa S3 cells constitutively expressing Fucci-S probe were created and their fluorescence expression pattern were analysed by FACS and live cell microscopy to confirm its S-phase specificity. Combined with the Fucci probes it allows to differentiate all the cell cycles phases and could be used in developmental and DNA repair studies. Fusing one of our newly developed degrons to SpCas9 increases HDR ratio more than the geminin degron. Additional studies would allow to establish its range of use and how it synergizes with other CRISPR-Cas optimisation strategies.

Les récepteurs nucléaires orphelins Nurrl et Nur77 sont des facteurs de transcription qui remplissent des fonctions différentes au sein des systèmes dopaminergiques adultes. Cela dit, ils sont tous deux impliqués dans les réponses comportementales imputables à ces systèmes. L'objectif de l'étude était de déterminer la possibilité d'une interaction fonctionnelle entre les deux récepteurs en comparant différentes souches de souris transgéniques. Nous avons observé que la suppression du gène Nur77 et la réduction partielle de Nurrl mènent à l'expression d'un phénotype particulier chez les animaux Double Knockout (Nurrl (+/-); Nur77 (-/-))dans divers protocoles expérimentaux évaluant l' activité locomotrice en conditions basales ou sous l' influence d' agents pharmacologiques. Nous avons également mesuré les niveaux d'expression de certaines neuropeptides, l' enképhaline et la dynorphine, qui sont également modulés différemment chez les animaux Double Knockout dans un contexte de stimulation et de blocage des récepteurs dopaminergiques. Nos résultats suggèrent qu'une interaction fonctionnelle et dépendante du contexte entre Nurrl et Nur77 existe.