Résumé : L’IL-7 et l’IL-15 sont des cytokines impliquées dans l’homéostasie des lymphocytes T CD8 naïfs et mémoires respectivement. Lors d’une réponse immunitaire, certaines cytokines pro-inflammatoires, comme l’IL-6 et l’IL-21, sont produites par les cellules du système immunitaire inné. Nous avons observé que certaines cytokines de ces deux groupes (homéostasie et pro-inflammatoires), peuvent avoir un effet synergique sur la fonction des lymphocytes T CD8. Spécifiquement, l’incubation des lymphocytes T CD8 naïfs avec l’IL-6 ou l’IL-21, en présence d’IL-7 ou d’IL-15 cause une forte prolifération qui est indépendante de l’antigène. De plus, la combinaison d’IL-15 avec l’IL-6 ou l’IL-21 entraîne une prolifération préférentielle des lymphocytes T mémoires, tandis que la combinaison avec l’IL-7 entraîne une prolifération des lymphocytes T naïfs. La stimulation des lymphocytes T CD8 avec l’IL-6 ou l’IL-21, en présence d’IL-7 ou d’IL-15, entraîne une augmentation de la phosphorylation en tyrosine de STAT5 ainsi qu’une augmentation de liaison à l’ADN. Nous avons étudié l’effet d’une pré-stimulation des cellules T CD8 naïves par les cytokines synergiques sur leur réponse subséquente à un antigène. Nous avons observé qu’une pré-stimulation avec l’IL-6 ou l’IL-21, en présence d’IL-7 ou d’IL-15, même pour une courte durée de 24 heures, augmente leur sensibilité aux antigènes, entraînant une robuste prolifération et une forte augmentation de cytotoxité spécifique à l’antigène gp33. Nous avons observé que les cytokines pro-inflammatoires en combinaison avec l’IL-7 induisent une augmentation accrue de la prolifération chez les lymphocytes T CD8 exprimant un TCR transgénique de forte affinité (P14), ainsi que les cellules exprimant un TCR de faible affinité (H-Y). De plus, la combinaison synergique de cytokines entraîne une forte expression du récepteur de l’IL-2R[gamma] (CD132), ainsi qu’une augmentation de la production d’IL-2 après stimulation antigénique. Une forte augmentation de l’expression de CD8 et de CD45, ainsi qu’une diminution drastique de l’expression de CD5 peut expliquer l’augmentation de l’avidité fonctionnelle du TCR suite à une stimulation avec les combinaisons de cytokines synergiques. La stimulation des lymphocytes T CD8 avec les combinaisons de cytokines, induit une augmentation de la phosphorylation de LAT ainsi qu‘AKT. Cependant, la stimulation subséquente du CD3 n’entraîne pas d’augmentation de la phosphorylation de LAT ainsi qu’AKT chez les lymphocytes T CD8 pré-stimulés avec les combinaisons de cytokines. Nous avons aussi observé que les lymphocytes T CD8 stimulés avec les combinaisons de cytokines augmentent l’expression de CD62L, ce qui peut favoriser leur migration vers les ganglions lymphatiques. En conclusion, la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-15, IL-21) par les cellules du système immunitaire inné lors d’une infection ou d’une inflammation, ainsi que la présence constitutive d’IL-7, peuvent stimuler la prolifération et l’activation des lymphocytes T CD8 de façon non spécifique à l’antigène. Cette stimulation entraîne une augmentation de l’avidité fonctionnelle de leur TCR causant ainsi une forte prolifération ainsi que l’acquisition de fonctions effectrices spécifiques. Cette liaison entre le système immunitaire inné et adaptatif, médiée par les cytokines pro-inflammatoires et les cytokines homéostatiques joue un rôle très important dans l’élimination des pathogènes ainsi que dans le développement de maladies auto-immunitaires. / Abstract : Homeostasis of naive and memory CD8[superscript +] T lymphocytes is dependent on two cytokines IL-7 and IL-15, respectively. During an immune response to an infection, cells of the innate immune system produce several pro-inflammatory cytokines. We have observed that these two groups of cytokines, namely proinflammatory and homeostatic, can have a synergistic effect on CD8 T lymphocytes. Specifically, incubation of naive CD8 T cells with IL-6 or IL-21 in the presence of IL-7 or IL-15 induced strong proliferation in an antigen independent manner. While the combination of IL-6 or IL-21 with IL-15 induced strong proliferation of memory CD8 T cells, naïve CD8 T cells responded better to the combination with IL-7. These stimulatory cytokine combinations elicited strong STAT5 phosphorylation and it’s binding to DNA in CD8 T cells. We investigated the effect of priming CD8 T cells with the synergistic combination of IL-6 or IL-21 and IL-7 on their subsequent response to antigen. We observed that cytokine priming for only 24 hours enhanced their sensitivity to antigen, resulting in strong proliferation, effectors functions and cytotoxicity. These effects were observed with CD8 T cells expressing transgenic TCR with strong (P14) or weak (H-Y) affinity towards cognate peptide antigens. Priming CD8 T cells with the synergistic combination of cytokines increased the expression of IL-2 receptor gamma (CD132) and augmented the production of IL-2 when stimulated with antigen. These cells also expressed elevated levels of CD8 and CD45, as well as down modulate CD5, and these events may underlie the increased TCR avidity. Stimulation of CD8 T cells with the synergistic combination of cytokines induced phosphorylation of LAT and AKT. However, subsequent TCR stimulation did not further increase these phosphorylation events. We have observed that C D8 T cells primed with the synergistic combinations of cytokines up regulated CD62L, which could promote their migration through lymph nodes. In conclusion, inflammatory cytokines such as (IL-6, IL-15, IL-21) secreted by cells of the innate immune system during an infection or non-infectious inflammation, and basal levels of the homeostatic cytokine IL-7 can act in synergy with inflammatory cytokines to activate CD8 T lymphocytes in an antigen independent manner. This stimulation also results in an increase in the functional avidity of their TCR, as indicated by strong antigen responsiveness with increased proliferation and display of effectors functions. This connection between the innate and adaptive system mediated by inflammatory cytokines may play an important role in pathogen clearance and possibly in the development of autoimmune diseases.

Les lymphomes T périphériques (ou PTCL) sont des lymphomes malins non Hodgkiniens ayant pour cellules d’origine des lymphocytes T (LT) ou Natural Killer matures. Ces lymphomes sont rares, hétérogènes et méconnus. Des arguments issus de la littérature suggérant l’implication de la stimulation chronique du récepteur T à l’antigène (TCR) dans la transformation des LT, nous ont conduits à développer un modèle murin basé sur la stimulation chronique du TCR pour adresser spécifiquement cette question. Dans ce modèle, le transfert de LT p53-/- dans des souris CD3e-/- entraine l’apparition de lymphomes T périphériques (PTCL) clonaux dans 60% des cas avec une médiane de survenue de 230 jours alors que les souris transférées avec des LT wt ne développent pas de lymphomes. Ces PTCL présentent un phénotype T effecteur-mémoire CD62LLo-CD44hi-CD122lo-CD25lo ainsi qu’une profonde downrégulation de l’expression des gènes impliqués dans la voie du TCR illustrant l’impact de la stimulation chronique dans la lymphomagénèse. L’étude de ces lymphomes a révélé qu’ils ne dépendent plus, pour la plupart, de l’engagement du TCR pour leur survie et qu’ils acquièrent des caractéristiques « innate-like » avec notamment l’expression de récepteurs NK inhibiteurs (NKiR) et de récepteurs NK activateurs (NKaR) ainsi que des protéines adaptatrices DAP12 et FceRIg. Cette expression est associée à celle de Syk et PLC?2, impliquées dans la signalisation des NKaR. Nous montrons que les NKaR et leurs voies de signalisation associées sont fonctionnelles et participent à la survie des cellules lymphomateuses, le blocage de certains NKaR retardant notamment le développement lymphomateux in vivo. Nous avons par la suite exploré l’expression des NKR, de Syk et de PLCg2 au sein des PTCL humains et nous montrons ou confirmons que certaines entités expriment des panels variés de NKR ainsi que les effecteurs Syk et PLCg2 suggérant l’existence de mécanismes de lymphomagénèse similaires à ceux identifiés dans notre modèle au sein d’un certain nombres de PTCL humains / Peripheral T-cell lymphomas (PTCL) are rare non Hodgkin malignant lymphomas emerging from mature T or NK cells. PTCL are highly heterogeneous and mainly misunderstood. As several evidences pointed the potential role of TCR chronic stimulation in human T-cell lymphomagenesis, we developed a murine model based on chronic TCR stimulation to address this question. In this model, transfer of p53-/- T-cells into T-cell deficient mice (CD3e-/-) triggered PTCL development in 60% of cases with a median survival of 230 days while transfer of wt T-cells in CD3e-/- mice did not lead to PTCL development. These PTCL exhibited an effector-memory phenotype CD62LLo-CD44hi-CD122lo-CD25lo associated with a dramatic downregulation of TCR pathway genes expression consistent with a chronic TCR stimulation highlighting it’s implication in lymphomagenesis. The analysis of these PTCL revealed that a large majority of cases (80%) do not depend anymore on TCR stimulation for their growth and survival and that they acquire innate-like features with expression of inhibitory NKR (NKiR) and activating NK receptors (NKaR) as well as the adaptor proteins DAP12 or FceRIg. Expression of these receptors is associated with the expression of SYK and PLC?2, which are classical key effectors downstream of NKaR. We show that these NKaR are functional and can mediate TCR-independent activation in mPTCL and that this signaling is involved in cell survival/proliferation as in vivo blockade of NKG2D and NKp46 delays PTCL development in PTCL transplantation experiments. In parallel, we studied NKR, Syk and PLCg2 expression in human PTCL and found that some entities express a large range of these receptors as well as Syk and PLCg2, suggesting similar lymphomagenesis mechanisms in some human PTCL

Les vols spatiaux sont source de nombreux stress conduisant à un affaiblissement du système immunitaire. L’efficacité de ce système repose notamment sur la diversité des répertoires de récepteurs aux antigènes présents à la surface des lymphocytes B (BCR) et T (TCR) permettant de reconnaitre un grand nombre d’antigènes différents. Au cours de cette thèse, j’ai étudié la diversité des récepteurs à l’antigène dans trois modèles animaux différents : l’amphibien Pleurodeles waltl, le modèle murin de suspension anti‐orthostatique (micropesanteur simulée) et le modèle murin CUMS (pour « Chronic Unpredictable Mild Socio‐environmental stressors ») qui fait appel à des stress sociaux et environnementaux chroniques similaires à ceux rencontrés lors des vols spatiaux. L’étude des répertoires de chaînes lourdes d’anticorps IgM et IgY de P. waltl a montré que ceux‐ci présentent une diversité importante, faisant de cet animal un bon modèle pour étudier les effets d’un vol spatial sur le système immunitaire humoral. Nous avons aussi montré que l’exposition à la suspension anti‐orthostatique durant 21 jours diminue la lymphopoïèse B mais n’affecte que modérément la diversité du répertoire de chaînes lourdes d’IgM. Ces résultats ont été comparés à ceux obtenus avec des souris âgées afin de savoir si la suspension anti‐orthostatique induit un vieillissement accéléré du système immunitaire. Même si nous avons noté des similitudes intéressantes entre ces deux groupes de souris, nous avons constaté que l’effet du vieillissement sur le répertoire d’IgM est plus important que celui de la suspension anti‐orthostatique, suggérant que le temps d’exposition au modèle anti‐orthostatique devrait être augmenté pour accentuer ses effets sur le répertoire d’anticorps. Quant au modèle CUMS, nous avons montré que son application durant la gestation n’impacte pas la lymphopoïèse T chez les souriceaux nouveau‐nés mais affecte 25% de leur répertoire de chaînes lourdes β du TCR. Ces résultats suggèrent que des stress socio‐environnementaux chroniques, même de faibles intensités, pourraient modifier les capacités de reconnaissance antigénique de l’hôte / Spaceflight is a source of various stresses leading to the weakening of the immune system. The efficiency of this system relies, notably, on the diversity of antigen receptor repertoires present on B (BCR) and T (TCR) cells, allowing the recognition of a vast array of antigens. During this thesis, I studied the diversity of antigen receptors in three different animal models: the amphibian Pleurodeles waltl, the murine anti‐orthostatic suspension model (simulated microgravity) and the CUMS (for "Chronic Unpredictable Mild Socio‐environmental stressors") murine model involving exposure to chronic social and environmental stressors similar to those encountered during spaceflights. Analyses of P. waltl IgM and IgY heavy chain repertoires have shown that they are highly diverse, making this species a nice animal model for studying the effects of spaceflight on the humoral immune system. We have also shown that 21 days of anti‐orthostatic suspension decrease murine B lymphopoiesis and moderately affect IgM heavy chain repertoire diversity. These results were compared with those obtained with old mice to determine if anti‐orthostatic suspension induces an accelerated aging of the immune system. Although we noted interesting similarities between these two groups of mice, we found that the effect of aging on IgM repertoire is stronger than that of the anti‐orthostatic suspension, suggesting that anti‐orthostatic duration should be extended to increase the effects of this model on antibody repertoire. Finally, regarding the CUMS model, we have shown that, when applied during gestation it does not affect T lymphopoiesis in newborn mice but affects 25% of their TCRβ heavy chain repertoire. These results suggest that low‐intensity chronic socio‐environmental stressors may alter antigen recognition capabilities of the host

Design and implementation of TCR (Thyristor Controlled Reactor) for industrial SVC (Static VAr Compensator) systems require special design. Both power stage and control system design and implementation are thoroughly investigated in this thesis. Engineering aspects of TCR design are emphasized and supported with case studies. As the first case study / a novel, unified and relocatable SVC for open cast lignite mining in Turkey is designed, implemented and commissioned. The second case study is the first 12 pulse TCR design and implementation for ladle furnace compensation in the world. The SVC simulation results are verified by data acquired in the field. Real time data are also simulated in EMTDC/PSCAD program to verify the control system responses of the commissioned systems.

Dans cette thèse, nous nous intéressons à la modélisation statistique de données biologiques, et plus particulièrement à l'étude de l'information génétique et protéique.Dans un premier volet, nous avons amélioré un modèle statistique des données immunologiques existant chez la souris, que nous avons transposé à l'homme, afin d'étudier les différentes recombinaisons qui apparaissent au sein du thymus, à la fin de la vie embryonnaire, entre les segments des gènes de la portion V(D)J du chromosome 14 humain, appelées recombinaisons V(D)J.Dans un deuxième volet, nous avons étudié l'information génétique par le biais des réseaux de régulations génétique, celui de la maladie familiale « atrésie biliaire », ainsi que dans les réseaux de contrôle du système immunitaire, que nous avons appelés « Immunetworks ».Dans un troisième volet, nous proposons une nouvelle approche de la compression des données biologiques, qui intègre une étape de modélisation des processus dynamiques qui leur ont donné naissance : nous avons appelé cette approche la transformée Dynalet et nous l'appliquons, entre autres, à des signaux de spectrométrie RMN (Résonance Magnétique Nucléaire) des protéines et acides nucléiques. Cette méthode consiste à convertir les signaux de spectrométrie en sons, afin de construire une lutherie anharmonique permettant de reproduire les pics de relaxation périodisés, issus des spectres RMN des 20 acides aminés, ainsi que de ceux des 4 bases nucléiques azotées. / In this thesis, we focus on statistical modeling of biological data, and more particularly on the study of genetic and protein information.First, we have improved a statistical model of existing immunological data in mice, we have transposed it to human, in order to study the various recombinations that occur within the thymus, at the end of the embryonic life, between segments of genes from the portion V (D) J of the human chromosome 14, called recombinations V (D) J.Secondly, we studied the genetic information through genetic regulatory networks, for example in the case of a family illness called the "biliary atresia," as well as in the immune system control networks, which we have called "Immunetworks".In a last part, we propose a new approach for biological data compression, which includes a step of modeling the dynamic processes that gave rise to them: we call this approach the "Dynalet" transform and we apply it, among others, to NMR spectrometry signals, i.e., Nuclear Magnetic Resonance spectra of proteins and nucleic acids. This method consists in converting the peaks of the spectrometric signals into sounds, in order to construct an anharmonic instrument capable to reproduce periodized relaxation peaks from the NMR spectra of the 20 amino acids, as well as those of the 4 nucleic bases.

L'activation des lymphocytes T est un événement fondamental de la réponse immunitaire adaptative. Elle est déclenchée par la transduction du signal médiée par le complexe TCR/CD3.Le mécanisme de déclenchement du signal via le TCR reste, mal compris. Mon projet de thèse vise à examiner la contribution des PI(4,5)P2 dans le mécanisme du déclenchement du signal TCR. L'expression ectopique d'une phosphatase spécifique de PIP2 a permis de réduire de 50% les PI(4,5)P2 membranaires. L'analyse du profil de phosphorylations spécifiques des tyrosines montre que l'expression ectopique de cette 5-phosphatase augmente les événements de phosphorylation à l'état basal comparés à des conditions analogues pour des cellules contrôles. En revanche, alors que suite à l'engagement du TCR par le complexe MHC-peptide indépendamment du co-récepteur CD4 nous observons une augmentation des phosphorylations, l'activation par le complexe MHC-peptide CD4 dépendant semble affectée. Nous avons analysé la contribution des PI(4,5)P2 dans la dynamique membranaire du TCR grâce à la technique svFCS. PIP2 peuvent jouer un rôle essentiel dans la régulation de la dynamique latérale du TCR à la membrane plasmique. Enfin, nous avons observé que l'inhibition par la néomycine (aminoglycoside qui en tant que polycation peut se lier et neutraliser le groupement anionique de PI(4,5)P2), aboutit à des changements similaires dans la dynamique membranaire du TCR et la régulation proximale dans des cellules T primaires murines CD4+. Ensemble, nos données révèlent le rôle régulateur fondamental de PI(4,5)P2 dans la dynamique membranaire du TCR et de CD4, pour le contrôle de l'initiation des voies de signalisation du TCR. / PI(4,5)P2 plays important roles in a large spectrum of membrane-based cellular activities . It is therefore surprising that it is currently not known if PI(4,5)P2 is also involved in the T cell receptor (TCR) signal transduction mechanism. We investigate here the role of PI(4,5)P2 in the regulation of the TCR membrane dynamics and signaling initiation using a combination of biophysical, biochemistry and cell biology approaches. Ectopic expression of the Inp54p, a 5-phophatase that hydrolyzes PI(4,5)P2 into PI(4)P, with a membrane targeting signal specifically decreased by 50% of the PI(4,5)P2 in a CD4+ T cell hybridoma. Interestingly, we observed that this decrease caused modified TCR (and CD4 co-receptor) dynamics in the plasma membrane. The lateral diffusion switched from a regime dominated by dynamic partitioning in the cholesterol- and sphingolipid-dependent nanodomains into one dominated by dynamic partitioning in the actin cytoskeleton-assisted nanodomains. This switch was associated with a change in activation of the TCR and proximal signaling pathways both at the basal level and upon stimulation. Upon pMHC engagement, the CD4-independent activation of the TCR signaling pathways was found significantly augmented while that of CD4-dependent was affected. We further provided evidence for the involvement of PI(4,5)P2 in the Finally, we found that inhibition of interactions between PI(4,5)P2 and endogenous proteins with neomycin resulted in the modified TCR membrane dynamics and proximal signaling in primary murine CD4+ T cells. Altogether, our data reveal that PI(4,5)P2 is crucially involved in the control of the activation of TCR early signaling pathways.

L’activation de la signalisation NF-κB par de nombreux immunorécepteurs met en jeu un large signalosome. Afin de propager cette signalisation en réponse à différents stimuli, l’oligomérisation d’adaptateurs pourvus de domaines d’interaction protéine-protéine est nécessaire. Alors que certains adapteurs sont communs d’autres sont spécifiques à un immunorécepteur donné. Une des principales caractéristiques partagées par toutes ses protéines est leur capacité à être poly-ubiquitinylé de façon non-dégradative afin d’aboutir à une activation optimale de NF-κB. Ce projet avait pour objectif d’identifier de nouvelles déubiquitinylases impliquées dans la signalisation NF-κB. C’est ainsi que nous avons identifié USP34 comme étant un régulateur négatif de la signalisation NF-κB induite par le TCR dans des cellules Jurkats, une lignée de lymphocytes T immortalisés. Nos données suggèrent un modèle dans lequel USP34 permet d’éviter l’activation excessive de NF-κB, en agissant directement ou indirectement sur les dimères NF-κB/IκBα, en aval d’IKK, et en modulant l’affinité du facteur de transcription pour l’ADN. Parallèlement, l’étude du microenvironnement des membranes endocellulaires responsables du recrutement des signalosomes formés en réponse à l’activation du TCR, du TNFR et du CD40 a permis l’identification d’une protéine - clé de la signalisation NF-κB, la MTDH. Cette protéine du RE s’est révélée être un relais déterminant pour l’activation d’IKK et donc la propagation du signal NF-κB. / Large signalosome assembly is a prerequisite for NF-κB signaling upon engagement of various immunoreceptors. Adaptor proteins containing protein-protein interaction domains oligomerise in response to such stimuli in order to propagate signaling. Each immunoreceptor uses distinct adaptors, as well as common ones, to achieve that. The main characteristic shared by these proteins is their ability to undergo poly-ubiquitinylation in a non-degradative manner, leading to optimal NF-κB activation. In this work, we aimed to identify novel deubiquitinylating enzymes that control ubiquitinylation status. That is how USP34 came up to be a negative regulator of NF-κB signaling in TCR-activated Jurkat cells, a T lymphocyte cell line. Our data suggest a model whereby USP34 prevents excessive NF-κB activation by acting rather late, directly or indirectly on the NF-κB:IκBα dimers, downstream of IKK, altering transcription factor DNA binding affinity. In parallel, studies of the endocellular membrane microenvironment that hosts mature signalosomes in response to TCR-, TNFR- and CD40 ligation led to the identification of an ER-residing protein, Metadherin (MTDH), which seems to globally integrate signaling before forwarding it to downstream pathway components able to activate IKK.

TCR signal strength is critical for CD8+ T cell clonal expansion after antigen stimulation. Levels of the transcription factor IRF4 control the magnitude of this process through induction of genes involved in proliferation and glycolytic metabolism. The signaling mechanism connecting graded TCR signaling to the generation of varying amounts of IRF4 is not well understood. Here, using multiple methods to vary TCR signal strength and measure changes in transcriptional activation in single CD8+ T cells, we connect antigen potency to the kinetics of NFAT activation and Irf4 mRNA expression. T cells that transduce weaker TCR signals exhibit a marked delay in Irf4 mRNA induction resulting in decreased overall IRF4 expression in individual cells and increased heterogeneity within the clonal population. The activity of the tyrosine kinase ITK acts as a signaling catalyst that accelerates the rate of the cellular response to TCR stimulation, controlling the time to onset of Irf4 gene transcription. These findings provide insight into the signal transduction pathway accounting for the reduced clonal expansion of low affinity CD8+ T cells following infection. We also describe another context for ITK activity, autoreactive T cell migration. Here, we connect TCR signaling strength to modulation of selectin binding and autoreactive T cell-mediated pathology in an adoptive transfer model system of autoimmune disease. Understanding the signaling mechanisms linking changes in TCR signaling to CD8 T cell function is important in furthering the understanding of vaccine development and T cell adoptive immunotherapy.

The research programme at the University of Canterbury includes the development and applications of partial core inductors and transformers for high voltage testing of generator insulation. Unlike a conventional full core transformer, a partial core transformer has no limbs and yokes. A partial core transformer is a compromise between a full core and coreless transformer. It is superior to its full core counterpart as far as cost, weight and ease of transportation are concerned. Partial core transformers have a low magnetising reactance and hence draw a high magnetising current. This characteristic makes them a perfect fit in applications where the load is capacitive in nature, such as a.c. power frequency high voltage testing of generator insulation and cable testing etc. The work carried out for this thesis focuses on automatically controlling the amount of reactive power on the supply side of a partial core transformer. The considered design includes a third winding around the existing two windings. A power electronic controller is connected to the third winding, which modifies the VAr absorption characteristics of the magnetically coupled supply winding. Two options are considered to achieve continuous reactive power control in the partial core transformer as explained below. First, a thyristor controlled reactor (TCR) is proposed as the VAr controller. It is modelled using PSCAD/EMTDC software. Simulations reveal the design criteria, overall performance and the limitations of the suggested proposal. The TCR connected tertiary winding takes the capacitive burden of the supply. The model demonstrates the ability of the automatically controlled TCR to provide a continuous variation of reactive power without significant under or over compensation. This feature limits the supply current to its real component only, so the supply provides only the losses of the system. Second, a voltage source converter is considered as the VAr controller. This is modelled in PSCAD/EMTDC and a hardware prototype is designed and built. Based on the analysis, the control algorithm (including a digital PI controller) is implemented using an 8 bit micro-controller, PIC18LF4680. The prototype is tested in the laboratory for both active and inductive load conditions as seen from the supply side. Performance of the hardware prototype is discussed in detail. The PSCAD/EMTDC model and the hardware prototype successfully demonstrate the feasibility of a STATCOM controlled partial core transformer. The proposed system is capable of compensating a wide range of capacitive loads as compared with its TCR counterpart. It is proved that the system is very robust and remains dynamically stable for a large system disturbance such as change in load from full capacitive to inductive and vice versa. This confirms that the system is capable of providing continuous VAr control.

Le vieillissement s'accompagne d'un déclin de l'immunité, c'est l'immunosénéscence. Les lymphocytes sont des cibles du vieillissement et lors de la stimulation de leur récepteur (TCR) la production d'interleukine-2 est déficiente. Pour expliquer la perte de fonctionnalité des lymphocytes T avec le vieillissement humain, plusieurs hypothèses sont mises en avant dont celle suggérant un défaut de transmission du signal intracellulaire à partir du TCR. Plusieurs études ont démontré que des défauts de signalisation sont effectivement présents dans les voies de signalisation du TCR. La plupart des voies de signalisation sont affectées et il est possible qu'une défaillance en amont puisse toutes les expliquer. Cependant, aucune explication ne pouvait être apportée jusqu'à la découverte de l'existence des radeaux lipidiques membranaires. Ces radeaux lipidiques enrichis en cholestérol et molécules facilitent la signalisation intracellulaire en permettant la formation du signalosome. Ces structures sont initiatrices de la signalisation du TCR. Nous avons émis l'hypothèse que ce sont des défaillances dans les fonctions des radeaux lipidiques qui expliqueraient les altérations en aval de la membrane. Nous avons démontré que les cellules T quiescentes de la personne âgée (+ 65 ans) ont une quantité de cholestérol deux fois plus importante dans les radeaux lipidiques. Ceci s'accompagne d'une diminution de la fluidité. La modulation du contenu en cholestérol par la cyclodextrine permet de contrôler la fluidité membranaire. Cependant, la cyclodextrine a d'autres effets et n'est pas préconisée pour moduler les fonctions des lymphocytes T. De plus, LAT est dans un état de phosphorylation significativement supérieur avec le vieillissement. En ce qui concerne Lck, la molécule est hyper-phosphorylée dans les radeaux lipidiques. Cet état d'activation est relié au phénomène d'Inflamm-Aging. Lors de la stimulation du TCR, le recrutement des molécules de signalisation est diminué par rapport aux sujets jeunes (18-25 ans). La phosphorylation de LAT et Lck est significativement diminuée dans les radeaux lipidiques des lymphocytes CD4[indice supérieur +] activés de personnes âgées. La signalisation issue du CD28 est altérée dans ces cellules (Akt). La mesure de la quantité de CD28 dans les radeaux lipidiques est significativement supérieure dans les cellules CD8 [indice supérieur +] comparativement aux cellules CD4[indice supérieur +]. Les cellules CD8[indice supérieur +] ont un signalosome pré-formé alors que les lymphocytes CD4[indice supérieur +] sont dépendants de la polarisation des radeaux lipidiques. La perte d'expression du CD28 chez les cellules CD8[indice supérieur +] n'a pas de répercussion sur sa signalisation alors que les cellules CD4[indice supérieur +] ont un défaut dans la phosphorylation de Akt malgré l'expression du CD28 inchangée. L'immunosénéscence s'explique en partie par la perte de fonction des radeaux lipidiques dans les cellules CD4[indice supérieur +]. Ces résultats suggèrent que les fonctions des radeaux lipidiques dans les sous-populations lymphocytaires définissent la capacité des cellules à répondre et à s'adapter au milieu environnant.