O tacrolimo, principal imunossupressor utilizado no transplante hepático, possui alta variabilidade interindividual e índice terapêutico estreito, necessitando de monitoração frequente. Em adultos receptores de fígado, a relação concentração-dose de tacrolimo é uma ferramenta simples e útil capaz de definir o metabolismo do tacrolimo e prever a toxicidade. Pretendemos avaliar, em uma coorte histórica, a relação concentração-dose de tacrolimo em pacientes ≤ 18 anos submetidos ao transplante hepático, que sobreviveram pelo menos 180 dias com o enxerto primário. A relação concentração-dose de tacrolimo foi avaliada pela fórmula padrão e pela fórmula padrão ajustada para o peso e superfície corporal do paciente. Além disso, avaliamos as associações entre a razão C/D e dados demográficos, antropométricos e clínicos, o nível sérico de tacrolimo, testes de função renal e hepática, rejeição celular aguda e infecção pelo vírus Epstein-Barr. Estudamos 83 pacientes. As distribuições de proporções foram assimétricas. Assim, classificamos os pacientes de acordo com o percentil de distribuição da seguinte maneira: metabolizadores rápidos (valores ≤ percentil 25); metabolizadores lentos (valores> percentil 75) e metabolizadores intermediários (valores entre 25 e ≤ 75 percentil). A concordância entre as fórmulas foi moderada (kappa; 0,62). Na análise bivariada: idade, sexo, diagnóstico de doença hepática primária, bilirrubina, INR, creatinina, ureia e idade do doador atingiram significância estatística, analisando a relação C/D padrão e aquela ajustada pela superfície corporal. Nenhuma das variáveis apresentou resultados significativos quando da análise da fórmula padrão ajustada pelo peso. Na análise multivariada, gênero e idade no transplante foram associados ao metabolismo do tacrolimo. Não observamos associação entre o metabolismo do tacrolimo e rejeição celular aguda, infecção por EBV ou disfunção renal. Conclusão: a relação concentração-dose padrão de tacrolimo pode ser utilizada na prática pediátrica sem ajustes para o peso ou superfície corporal total. O gênero e a idade no transplante influenciaram o requisito de dose de tacrolimo. / Tacrolimus is a standard immunosuppressant used after liver transplantation. Its wide pharmacokinetic variability makes mandatory monitoring tacrolimus dose. In adult recipients of liver graft, the concentration-dose ratio of tacrolimus is a simple and useful tool capable of defining tacrolimus metabolism and predicting toxicity. We aimed to assess the tacrolimus concentration-dose ratio in patients ≤18 years underwent to liver transplantation, who survived at least 180 days with the primary graft, in a historical cohort study. The concentration-dose ratio of tacrolimus was assessed by the standard ratio, the ratio adjusted for patient weight, and body surface. In addition, we evaluated associations between ratios and demographic, anthropometric and clinical data, the serum level of tacrolimus, liver and renal function tests, acute rejection and Epstein-Barr virus infection. We studied 83 patients. The ratios distributions were asymmetric. Thus, we classified patients according to percentile as follows: fast metabolizers (values ≤ percentile 25); slow metabolizers (values > percentile 75), and intermediate metabolizers (values between 25 and ≤75 percentile). The agreement between equations was moderate (kappa;0,62). At bivariate analysis: age, gender, diagnosis of primary liver disease, bilirubin, INR, creatinine, urea and donor age reached statistical significance by analyzing the standard ratio and the ratio adjusted by body surface. Neither variables presented significant results for the ratio adjusted by weight. At multivariate analysis, gender and age at transplant were associated with tacrolimus metabolism. We did not observe an association between tacrolimus metabolism and acute cellular rejection, EBV infection or renal dysfunction. Conclusion: the standard tacrolimus concentration-dose ratio can be used in pediatric practice without adjustments for weight or total body surface area. Gender and age at transplantation influenced the tacrolimus dose requirement.

Os imunossupressores tacrolimo (Tac) e sirolimo (Srl) são amplamente utilizados no transplante renal. Estes medicamentos apresentam estreita faixa terapêutica e estão associados a uma vasta gama de efeitos colaterais. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) parecem ter um impacto significativo sobre a farmacocinética dos imunossupressores. Com o objetivo de avaliar a associação de SNP nos genes PPP3CA e MTOR com a resposta farmacológica dos imunossupressores tacrolimo e sirolimo foram selecionados 156 indivíduos indicados para transplante renal entre os pacientes atendidos no Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP. Esses indivíduos foram tratados com esquema imunossupressor baseado em tacrolimo ou convertido para sirolimo. Amostras de sangue foram coletadas antes do transplante para extração de DNA. As determinações das concentrações sanguíneas de Tac foram determinadas por chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA) e as concentrações sanguíneas de Srl foram obtidas pela técnica de HPLC (High- Performance Liquid Chromatography). Os polimorfismos do MTOR (c.1437T>C, T c.2997C>T e c.4731G>A) e PPP3CA (c.249G>A) foram identificados por PCR em tempo real. O polimorfismo PPP3CA c.246G>A não foi associado à dose diária de tacrolimo ou sirolimo. Já a concentração sanguínea de tacrolimo foi menor nos portadores do alelo A no terceiro dia e terceiro mês de estudo. Os polimorfismos do MTOR foram relacionados à concentração sanguínea corrigida pela dose de tacrolimo. Os portadores dos alelos raros G, T e C dos polimorfismos c.4731G>A, c.14337T>C e c.2997C>T, respectivamente, apresentaram valores de Co/Do de tacrolimo menores em relação aos não portadores destes alelos. As diferenças significativas ocorreram principalmente nos primeiros três meses de estudo. A concentração sanguínea de tacrolimo foi no geral menor nos portadores dos alelos raros, sendo significativamente menor no décimo quarto dia. Doses maiores de tacrolimo foram associadas aos alelos T do c.14337T>C e C do c.2997C>T. No sexto mês de estudo, os portadores dos alelos raros receberam doses de sirolimo significativamente maiores do que os não portadores. O alelo T do polimorfismo c.1437T>C foi associado a menores valores de Co/Do de sirolimo. Os SNPs c.2997C>T e c.1437T>C do MTOR encontram-se em desequilíbrio de ligação (D\'=0,981; r2=0,690). Nos três primeiros meses de estudo, os portadores do haplótipo TC receberam doses menores de tacrolimo e apresentaram a melhor relação Co/Do. Foi possível observar que após a randomização, o haplótipo TC continuou associado a menores doses de tacrolimo e de sirolimo e manteve a tendência de melhores índices de Co/Do de ambos os fármacos. Os polimorfismos c.1437T>C e c.4731G>A foram associados a parâmetros de função renal no grupo TAC. O alelo G do SNP c.4731G>A relacionou-se a valores menores de ureia no pré-Tx, menor redução de ureia e creatinina entre o pré-Tx e o sexto mês de estudo. O alelo T do SNP c.1437T>C também foi relacionado a menores valores de ureia no pré-Tx e menor redução de creatinina. No grupo TAC, o alelo raro do SNP PPP3CA c.249G>A foi relacionado a menores valores de triglicérides no pré-Tx e no grupo SRL uma menor variação de LDL-colesterol. Os portadores do alelo C do SNP c.2997C>T apresentaram menor aumento de colesterol total e LDL colesterol entre o pré-Tx e o sexto mês de estudo, maiores valores de HDL colesterol no pré-Tx e menores valores de triglicérides no sexto mês de estudo. Os portadores do alelo T do SNP c.1437T>C apresentaram menor aumento de colesterol total, LDL colesterol, VLDL colesterol e triglicérides. No sexto mês de estudo apresentaram menores valores de triglicérides em relação aos não portadores deste alelo. Os portadores do alelo G do SNP c.4731G>A tiveram variação menor de colesterol total, VLDL colesterol e triglicérides. Não foi encontrada relação dos polimorfimos estudados e a rejeição aguda comprovada por biópsia ou com a nefropatia crônica do enxerto. Esses resultados são sugestivos de que os polimorfismos do MTOR e PPP3CA estão associados com a dose e concentração sanguínea dos imunossupressores tacrolimo e sirolimo, assim como um perfil lipídico menos aterogênico. / The immunosuppressant tacrolimus (Tac) and Sirolimus (Srl) are widely used in renal transplantation. These drugs have a narrow therapeutic range and are associated with a wide range of side effects. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) have a significant impact on the pharmacokinetics of immunosuppressants. In order to evaluate the association of SNPs in genes MTOR and PPP3CA with the pharmacological response of immunosuppressive drugs tacrolimus and sirolimus were selected 156 individuals referred for kidney transplantation among patients treated in the Hospital do Rim e Hipertensão, UNIFESP. These individuals were treated with tacrolimus-based immunosuppressive regimen or converted to sirolimus. Blood samples were collected before transplantation for DNA extraction. Determinations of blood concentrations of Tac were determined by Chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA) and blood concentrations Srl were obtained by the technique of HPLC (High-Performance Liquid Chromatography). Polymorphisms of MTOR (c.1437T>C, T c.2997C>T and c.4731G>A) and PPP3CA (c.249G>A) were identified by real-time PCR. The Polymorphism PPP3CA c.246G>A was not associated with the daily dose of tacrolimus or sirolimus. The blood concentration of tacrolimus was lower in carriers of the allele on the third day and third month of study. The Polymorphisms of MTOR were related to blood concentration corrected by the dose of tacrolimus. The carriers of rare alleles G, T and C polymorphisms c.4731G> A, c.14337T> C and c.2997C> T, respectively, had values of Co/Do tacrolimus lower than the non-carriers of these alleles. Significant differences occurred mainly during the first three months of study. The blood concentration of tacrolimus was generally lower in carriers of the rare alleles being significantly lower on the fourteenth day. Higher doses of tacrolimus were associated with alleles c.14337T T>C and C c.2997C>T. In the sixth month of study, the carriers of rare alleles received doses of sirolimus significantly higher than non-carriers. SNPs c.2997C>T and c.1437T>C MTOR are in linkage disequilibrium (D \'= 0.981; r2 = 0.690). In the first three months of study, carriers of the TC haplotype received lower doses of tacrolimus and presented the best value for Co/Do. It was observed that after randomization, the TC haplotype remained associated with lower doses of tacrolimus and sirolimus and continued the trend of higher rates of Co/Do of both drugs. Polymorphisms c.1437T>C and c.4731G>A were associated with renal function parameters in the TAC group. The G allele of SNP c.4731G> A was related to lower levels of urea in the pre-Tx, a smaller reduction of urea and creatinine between the pre-Tx and sixth months of study. The T allele of SNP c.1437T>C was also related to lower levels of urea in the pre-Tx and a smaller reduction of creatinine. In the TAC group, the rare allele of SNP PPP3CA c.249G>A was related to lower levels of triglycerides in the pre-Tx and the SRL group a smaller variation of LDL-cholesterol. The C allele of the SNP c.2997C>T showed a lower increase in total cholesterol and LDL cholesterol between pre-Tx and sixth months of study, higher HDL cholesterol in pre-Tx and lower levels of triglycerides in the sixth month of study. The T allele of SNP c.1437T>C showed a lower increase in total cholesterol, LDL cholesterol, VLDL cholesterol and triglycerides. In the sixth month of the study, they had lower triglyceride levels compared to non-carriers of this allele. The G allele of SNP c.4731G>A change had lower total cholesterol, VLDL cholesterol and triglycerides. There was no relationship between the studied polymorphisms and biopsy-proven acute rejection or chronic allograft nephropathy. These results suggest that MTOR and PPP3CA polymorphisms are associated with dose and blood concentration of immunosuppressants tacrolimus and sirolimus, as well as a less atherogenic lipid profile.

O tacrolimo, principal imunossupressor utilizado no transplante hepático, possui alta variabilidade interindividual e índice terapêutico estreito, necessitando de monitoração frequente. Em adultos receptores de fígado, a relação concentração-dose de tacrolimo é uma ferramenta simples e útil capaz de definir o metabolismo do tacrolimo e prever a toxicidade. Pretendemos avaliar, em uma coorte histórica, a relação concentração-dose de tacrolimo em pacientes ≤ 18 anos submetidos ao transplante hepático, que sobreviveram pelo menos 180 dias com o enxerto primário. A relação concentração-dose de tacrolimo foi avaliada pela fórmula padrão e pela fórmula padrão ajustada para o peso e superfície corporal do paciente. Além disso, avaliamos as associações entre a razão C/D e dados demográficos, antropométricos e clínicos, o nível sérico de tacrolimo, testes de função renal e hepática, rejeição celular aguda e infecção pelo vírus Epstein-Barr. Estudamos 83 pacientes. As distribuições de proporções foram assimétricas. Assim, classificamos os pacientes de acordo com o percentil de distribuição da seguinte maneira: metabolizadores rápidos (valores ≤ percentil 25); metabolizadores lentos (valores> percentil 75) e metabolizadores intermediários (valores entre 25 e ≤ 75 percentil). A concordância entre as fórmulas foi moderada (kappa; 0,62). Na análise bivariada: idade, sexo, diagnóstico de doença hepática primária, bilirrubina, INR, creatinina, ureia e idade do doador atingiram significância estatística, analisando a relação C/D padrão e aquela ajustada pela superfície corporal. Nenhuma das variáveis apresentou resultados significativos quando da análise da fórmula padrão ajustada pelo peso. Na análise multivariada, gênero e idade no transplante foram associados ao metabolismo do tacrolimo. Não observamos associação entre o metabolismo do tacrolimo e rejeição celular aguda, infecção por EBV ou disfunção renal. Conclusão: a relação concentração-dose padrão de tacrolimo pode ser utilizada na prática pediátrica sem ajustes para o peso ou superfície corporal total. O gênero e a idade no transplante influenciaram o requisito de dose de tacrolimo. / Tacrolimus is a standard immunosuppressant used after liver transplantation. Its wide pharmacokinetic variability makes mandatory monitoring tacrolimus dose. In adult recipients of liver graft, the concentration-dose ratio of tacrolimus is a simple and useful tool capable of defining tacrolimus metabolism and predicting toxicity. We aimed to assess the tacrolimus concentration-dose ratio in patients ≤18 years underwent to liver transplantation, who survived at least 180 days with the primary graft, in a historical cohort study. The concentration-dose ratio of tacrolimus was assessed by the standard ratio, the ratio adjusted for patient weight, and body surface. In addition, we evaluated associations between ratios and demographic, anthropometric and clinical data, the serum level of tacrolimus, liver and renal function tests, acute rejection and Epstein-Barr virus infection. We studied 83 patients. The ratios distributions were asymmetric. Thus, we classified patients according to percentile as follows: fast metabolizers (values ≤ percentile 25); slow metabolizers (values > percentile 75), and intermediate metabolizers (values between 25 and ≤75 percentile). The agreement between equations was moderate (kappa;0,62). At bivariate analysis: age, gender, diagnosis of primary liver disease, bilirubin, INR, creatinine, urea and donor age reached statistical significance by analyzing the standard ratio and the ratio adjusted by body surface. Neither variables presented significant results for the ratio adjusted by weight. At multivariate analysis, gender and age at transplant were associated with tacrolimus metabolism. We did not observe an association between tacrolimus metabolism and acute cellular rejection, EBV infection or renal dysfunction. Conclusion: the standard tacrolimus concentration-dose ratio can be used in pediatric practice without adjustments for weight or total body surface area. Gender and age at transplantation influenced the tacrolimus dose requirement.

Este estudo teve como objetivos avaliar a ocorrência de crescimento gengival derivado da administração de duas drogas imunossupressoras ciclosporina-A (CsA) e tacrolimus, em indivíduos transplantados renais, e verificar as possíveis alterações dos parâmetros clínicos periodontais (IP, JEC-MG, PCS, NCI e SS) após o início da terapia imunossupressora. Foram avaliados dois grupos: grupo CsA que consistiu de 20 indivíduos que receberam o protocolo de imunossupressão composto por ciclosporina-A e o grupo tacrolimus que consistiu de 20 indivíduos que receberam tacrolimus. Ambos os grupos foram avaliados em três momentos: momento prétransplante , 30 dias após o transplante renal (momento 30 dias) e 90 dias após o transplante renal (momento 90 dias). Em todas as avaliações foram registrados os seguintes parâmetros clínicos: distância da junção esmalte-cemento à margem gengival (JEC-MG), profundidade clínica de sondagem (PCS), nível clínico de inserção (NCI), sangramento à sondagem (SS), índice de placa (IP) e índice de crescimento gengival (ICG). Foi observada redução significante do IP, em ambos os grupos, entre o momento pré-transplante e o momento 90 dias, mas não houve diferença significante entre os grupos nos três momentos avaliados. Com relação ao SS, foi observado no grupo tacrolimus uma redução significante entre o momento pré-transplante e o momento 30 dias (p=0,001) e entre o momento pré-transplante e o momento 90 dias (p<0,001). Também não houve diferença significante entre os grupos nos momentos avaliados. Não foi encontrada diferença significante entre os grupos com relação à JEC-MG e PCS nos três momentos. Quanto ao NCI, houve diferença significante entre os momentos pré-transplante e 30 dias (p=0,015), e entre os momentos pré-transplante e 90 dias (p=0,03), independentemente do grupo. Com relação ao ICG, foi observado no grupo CsA diferença significante entre os momentos pré-transplante e 30 dias (p<0,001), pré-transplante e 90 dias (p<0,001) e entre 30 dias e 90 dias. No grupo tacrolimus, foi observada diferença significativa no ICG entre os momentos pré-transplante e 90 dias (p=0,007) e entre 30 dias e 90 dias (p=0,007). Ainda com relação ao ICG, o grupo ciclosporina-A sempre apresentou médias superiores ao grupo tacrolimus e essa diferença foi significativa nos momentos 30 dias (p=0,03) e 90 dias (p=0,014). Os autores concluíram que ambos os grupos apresentaram crescimento gengival após 90 dias de terapia imunossupressora. Entretanto, a média do índice de crescimento gengival do grupo CsA foi significantemente maior que a média do grupo tacrolimus após 30 dias e 90 dias. Além disso, os parâmetros clínicos periodontais IP, SS, JEC-MG, PCS e NCI não apresentaram diferenças significativas entre os grupos durante o estudo. / The purpose of this study was to evaluate the occurrence of gingival overgrowth induced by cyclosporin-A (CyA) and tacrolimus, in kidney transplant patients, and to verify the possible changes of the periodontal parameters (plaque index, bleeding on probing, distance of the enamel-cement junction to gingival margin, probing depth and clinical attachment level) after the beginning of the immunosuppressant therapy. Two groups were evaluated: group CyA that consisted of 20 individuals who received CyA and the group tacrolimus that consisted of 20 individuals who received tacrolimus. Both groups were evaluated at three moments: pre-transplant moment, 30 days after the kidney transplant (30 days moment) and 90 days after the kidney transplant (90 days moment). In all these evaluations we registered the following parameters: plaque index (PI), bleeding on probing (SS), distance of enamel-cement junction to gingival margin (JEC-MG), probing depth (PD), clinical attachment level (CAL) and gingival overgrowth index (GO). It was observed a significant reduction of the PI in both groups, between the pre-transplant moment and the 90 days moment, but it was not observed any significant difference between the groups in the three evaluated moments. A significant reduction was found in the SS between the pretransplant moment and the 30 days moment (p=0,001), and between the pretransplant moment and the 90 days moment (p<0,001) for the group tacrolimus. Again it was not found any significant difference between the groups in the evaluated moments. It was not found any significant difference between the groups in the three moments of the study when the JEC-MG and PD were compared. About the CAL, it was found a significant difference between the pre-transplant moment and the 30 days moment, and between the pre-transplant moment and the 90 days moment, independently of the group compared. When we evaluated the GO in the CyA group we found a significant difference between the pre-transplant moment and 30 days moment (p<0,001), the pre-transplant moment and the 90 days moment (p<0,001) and between the 30 days moment and the 90 days moment. In the group tacrolimus, it was observed a significant difference in the GO between the pre-transplant moment and the 90 days moment (p=0,007) and between the 30 days moment and the 90 days moment (p=0,007). The group CyA always presented superior GO mean scores when compared to the group tacrolimus and this difference was significant at the 30 days moment (p=0,03) and 90 days moment (p=0,014). The authors concluded that both groups presented gingival overgrowth after 90 days of immunosuppressant therapy. However, the mean GO scores of the group CyA was significantly higher than the mean of the group tacrolimus after 30 days and 90 days. Moreover, periodontal clinical parameters PI, SS, JEC-MG, PD and CAL did not present significant differences between the groups during the study.

O crescimento gengival é um efeito colateral comum nos indivíduos que recebem transplante de órgão e estão sob terapia imunossupressora. O objetivo deste estudo foi avaliar prospectivamente a ocorrência e severidade do crescimento gengival induzido pelo tacrolimus ou ciclosporina-A, na ausência de bloqueadores de canais de cálcio em indivíduos transplantados renais. Participaram do estudo 64 indivíduos que passaram por cirurgia de transplante e receberam ciclosporina (n=33) ou tacrolimus (n=31) como droga imunossupressora principal. Eles foram avaliados em 5 momentos: pré-transplante, 1, 3, 6 e 12 meses após transplante. Em todas as avaliações foram coletados dados demográficos e parâmetros clínicos periodontais (distância da margem gengival à junção cemento-esmalte, profundidade clínica de sondagem, nível clínico de inserção, índice de placa, sangramento à sondagem, e crescimento gengival). O valor médio de crescimento gengival no grupo ciclosporina foi maior que no grupo tacrolimus após 1 (p=0,04), 3 (p=0,001), 6 (p=0,007) e 12 meses (p=0,001). O crescimento gengival clinicamente significante foi observado em 30,3% (10 sujeitos) no grupo ciclosporina e 12,9% (4 sujeitos) no grupo tacrolimus após o período de 12 meses. Porém, essa diferença não foi estatisticamente significante (p=0,56). Concluímos que apesar de não ter sido encontrada diferença significante na ocorrência de crescimento gengival clinicamente significante, a severidade no grupo ciclosporina foi maior que no grupo tacrolimus após 12 meses de terapia imunossupressora. / Gingival overgrowth (GO) is a common side effect in recipients of organ transplants that are under immunosuppressive therapy. The aim of this study was to assess prospectively the occurrence and severity of gingival overgrowth induced by tacrolimus (Tcr) or ciclosporin A (CiA), in the absence of calcium channel blockers, in renal transplant patients. Sixty-four individuals undergoing transplantation received as the main immunosuppressant CiA (n=33) or Tcr (n=31). They were assessed at five time intervals: pre-transplant, 1, 3, 6, and 12 months after transplant. Demographic data and periodontal clinical parameters (cement-enamel junction to the gingival margin, probing depth, clinical attachment level, plaque index, bleeding on probing, and GO) were measured at all time intervals. The mean GO scores in CiA group were higher than Tcr group after 1 (p=0.04), 3 (p=0.001), 6 (p=0.007) and 12 months (p=0.001). A clinically significant GO was observed in 30.3% (10 subjects) in CiA group, and 12.9% (4 subjects) in Tcr group after 12 months. However, this difference was not significant (p=0.56). Although there was no significant difference in the occurrence of clinically significant GO, the severity in CiA group was higher than in Tcr group after 12 months of immunosuppressive therapy.

INTRODUÇÃO: O tratamento cirúrgico da endometriose profunda tem se mostrado benéfico para os resultados de Reprodução Assistida. O motivo que leva aos melhores resultados ainda é desconhecido, mas remete à etiologia multifatorial dessa doença. Observa-se, então, a oportunidade de investigar mecanismos moleculares que possam justificar este fato. Nesse contexto, os microRNAs podem desempenhar papel fundamental na medida em que alteram a expressão de diferentes genes por meio da inibição póstranscricional. OBJETIVO: Analisar o efeito da remoção cirúrgica das lesões de endometriose profunda na expressão dos microRNAs -21, -451 e -29c, além da expressão da proteína FKBP52. MÉTODOS: Trata-se de estudo clínico, prospectivo, longitudinal e comparativo no qual foram incluídas 26 pacientes que foram divididas em dois grupos, segundo o resultado da ultrassonografia transvaginal com preparo intestinal. As pacientes que não apresentaram alterações sugestivas de endometriose compuseram o grupo controle (n = 11) e foram submetidas à coleta de amostra de endométrio. As pacientes do grupo de estudo (n = 15) foram submetidas à amostragem endometrial antes e após o tratamento cirúrgico da endometriose, além de ter sido realizada a coleta de amostra da lesão profunda durante o ato operatório. Foi realizada a extração total de RNA dessas amostras e, posteriormente, PCR em tempo real para análise de expressão dos microRNAs -21, -451 e -29c, além da proteína FKBP52. RESULTADOS: A comparação da expressão relativa dos microRNAs -21 e -451 entre as amostras, de forma geral, não mostrou diferença estatisticamente significante. A expressão relativa do microRNA-29c foi maior no endométrio de pacientes com endometriose em relação ao grupo controle e ainda maior nas lesões de endometriose profunda. Após a cirurgia, a expressão do microRNA-29c no endométrio, foi equivalente à do grupo controle. A expressão da FKBP52 foi menor no endométrio das mulheres com endometriose e nas lesões da doença em comparação ao grupo controle. Após o tratamento cirúrgico houve aumento da expressão de FKBP52 nas amostras de endométrio nas pacientes com endometriose que passou a ser semelhante à do grupo controle. CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que a presença das lesões de endometriose pode aumentar a expressão do microRNA-29c no endométrio e, por conseguinte, diminuir a expressão de um dos seus RNA mensageiros alvos que codifica a proteína FKBP52. Após o tratamento cirúrgico, com remoção das lesões de endometriose, a expressão do microRNA-29c e da FKBP52 se assemelhou à do grupo controle / INTRODUCTION: Surgical treatment of deeply infiltrating endometriosis appears to yield benefits to the affected women and also to the assisted reproduction treatments. Although the mechanisms involved on the improvement of the outcomes are still unknown; yet, they are similar to the multifactorial origin of the endometriosis. Considering that the microRNAs can modify different genes expression, it was investigated their role concerning the molecular pathways leading to endometriosis and the clinical betterment of the assisted reproductive procedures after the surgical treatment. OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the effect of surgical treatment in women with endometriosis focusing the microRNAs -21, -451 and -29c expression, as well as the protein FKBP52 expression. METHODS: This is a clinical, prospective, longitudinal and comparative study which included 26 patients that were divided into two groups according to the findings of the transvaginal ultrasound with bowel preparation. Eleven women without evidence of DIE composed the control group and were submitted to eutopic endometrium sampling. Fifiteen women presented with evidence for DIE detected by pelvic ultrasound were also submitted to eutopic endometrium sampling before and after surgical treatment. Surgical procedures revealed the presence of relevant DIE. Total RNA extraction of all samples was performed and followed by real time PCR to evaluate microRNAs -21, -451, -29c and protein FKBP52 expression. RESULTS: MicroRNAs -21 and -451 expression analysis did not show statistically significant difference among samples. Nonetheless, expression of microRNA-29c was elevated in eutopic endometrium of women suffering from DIE in comparison to the control group. After surgery, the microRNA- 29c expression in eutopic endometrium became equivalent to the control group. The expression for FKBP52 was lower in women having DIE than those without endometriosis. The surgical treatment increased the expression of the protein FKBP52 in eutopic endometrial samples, turning it similar to the control group. CONCLUSIONS: The results of this study suggest that the presence of DIE might increase the expression of microRNA-29c in eutopic endometrium and consequently decrease the expression of one of its target messenger RNA that codifies the protein FKBP52. After surgical removal of endometriosis lesions, the microRNA-29c and the FKBP52 expression returned to a level similar to the control group

Este estudo teve como objetivo avaliar longitudinalmente a incidência e severidade do crescimento gengival (CG) induzido por agentes imunossupressores, tacrolimus (Tcr) e ciclosporina-A (CsA), na ausência de bloqueadores de canal cálcio, em indivíduos transplantados renais. Foram avaliados 49 sujeitos transplantados renais, divididos em: grupo CsA (n=25) e grupo Tcr (n=24). Os indivíduos foram avaliados em quatro momentos: prétransplante, 30, 90 e 180 dias após o transplante renal. Os dados demográficos, parâmetros clínicos (IP, JEC-MG, PCS, NCI, SS e ICG) foram coletados em todos os momentos. A média do índice de crescimento gengival (ICG) foi significativamente menor no grupo Tcr comparado com grupo CsA após 30 dias (p=0,03), 90 dias (p=0,004) e 180 dias (p=0,01) de terapia imunossupressora. Decorridos 180 dias após o transplante renal, o crescimento gengival clinicamente significante foi observado em 20% dos sujeitos do grupo CsA e 8,3% dos sujeitos grupo Tcr. Porém, essa diferença não foi estatisticamente significante (p = 0,41). Para os parâmetros clínicos periodontais houve uma redução, em relação ao tempo de terapia imunossupressora, para o IP e SS (p<0,001) em ambos os grupos. Apesar de não apresentar diferença estatística na incidência do crescimento gengival clinicamente significante após 180 dias de terapia imunossupressora, observou-se que para o grupo Tcr o crescimento gengival ocorreu de forma mais tardia e a severidade do crescimento gengival nos pacientes que faziam uso do Tcr foi menor que nos pacientes que faziam uso da CsA. / The aim of this study was to make a longitudinal evaluation of the incidence and severity of gingival overgrowth (GO) induced by immunosuppressive agents, such as tacrolimus (Tcr) and cyclosporin A (CsA), in the absence of calcium channel blockers, in renal transplant patients. This longitudinal study was conducted with 49 renal transplant patients, who were divided into: CsA group (n=25) and Tcr group (n=24). The individuals were assessed at four time intervals: before transplant, 30, 90 and 180 days after the renal transplant. The demographic data, clinical parameters (PI, CEJ-GM, PD, CAL, BOP and GOI) were collected at all times intervals. The gingival overgrowth index mean was significantly lower in Tcr group compared with CsA group after 30 days (p=0.03), 90 days (p=0.004) and 180 days (p=0.01) of immunosuppressive therapy. One hundred and eighty days after the renal transplant, clinically significant gingival overgrowth was observed in 20.0% of the individuals in CsA group and 8.3% of the individuals in Tcr group. However, this difference was not statistically significant (p = 0.41). There was a reduction of the periodontal clinical parameters as regards the time of immunosuppressive therapy for PI and BOP (p <0.001) in both groups. Although there was no statistical difference in the incidence of clinically significant gingival overgrowth after 180 days of immunosuppressive therapy, it was observed that for the Tcr group gingival overgrowth occurred later and the severity of gingival overgrowth in this group was lower than in patients who used CsA.

Este estudo teve como objetivo avaliar longitudinalmente a incidência e severidade do crescimento gengival (CG) induzido por agentes imunossupressores, tacrolimus (Tcr) e ciclosporina-A (CsA), na ausência de bloqueadores de canal cálcio, em indivíduos transplantados renais. Foram avaliados 49 sujeitos transplantados renais, divididos em: grupo CsA (n=25) e grupo Tcr (n=24). Os indivíduos foram avaliados em quatro momentos: prétransplante, 30, 90 e 180 dias após o transplante renal. Os dados demográficos, parâmetros clínicos (IP, JEC-MG, PCS, NCI, SS e ICG) foram coletados em todos os momentos. A média do índice de crescimento gengival (ICG) foi significativamente menor no grupo Tcr comparado com grupo CsA após 30 dias (p=0,03), 90 dias (p=0,004) e 180 dias (p=0,01) de terapia imunossupressora. Decorridos 180 dias após o transplante renal, o crescimento gengival clinicamente significante foi observado em 20% dos sujeitos do grupo CsA e 8,3% dos sujeitos grupo Tcr. Porém, essa diferença não foi estatisticamente significante (p = 0,41). Para os parâmetros clínicos periodontais houve uma redução, em relação ao tempo de terapia imunossupressora, para o IP e SS (p<0,001) em ambos os grupos. Apesar de não apresentar diferença estatística na incidência do crescimento gengival clinicamente significante após 180 dias de terapia imunossupressora, observou-se que para o grupo Tcr o crescimento gengival ocorreu de forma mais tardia e a severidade do crescimento gengival nos pacientes que faziam uso do Tcr foi menor que nos pacientes que faziam uso da CsA. / The aim of this study was to make a longitudinal evaluation of the incidence and severity of gingival overgrowth (GO) induced by immunosuppressive agents, such as tacrolimus (Tcr) and cyclosporin A (CsA), in the absence of calcium channel blockers, in renal transplant patients. This longitudinal study was conducted with 49 renal transplant patients, who were divided into: CsA group (n=25) and Tcr group (n=24). The individuals were assessed at four time intervals: before transplant, 30, 90 and 180 days after the renal transplant. The demographic data, clinical parameters (PI, CEJ-GM, PD, CAL, BOP and GOI) were collected at all times intervals. The gingival overgrowth index mean was significantly lower in Tcr group compared with CsA group after 30 days (p=0.03), 90 days (p=0.004) and 180 days (p=0.01) of immunosuppressive therapy. One hundred and eighty days after the renal transplant, clinically significant gingival overgrowth was observed in 20.0% of the individuals in CsA group and 8.3% of the individuals in Tcr group. However, this difference was not statistically significant (p = 0.41). There was a reduction of the periodontal clinical parameters as regards the time of immunosuppressive therapy for PI and BOP (p <0.001) in both groups. Although there was no statistical difference in the incidence of clinically significant gingival overgrowth after 180 days of immunosuppressive therapy, it was observed that for the Tcr group gingival overgrowth occurred later and the severity of gingival overgrowth in this group was lower than in patients who used CsA.

Este estudo teve como objetivos avaliar a ocorrência de crescimento gengival derivado da administração de duas drogas imunossupressoras ciclosporina-A (CsA) e tacrolimus, em indivíduos transplantados renais, e verificar as possíveis alterações dos parâmetros clínicos periodontais (IP, JEC-MG, PCS, NCI e SS) após o início da terapia imunossupressora. Foram avaliados dois grupos: grupo CsA que consistiu de 20 indivíduos que receberam o protocolo de imunossupressão composto por ciclosporina-A e o grupo tacrolimus que consistiu de 20 indivíduos que receberam tacrolimus. Ambos os grupos foram avaliados em três momentos: momento prétransplante , 30 dias após o transplante renal (momento 30 dias) e 90 dias após o transplante renal (momento 90 dias). Em todas as avaliações foram registrados os seguintes parâmetros clínicos: distância da junção esmalte-cemento à margem gengival (JEC-MG), profundidade clínica de sondagem (PCS), nível clínico de inserção (NCI), sangramento à sondagem (SS), índice de placa (IP) e índice de crescimento gengival (ICG). Foi observada redução significante do IP, em ambos os grupos, entre o momento pré-transplante e o momento 90 dias, mas não houve diferença significante entre os grupos nos três momentos avaliados. Com relação ao SS, foi observado no grupo tacrolimus uma redução significante entre o momento pré-transplante e o momento 30 dias (p=0,001) e entre o momento pré-transplante e o momento 90 dias (p<0,001). Também não houve diferença significante entre os grupos nos momentos avaliados. Não foi encontrada diferença significante entre os grupos com relação à JEC-MG e PCS nos três momentos. Quanto ao NCI, houve diferença significante entre os momentos pré-transplante e 30 dias (p=0,015), e entre os momentos pré-transplante e 90 dias (p=0,03), independentemente do grupo. Com relação ao ICG, foi observado no grupo CsA diferença significante entre os momentos pré-transplante e 30 dias (p<0,001), pré-transplante e 90 dias (p<0,001) e entre 30 dias e 90 dias. No grupo tacrolimus, foi observada diferença significativa no ICG entre os momentos pré-transplante e 90 dias (p=0,007) e entre 30 dias e 90 dias (p=0,007). Ainda com relação ao ICG, o grupo ciclosporina-A sempre apresentou médias superiores ao grupo tacrolimus e essa diferença foi significativa nos momentos 30 dias (p=0,03) e 90 dias (p=0,014). Os autores concluíram que ambos os grupos apresentaram crescimento gengival após 90 dias de terapia imunossupressora. Entretanto, a média do índice de crescimento gengival do grupo CsA foi significantemente maior que a média do grupo tacrolimus após 30 dias e 90 dias. Além disso, os parâmetros clínicos periodontais IP, SS, JEC-MG, PCS e NCI não apresentaram diferenças significativas entre os grupos durante o estudo. / The purpose of this study was to evaluate the occurrence of gingival overgrowth induced by cyclosporin-A (CyA) and tacrolimus, in kidney transplant patients, and to verify the possible changes of the periodontal parameters (plaque index, bleeding on probing, distance of the enamel-cement junction to gingival margin, probing depth and clinical attachment level) after the beginning of the immunosuppressant therapy. Two groups were evaluated: group CyA that consisted of 20 individuals who received CyA and the group tacrolimus that consisted of 20 individuals who received tacrolimus. Both groups were evaluated at three moments: pre-transplant moment, 30 days after the kidney transplant (30 days moment) and 90 days after the kidney transplant (90 days moment). In all these evaluations we registered the following parameters: plaque index (PI), bleeding on probing (SS), distance of enamel-cement junction to gingival margin (JEC-MG), probing depth (PD), clinical attachment level (CAL) and gingival overgrowth index (GO). It was observed a significant reduction of the PI in both groups, between the pre-transplant moment and the 90 days moment, but it was not observed any significant difference between the groups in the three evaluated moments. A significant reduction was found in the SS between the pretransplant moment and the 30 days moment (p=0,001), and between the pretransplant moment and the 90 days moment (p<0,001) for the group tacrolimus. Again it was not found any significant difference between the groups in the evaluated moments. It was not found any significant difference between the groups in the three moments of the study when the JEC-MG and PD were compared. About the CAL, it was found a significant difference between the pre-transplant moment and the 30 days moment, and between the pre-transplant moment and the 90 days moment, independently of the group compared. When we evaluated the GO in the CyA group we found a significant difference between the pre-transplant moment and 30 days moment (p<0,001), the pre-transplant moment and the 90 days moment (p<0,001) and between the 30 days moment and the 90 days moment. In the group tacrolimus, it was observed a significant difference in the GO between the pre-transplant moment and the 90 days moment (p=0,007) and between the 30 days moment and the 90 days moment (p=0,007). The group CyA always presented superior GO mean scores when compared to the group tacrolimus and this difference was significant at the 30 days moment (p=0,03) and 90 days moment (p=0,014). The authors concluded that both groups presented gingival overgrowth after 90 days of immunosuppressant therapy. However, the mean GO scores of the group CyA was significantly higher than the mean of the group tacrolimus after 30 days and 90 days. Moreover, periodontal clinical parameters PI, SS, JEC-MG, PD and CAL did not present significant differences between the groups during the study.

Introdução: No contexto do transplante de órgãos, a adesão à imunossupressão é imprescindível para evitar episódios de rejeição celular, perda do enxerto e óbito do paciente. No transplante hepático infantil, as taxas de não adesão aos imunossupressores variam de 10 a 70,4%, são aparentemente mais frequentes em pacientes adolescentes e raramente estudada em crianças abaixo de 12 anos de idade. Objetivos: determinar a prevalência de não adesão ao tacrolimo em crianças (idade no transplante < 12 anos), acompanhadas no Programa de Transplante Hepático Infantil do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, transplantados por no mínimo 1 ano, traçar o perfil dos pacientes classificados como sem adesão e identificar as possíveis repercussões desta sobre o enxerto. Material e métodos: Trata-se de uma coorte histórica de um único centro, onde os pacientes foram recrutados do banco de dados da Unidade de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foram revisados os registros médicos de todos os pacientes pediátricos que receberam um enxerto hepático. Critérios de inclusão: procedimento realizado entre os períodos de 1999-2011, por qualquer indicação, em uso de tacrolimo como imunossupressão de manutenção e com no mínimo cinco níveis séricos do imunossupressor em intervalos de aproximadamente três meses. Excluídos pacientes em uso de medicamentos que pudessem interferir no nível sérico do imunossupressor. Não adesão ao tacrolimo foi definida como valores de desvio-padrão do medicamento ≥ 2, considerando-se no mínimo cinco medidas consecutivas do nível sérico (índice de variabilidade do nível do tacrolimo). As características clínicas, sociais, e demográficas dos pacientes, idade e nível educacional maternos definiram a variável perfil do paciente. ALT > 60 IU / l (excluídas infecção e hepatotoxicidade), rejeição celular histologicamente comprovada, perda do enxerto e morte do paciente definiram repercussão da não adesão sobre o enxerto. Análise Estatística: foram utilizados os testes T de Student para as variáveis descritivas e o qui-quadrado para as variáveis categóricas. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos. Resultados: Oitenta e seis pacientes menores de 12 anos foram submetidos ao transplante hepático nos períodos entre 1999 e 2011. Destes, sessenta e cinco preencheram os critérios de inclusão. Quinze foram excluídos, resultando em uma amostra final de cinquenta pacientes. Vinte e oito eram do sexo masculino (56%) sendo a média de idade de 4,0 ± 3,5 anos. A atresia biliar representou 62% das indicações de transplante, 87,7% eram lactentes e escolares. Não adesão medicamentosa foi observada em 22 (44%) dos pacientes e nas famílias com maior renda (p=0,045). Houve uma tendência da não adesão ser mais frequente nas famílias cujas mães tinham maior escolaridade (p=0,051). A média de idade materna foi de 31 anos e esta variável não esteve associada aos desfechos. ALT > 60 UI/l foi mais frequente nos pacientes sem adesão medicamentosa (p=0,035) e prontamente resolvida após ajuste da imunossupressão. A rejeição celular aguda foi semelhante entre os grupos (p=0,90). Óbito ou perda do enxerto não foram observados. Conclusão: Houve alta variabilidade do nível de tacrolimo na amostra estudada. Esta foi mais prevalente nas famílias com maior renda. Elevação transitória da ALT foi a principal repercussão dessa variabilidade sobre o enxerto. O índice de variabilidade do nível sérico de tacrolimo ≥2DP pode sugerir alguma falha da adesão medicamentosa. / Introduction: In the context of organ transplantation, the adherence to immunosuppression is important to avoid cell rejection episodes, graft loss and patient death. In pediatric liver transplantation, the rates of non-adherence to immunossupressors vary from 10 to 70,4%. This is more frequent in teenage patients and it is rarely studied in children younger than twelve years old. Objectives: Determining the prevalence of non-adherence to tacrolimus in children (age at transplant below 12 years) followed in the Pediatric Liver Transplantation Program of Clinical Hospital of Porto Alegre (HCPA) for at least 1 year in order to establish these patients’ profile and identify possible repercussions of non-adherence of the graft. Materials and methods: This is a matter of a single center historical cohort in which patients were recruited from the Pediatric Gastroenterology Unit at HCPA. We verified medical records of all pediatric patients who received a liver graft. Inclusion criteria are: procedure carried out from 1999 to 2011 under any recommendation, using tacrolimus as a maintenance immunosupressor, and with at least five serum levels of tacrolimus in approximately every three months. Patients in treatment with medication that could interfere in the suppressor's serum level were excluded. Non-adherence to tacrolimus was defined when the medication standard deviation was greater than or equal to 2, considering at least five consecutive measurements of serum level (variability rates of the tacrolimus level). Each patient profile was defined by their clinical, social and demographic characteristics, as well as their mother's age and educational level. Alanine transaminase (ALT) higher than 60 UI/l (infection and hepatotoxity were excluded), histologically proved cell rejection, graft loss and patient death defined the repercussions on non-graft adherence. Statistical Analysis: We used T tests for the descriptive variables and chi-squared for the categorical variables. Values of p lower than 0.05 were considered as significant. Findings: Eighty-six patients younger than 12 years old were subject to liver transplantation between 1999 and 2011. From these, sixty-five patients fulfilled the inclusion criteria. Fifteen patients were excluded, resulting in a sample of fifty patients. Twenty-eight were male (56%) and the average age was 4.0 ± 3.5 years. Biliary atresia represented 62% of the transplant indications. 87.7% were infants and students. Nonadherence to medication was observed in 22 (44%) patients and it more prevalent it families with greater income (p = 0.045). Non-adherence tended to be more frequent in families in which mothers had a better level of education (p = 0.051). The average age of the mothers was 31 years old and this variable was not associated with the outcomes. ALT> 60 IU/l was more frequent in patients without adherence to medication (p = 0.035) and immediately solved after an adjustment of the immunosuppression. Acute cell rejection was similar among groups (p = 0.90). Death and graft loss were not observed. Conclusion: There was a high variability in tacrolimus levels in the sample studied. This was more prevalent in families with higher income. Temporary elevation of ALT was the main effect of this variability on the graft. The variability rates of the serum level of tacrolimus, which was greater or equal to 2 SD (Standard deviation), may suggest failure of the medication adherence.