Made available in DSpace on 2015-05-14T13:00:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 7127283 bytes, checksum: 26b433761ccb1d15fbc422d3d6da7f5b (MD5) Previous issue date: 2014-02-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Despite the investments in the search for more effective cancer therapies, the high incidence and mortality produced by this disease continue to increase, which has provoked public health problems to the population. In parallel to the progress of this situation, it has been found a breakthrough in the medicinal chemistry allowing synthesis of a variety of compounds, encouraging researchers into new structures with rich therapeutic potential. The synthesis of compounds derived from tetrahydropyran nucleus (DNT) has been receiving attention, considering the broad of biological activity from these structures. Therefore, the aim of this study was to analyze the cytotoxic activity of 31 DNT compounds. Cell viability was determined by MTT reduction and neutral red stain (CVN) assays. From such 31 compounds studied, only 42a-c and 43a - c showed potent cytotoxic effect on human cancer lines (K562, HL-60, HT-29 and MCF- 7) and a less significant cytotoxic effect on non-cancerous cells (L929 and PBMC cells) were shown. The leukemic cell lines K562 and HL-60 were the most sensitive ones. Compounds 42b and 43c, with IC50 values which range from 8.97 ± 4.1 to 35.35 ± 5.2 for the lines HL-60 and K562, were considered the most promising molecules in terms of their cytotoxic effect and they also demonstrated in primary cultures of peripheral blood and bone marrow from patients with chronic myeloid leukemia. The ability of 42b and 43c compounds to induce molecular changes related to the type of cell death was assessed by flow cytometry. In K562 cells, the compounds 42b and 43c showed similar effect causing an increase in the concentration of hipodiploide DNA and they arrested in the G1 phase of the cell cycle. From double labeling annexin/IP assay, the compound 43c increased about 20% of PI fluorescence. For HL-60 cell line, the compounds 42b and 43c augmented the concentration of hipodiploide DNA and and depolarization of mitochondrial membrane. The compound 43c stimulated ROS production and double staining to annexina/IP. Compounds 42b and 43c showed a potent cytotoxic effect and antileukemic activity, inducing apoptosis and cell cycle. However, there is a need for structural modifications that increase the selectivity of these compounds for cancer cells. / Apesar dos investimentos na busca de terapias mais eficazes contra o câncer, as elevadas taxas de incidência e mortalidade provocadas por esta doença, continuam a crescer, consistindo assim, um dos principais problemas de saúde pública. Em paralelo ao avanço dessa patologia, houve um avanço na química medicinal que permite a síntese de uma variedade de compostos, favorecendo a investigação de novas estruturas com excelentes perspectivas terapêuticas. A síntese de compostos derivados do núcleo tetraidropiranos (DNT) vem recebendo atenção, considerando a ampla atividade biológica dessas estruturas. Sendo assim, o objetivo desse estudo foi analisar a atividade citotóxica de compostos DNT. A viabilidade celular foi determinada pelos ensaios de redução do sal de MTT e CVN. Dos 31 compostos DNT estudados, 42a-c e 43a-c demonstraram potente efeito citotóxico em linhagens cancerígenas (K562, HL-60, HT- 29, MCF-7), e um efeito citotóxico menos expressivo em células não cancerígenas (L929, PBMC), as linhagens leucêmicas humanas K562 e HL-60 foram as mais sensíveis. Os compostos 42b e 43c, com valores de CI50 que variam de 8,97 ± 4,1 a 35,35 ± 5,2 para as linhagens HL-60 e K562, foram considerados os mais promissores, demonstrando também um efeito citotóxico similar em cultura primária de sangue periférico e de medula óssea de pacientes com leucemia mieloide crônica. A capacidade destes compostos provocarem alterações moleculares associadas ao tipo de morte celular foi avaliada por citometria de fluxo. Na linhagem K562, os compostos 42b e 43c tiveram efeito semelhante, provocando um aumento na concentração do DNA hipodiploide e parada na fase G1 do ciclo celular. No ensaio com dupla marcação anexina/iodeto de propídeo (IP) o composto 43c aumentou 20% de fluorescência para o IP. Para a linhagem HL-60, os compostos 42b e 43c induziram aumento da concentração de DNA hipodiploide, nas maiores concentrações, além de induzir despolarização na membrana mitocondrial. Apenas o composto 43c estimulou produção de EROs, e 42b e 43c aumentaram a dupla marcação para anexina/IP. Desta forma, observa-se que os compostos 42b e 43c apresentaram um potente efeito citotóxico e atividade antileucêmica, sendo capazes de induz apoptose e parada no ciclo celular, porém há ainda necessidade de modificações estruturais que aumentem a seletividade destes compostos para células cancerígenas.