Submitted by Eunice Novais (enovais@uepg.br) on 2018-06-07T18:46:22Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Francieli Lunelli Santos.pdf: 3446624 bytes, checksum: 5ad34862c214466eddc84acb539bd624 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-07T18:46:22Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Francieli Lunelli Santos.pdf: 3446624 bytes, checksum: 5ad34862c214466eddc84acb539bd624 (MD5) Previous issue date: 2018-03-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Esta pesquisa analisa aspectos da trajetória de luta por direitos para as pessoas com deficiência atingidas pela síndrome da talidomida no Brasil, discutindo os eventos ao redor do que se convencionou chamar de “primeira geração da talidomida”. A tese aqui defendida é a da invisibilidade e da cidadania ausente: os nascidos nessa primeira geração, entre 1959 e 1964, vivenciaram uma ausência quase que total de direitos e de assistência por quase duas décadas. São apontados como causas para isso tanto fatores políticos como fatores culturais: os eventos “trágicos” da iatrogenia medicamentosa transcorreram às vésperas da ditadura militar, que findou apenas em 1984; e o entendimento biomédico sobre deficiência que permeou todo o período foi hegemônico e fez do corpo com impedimentos apenas alvo de intervenção física para efeitos de reabilitação. Realizou-se uma pesquisa documental, de natureza empírica e qualitativa, baseada em fontes variadas, sobretudo em jornais impressos e também em documentos jurídicos, além de documentos do poder legislativo federal e entrevistas. A partir do aporte teórico dos Disability Studies, das reflexões sobre sociedade de risco e de ponderações sobre direitos, conclui-se que, no Brasil, a cidadania dos atingidos pela síndrome da talidomida tendo sido limitada, pois fora respaldada essencialmente pelos valores da biomedicina, e como consequência, seus direitos terem sido insuficientes. De tal forma, novas demandas mobilizaram as próprias pessoas com síndrome da talidomida pela luta por reconhecimento e por mais direitos, uma luta que parece não ter fim. / This research analyzes aspects of the fight for rights path for people with disabilities affected by the thalidomide syndrome in Brazil, discussing the events around what is known as the "first generation of thalidomide". The thesis defended here is that of invisibility and absent citizenship: those born in this first generation, between 1959 and 1964, experienced an almost total absence of rights and assistance for nearly two decades. Both political and cultural factors are cited as causes for this: the "tragic" events of drug iatrogeny occurred on the eve of the military dictatorship, which ended only in 1984; and the biomedical understanding of disability that permeated the whole period was hegemonic and made the body with impairments only the target of physical intervention for the purpose of rehabilitation. Documentary research was carried out, of an empirical and qualitative nature, based on a variety of sources, mainly in print and legal documents, as well as federal legislative documents and interviews. From the theoretical contribution of Disability Studies, reflections on risk society and rights considerations, it is concluded that, in Brazil, the citizenship of those affected by the thalidomide syndrome was limited because it was supported essentially by the values of biomedicine, and as a consequence, their rights have been insufficient. Thus, new demands mobilized the people with the thalidomide syndrome themselves for the struggle for recognition and for more rights, a struggle that seems to have no end.

A vasculopatia crônica do transplante constitui um dos principais obstáculos para o sucesso do transplante de órgãos a longo prazo. Caracteriza-se pela formação de uma camada neoíntima, que culmina no estreitamento da luz do vaso com consequente isquemia e falência do órgão transplantado. Embora diversos mecanismos imunológicos tenham sido descritos, a patogênese da vasculopatia crônica do transplante ainda não foi esclarecida e continua sem tratamento específico. Neste contexto, estratégias com alvos imunomodulatórios são de extrema importância. Dentre estas possíveis estratégias destaca-se a talidomida, uma droga que apresentada potentes propriedades anti-inflamatórias e imunomodulatórias e que recentemente voltou a ter indicações clínicas. Assim, os objetivos do presente estudo foram: 1) Padronizar o modelo experimental de vasculopatia crônica do transplante no modelo experimental de transplante de aorta, pois este modelo mimetiza as principais características observadas na parede do vaso durante o processo de rejeição; 2) Analisar o efeito da talidomida sobre as alterações morfológicas vasculares (histologia para Verhoeff), componentes celulares (expressão de a-actina, atividade proliferativa, número de macrófagos e linfócitos T, através de imuno-histoquímica), além da participação da apoptose (técnica de TUNEL); 3) Avaliar o potencial efeito anti-inflamatório e imunomodulador da talidomida neste modelo, através da análise da expressão de mediadores da resposta imune (TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, IL-4 e IL-10), bem como a atividade do NFkB e o envolvimento das subunidades p50 e p65 no enxerto vascular. Foram utilizados ratos machos das linhagens isogênicas específicas, Fisher 344 e Lewis, distribuídos em 3 diferentes grupos (32 por grupo): ISO (transplante isogênico de aorta, Fisher para Fisher); ALO (transplante alogênico de aorta, Fisher para Lewis); ALO+TALID (transplante alogênico de aorta tratado com talidomida (200mg/Kg/dia/gavagem)). Os animais foram acompanhados por um período de 30 dias e, em seguida, sacrificados. Os resultados obtidos demonstraram que a padronização do modelo experimental de transplante de aorta foi viabilizada dentro de uma sequência metodológica extremamente precisa e reprodutível. Como esperado, os animais do grupo ISO não apresentaram sinais de rejeição no enxerto vascular, mantendo íntegra a arquitetura das camadas do vaso. Por outro lado, animais do grupo ALO desenvolveram vasculopatia crônica do transplante caracterizada pelo espessamento das camadas íntima e adventícia. Na camada média evidenciou-se diminuição das VSMC e acentuado rompimento das fibras elásticas. Além disso, os animais do grupo ALO apresentaram aumento da expressão de a-actina acompanhada de intensa atividade proliferativa celular, particularmente nas camadas neoíntima e adventícia, provavelmente pela migração das VSMC para a camada íntima. A análise por IH revelou intenso infiltrado de macrófagos, linfócitos T, além de apoptose presente em todas as camadas do aloenxerto. A expressão gênica e a concentração tecidual dos mediadores da resposta imune TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g e IL-10 também foram significativamente aumentadas no grupo ALO. Esses achados associaram-se com a ativação do NFkB, bem como o envolvimento dos dímeros p50 e p65. O tratamento com talidomida promoveu um efeito vasculoprotetor através da redução da camada neoíntima e da inflamação local. Além disso, induziu diminuição da expressão gênica e da concentração tecidual dos mediadores TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, bem como aumento da IL-4 e IL-10. A talidomida também diminuiu a ativação do NFkB. Conclusão: os resultados do presente estudo indicam que o modelo experimental de vasculopatia crônica do transplante constitui um modelo adequado para estudar as alterações nas camadas do vaso durante o processo de rejeição ao aloenxerto. A talidomida exerceu um efeito vasculoprotetor, atenuando a formação da neoíntima e do processo inflamatório local, bem como dos mediadores da resposta imune, provavelmente devido as suas propriedades anti-inflamatórias e imunomodulatórias / Chronic transplant vasculopathy is a major obstacle for the long-term success of organ transplantation. It is characterized by the formation of neointimal layer that culminate in the narrowing of the vessel lumen with consequent ischemia and failure of the transplanted organ. Although several immunological mechanisms have been described, the pathogenesis of chronic transplant vasculopathy remains unclear and continues without specific treatment. In this context, immunomodulatory strategies are extremely important. Among these possible strategies stands out thalidomide, a drug that display a potent antiinflammatory and immunomodulatory properties and recently have returned to clinical indications. The aims of this study were: 1) To standardize the experimental model of chronic transplant vasculopathy, induced in an experimental model of aortic transplantation, because this model mimics the key features observed in the vessel wall during the rejection process; 2) To analyze the effects of thalidomide on vascular morphological (Verhoeff staining), cellular components (a-actin expression, proliferative activity, number of macrophages and T lymphocytes by immunohistochemistry), and the participation of apoptosis (TUNEL assay); 3) To evaluate the antiinflammatory and immunomodulatory potential effects of thalidomide in this model by analyzing the mediator expression of the immune response (TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, IL-4 e IL-10), as well as the NFkB activity and involvement of p50 and p65 subunits in the vascular graft. We used male rats from the specific inbred strains, Fisher 344 and Lewis, divided into 3 different groups (32 per group). ISO (isogeneic aortic transplantation, Fisher to Fisher); ALO (allogeneic aortic transplantation, Fisher to Lewis); ALO+THALID (allogeneic aortic transplantation treated with thalidomide (200mg/Kg/day/gavage)). The animals were followed during a period of 30 days and then sacrificed. The results showed that the standardizing of the experimental model of aortic transplantation was possible within a sequence highly accurate and reproducible methodology. As expected, the animals of the ISO showed no sign of graft rejection keeping the entire layered architecture of the vessel. On the other hand, the ALO group developed chronic transplant vasculopathy characterized by thickness of the intima and adventitia. Furthermore, ALO group animals showed increase of a-actin expression accompanied by an intense cellular proliferative activity, particularly in the neointima and adventitia layers, probably due to VSMC migration to the intima. Analysis by IH revealed intense infiltration of macrophages and T lymphocytes, as well as apoptosis in all layers of the allograft. The gene expression and tissue concentrations of the mediators of immune response TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, and IL-10 were also significantly higher in the ALO group. These findings were associated with the NFkB activation, as well as the involvement of p50 and p65 dimers. Treatment with thalidomide promoted a vascular protective effect by reducing the neointimal formation and local inflammation. Moreover, induced a decrease in the gene expression and tissue concentration of the inflammatory mediators TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, as well as increase of IL-4 and IL-10. Thalidomide also decreased the NFkB activation. Conclusion: the results of this study indicate that experimental model of chronic transplant vasculopathy is an appropriate model to study changes in the vessel layers during the process of allograft rejection. Thalidomide promoted a vascular protective effect, attenuating neointimal formation and local inflammation, as well as mediators of immune response, probably due to its anti-inflammatory and immunomodulatory properties

Introdução: Os Centros de Referência (CR) são serviços especializados, parte de um projeto inovador de parceria entre a academia e os gestores do Sistema Único de Saúde (SUS). O principal objetivo de um CR é promover a assistência através de acompanhamento multidisciplinar, facilitando o acesso ao medicamento fornecido pelas Secretarias Estaduais de Saúde (SES). Objetivos: avaliar a efetividade da assistência de pacientes com Mieloma Múltiplo (MM) em um CR no âmbito do SUS (Centro de Referência para Mieloma Múltiplo do Hospital de Clínicas de Porto Alegre [CRMM-HCPA]); comparar a qualidade de vida entre portadores de MM atendidos no CRMM-HCPA e em outros serviços de saúde que não são CR. Metodologia: Foi realizado um estudo prospectivo de 6 meses, com participantes que recebiam a Talidomida pela SES-RS, e eram tratados pelo CRMM-HCPA, em comparação com os que recebiam tratamento em outras instituições, fora de um CR. Foram incluídos 32 participantes da pesquisa, sendo 19 do CRMM-HCPA e 13 participantes de outras instituições. Para análise da efetividade do CRMM-HCPA foi considerado como desfecho principal o tempo, a partir do diagnóstico, em que os participantes da pesquisa levaram para realização do Transplante Autólogo de Células Tronco Hematopoiéticas (TACTH), por ser considerado este a terapia “padrão ouro” para o MM. Para análise deste tempo, foram aplicados questionários específicos do estudo e para análise da qualidade de vida foi aplicado o questionário SF-36. Resultados: Na análise de qualidade de vida encontramos diferença significativa em relação ao item aspecto social (do SF-36), relacionado à realização de atividades sociais (P = 0,02). O tempo (em meses) a partir do diagnóstico até o transplante de medula óssea, em cada grupo, foi medido apenas em participantes da pesquisa com idade \65 anos (n=25), dos quais, nesta análise, 15 eram do HCPA e 10 das outras instituições. Encontramos diferença significativa (P=0,036) em relação ao tempo em que os participantes da pesquisa foram encaminhados para realizarem o transplante autólogo, demonstrando que os do CRMM (HCPA) são encaminhados para o transplante em tempo significativamente inferior (mediana: 9 meses; IIQ: 8,5 a 14,5) do que são atendidos nas demais instituições (mediana: 24 meses; IIQ: 16 a 24). Conclusões: Os participantes do CRMM demonstraram mais facilidade em executar atividades sociais, com menos interferências relacionadas a problemas físicos ou emocionais. O CRMM demonstrou ser uma estratégia de tratamento mais efetiva do que outros serviços de saúde do SUS, que não são CR, uma vez que permitiu uma redução do tempo para a realização do transplante. / Introduction:Within the Brazilian Unified Health System (SUS), Referral Centers (RCs) are care facilities that provide specialized services as part of an innovative partnership project between universities and SUS managers. The main goal of RCs is to promote care through a multidisciplinary approach, facilitating access to medicines supplied by state health departments (SHDs).Objectives:To evaluate the effectiveness of care provided to patients with multiple myeloma (MM) in a RC within SUS (Hospital de Clínicas de Porto Alegre Referral Center for Multiple Myeloma, CRMM-HCPA) and to compare quality of life between patients with MM treated at CRMM-HCPA and other non-RC health care facilities. Methods: A 6-month prospective cohort study was conducted in patients receiving thalidomide from the Rio Grande do Sul SHD (SHD-RS) and treated at CRMM-HCPA, as compared to patients receiving treatment at other non-RC health care facilities. Thirty-two patients were included in the study, 19 from CRMM-HCPA and 13 from other institutions. To analyze the effectiveness of CRMM-HCPA, the main outcome measure was the time from diagnosis to referral for autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), as this is considered the gold-standard treatment for MM. Time from diagnosis to referral for autologous HSCT was assessed using questionnaires specifically designed for this study, and quality of life was assessed using the SF-36 questionnaire. Results: On quality of life analysis, there was a significant difference in the “social functioning” domain of the SF-36 questionnaire, which relates to performance of social activities (P=0.02). The time (in months) from diagnosis to referral for autologous HSCT, in each group, was measured only in patients aged \65 years (n=25); of these, 15 were from CRMM-HCPA and 10 from other institutions. In this analysis, there was a significant difference (P=0.036) in time between diagnosis and referral for autologous HSCT, which was significantly shorter for patients treated at CRMM-HCPA (median, 9 months; IQR, 8.5–14.5) than for those treated elsewhere (median, 24 months; IQR, 16–24).Conclusions:Patients treated at CRMM-HCPA demonstrated greater ease in performing social activities, with less interference from physical or emotional problems. CRMM-HCPA offers a more effective treatment strategy as compared with other non-RC health care facilities, as it enabled a reduction in time to transplantation.

Orientador: James Venturini / Resumo: Paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica causada por fungos do gênero Paracoccidioides; suas principais formas clínicas são aguda/subaguda, crônica e residual. A PCM é uma doença restrita a países da América Latina com maior incidência no Brasil, especialmente entre os trabalhadores rurais. A maioria dos pacientes com a forma crônica da doença, mesmo após tratamento eficaz, apresentam sequelas, incluindo fibrose pulmonar e adrenal. Os problemas sociais, econômicos e psicológicos desencadeados pela fibrose pulmonar são subestimados; além disso, a fibrose na PCM permanece negligenciada, uma vez que não há tratamento. Dessa forma, o estudo teve por objetivo investigar a influência de drogas com potencial antifibrótico (pentoxifilina - PTX, azitromicina - AZT e talidomida - Thal) associadas aos tratamentos antifúngicos com itraconazol - ITC e cotrimoxazol - CMX em modelo murino de PCM pulmonar. Para tanto, camundongos BALB/c machos foram inoculados com leveduras do isolado 326 de P. brasiliensis e após 8 semanas de infecção foi dado início aos esquemas terapêuticos: PTX/ITC, PTX/CMX, AZT/ITC, AZT/CMX, Thal/ITC e Thal/CMX. Após 8 semanas de tratamento, os animais foram eutanasiados a fim de se avaliar a deposição de fibras colágenas, produção de hidroxiprolina, recuperação de fungos viáveis e a porcentagem das áreas com lesão nos pulmões e peso corporal. Visando identificar os mecanismos envolvidos foi avaliada a produção de TGF-β1, CCL3, IFN-γ, TNF-α, IL-10, VEGF, IL-6,... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Paracoccidioidomycosis (PCM) is a systemic mycosis caused by fungi of Paracoccidioides genus; the main clinical forms are acute/subacute, chronic and residual. PCM is a disease restricted to Latin American countries with a higher incidence in Brazil, especially among rural workers. Most patients with the chronic form, even after effective treatment, present sequelae, including pulmonary and adrenal fibrosis. The social, economic and psychological problems triggered by pulmonary sequels are underestimated. In addition, fibrosis in PCM remains neglected, since there is no treatment. The aim of this study was to investigate the influence of antifibrotic drugs (pentoxifylline - PTX, azithromycin - AZT and thalidomide - Thal) associated with antifungal treatments with itraconazole - ITC and cotrimoxazole - CMX in a murine model of pulmonary PCM. Male BALB/c mice were inoculated with P. brasiliensis “isolated 326” and after 8 weeks of infection the treatment were started: PTX/ITC, PTX/CMX, AZT/ITC, AZT/CMX, Thal/ITC and Thal/CMX. After 8 weeks of treatment, the mice were euthanized in order to evaluate the deposition of collagen fibers, hydroxyproline production, recovery of viable fungi and the percentage of areas with injury in lung and body weight. In order to identify the mechanisms involved, the production of TGF-β1, CCL3, IFN-γ, TNF-α, IL-10, VEGF, IL-6, IL-1β, IL-17 and IL-2 in the lung homogenate was evaluated. Our findings revealed that infected mice treated with PTX/ITC s... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

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Thesis (Ph. D.)--Ohio State University, 2007. / Full text release at OhioLINK's ETD Center delayed at author's request

O objetivo deste trabalho foi avaliar as propriedades físico-químicas de diferentes matérias-primas de talidomida visando à identificação de parâmetros críticos a serem observados para garantir a aquisição de insumo com qualidade farmacêutica. Sete amostras foram caracterizadas a partir de estudos tecnológicos, espectroscópicos, morfológicos, térmicos e cristalográficos, sendo avaliadas frente a processos de dissolução e compactação. Os resultados obtidos demonstraram a inexistência de homogeneidade entre as matérias-primas analisadas, apresentando diferenças em relação à constituição cristalina e morfológica, comportamento térmico, velocidade de dissolução intrínseca e comportamento frente à compactação. Foi observada e quantificada a presença de fases polimórficas a e b e materiais semicristalinos. A amostra T5 demonstrou desfavoráveis propriedades tecnológicas, gerando indicativos de problemas relativos à processabilidade do fármaco em medicamento, ao contrário de T1. A análise térmica forneceu indícios de transição sólido-sólido entre fases polimórficas de fármaco, provavelmente relacionada a propriedades químico-mecânicas das amostras associadas à inserção de calor. Amostras semicristalinas apresentaram maior velocidade de dissolução intrínseca, principalmente associada ao polimorfo b, representando, possivelmente, um desvio de qualidade em processos sintéticos. Estudos preliminares indicaram que a amostra T1 exibiu melhor compactabilidade que T5. Devido a sua pureza cristalográfica e propriedades tecnológicas, a amostra T1 se mostrou a mais indicada ao desenvolvimento de comprimidos de talidomida. / The objective of this work was to evaluate physicochemical properties of different thalidomide raw material in order to identify critical parameters to assure the acquisition of a product with pharmaceutical quality. Seven samples were characterized by technological, spectroscopic, morphological, thermal and crystallographic approaches. Dissolution tests and degree of compaction were used to evaluate the samples. The results demonstrated raw materials with lack of homogeneity and differences related to crystal and morphological constitution, thermal behavior, intrinsic dissolution rate and compaction behavior. Polymorphic forms a and b and semicrystalline materials were observed and quantified. In contrast to T1, the sample T5 presented unfavorable technological properties generating indicatives of relative problems impairing the tablets manufacturing process. Thermal analysis indicated solid-solid transition between polymorphic phases probably related to chemical-mechanical properties of the samples associated with heating. Semicrystalline materials presented higher intrinsic dissolution rate than other samples, mainly related to the polymorph b, possibly representing quality deviation associated with synthetic process. Early studies indicated better compactability of sample T1 than T5. Due its crystallographic purity and technological properties, it is suggested that T1 is the sample choice to be used during the development of a pharmaceutical solid oral dosage form containing thalidomide.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2014-04-22T16:33:20Z No. of bitstreams: 1 Luciane Marieta Soares O uso da talidomida...2013.pdf: 1032465 bytes, checksum: 705c1f8374aee3a4f8a1b0f537cd33f6 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-04-22T16:33:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Luciane Marieta Soares O uso da talidomida...2013.pdf: 1032465 bytes, checksum: 705c1f8374aee3a4f8a1b0f537cd33f6 (MD5) Previous issue date: 2013 / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. Salvador, BA, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / A leptospirose é uma zoonose de importância global, causada por leptospiras patogênicas. Seu tratamento é limitado quando iniciado após quatro dias do surgimento de sintomas, portanto, novas terapias adjuvantes são necessárias. Objetivo. Testar a droga imunomoduladora talidomida como terapia adjuvante à ampicilina no modelo de tratamento tardio da leptospirose experimental em hamsters. Métodos. 60 hamsters foram infectados via intraperitoneal por Leptospirainterrogans cepa L1-130, e foram separados em grupos: nenhum tratamento (NONE), talidomida (TAL), ampicilina (AMP) e ambos (AMP-TAL). A talidomida foi administrada via sonda orogástrica na dosagem de 50 mg/Kg diluída em óleo de linhaça (2ml/Kg) por três dias. Já a ampicilina por via intramuscular: 100mg/Kg/bid por seis dias. Foram realizados dois desenhos experimentais. Experimento 1: o tratamento foi iniciado 48h após o início dos sinais clínicos da doença. Experimento 2: o tratamento foi iniciado imediatamente após a detecção do primeiro óbito entre os animais infectados. Resultados. Experimento1: todos os hamsters dos grupos AMP e AMP-TAL sobreviveram (n=8) enquanto todos os animais dos grupos NONE (n=6) e TAL (n=8) morreram. Os hamsters dos grupos AMP e AMP-TAL não mostraram lesões renais, pulmonares ou hepáticas. Baixa carga de leptospiras foi detectada nos órgãos alvo. Experimento 2: o desfecho letal foi observado em 6/6 hamsters no grupo NONE, 8/8 do grupo TAL, 6/8 do AMP e 6/8 do AMP-TAL. A talidomida usada como adjuvante não prolongou a sobrevida dos animais tratados com ampicilina. No entanto, o grupo TAL apresentou sobrevida mais longa que o grupo que não recebeu tratamento algum. Os animais tratados apresentaram maior frequência de destrabeculação de hepatócitos. Conclusão: Esse estudo abre novas perspectivas no desenvolvimento de um tratamento tardio na leptospirose, contudo observou-se que a talidomida utilizada como terapia adjuvante não teve impacto na sobrevida de hamsters como modelo de início tardio de terapia antimicrobiana. / Leptospirosis is a zoonosis of global importance, caused by pathogenic leptospira. His treatment is limited when started after four days of onset of symptoms, increasing the risk of morbidity and mortality, so new adjuvant therapies are needed.Objectives.To test the immunomodulatory drug, thalidomide, as an adjuvant therapy to antibiotics in experimental leptospirosis. Methods. Hamsters were infected by Leptospirainterrogans strain L1-130, and groups were assigned based on no treatment (NONE), thalidomide only (TAL), ampicillin only (AMP) or both (AMP-TAL). Thalidomide was administered via a gastric tube: 50 mg/kg in linseed oil and 2 ml/kg for three days. Ampicillin was administered intramuscularly at the rate of 100 mg/kg/bid for six days. Treatment was started two days after the onset of symptoms (experiment 1) and immediately after detection of the first death (experiment 2). Results. Experiment 1: all hamsters from the groups AMP and AMP-TAL survived (n=8), while all hamsters from groups NONE (n=6) and TAL (n=8) died. The AMP and the AMP-TAL groups showed no renal, lung or liver pathology and absent or very low leptospiral burden in target organs. Experiment 2: lethal outcome was observed in 6/6 hamsters in the NONE group, 8/8 in the TAL group, and 6/8 in the AMP group and the AMP-TAL group. Thalidomide showed no survival benefit when compared to hamsters treated with ampicillin alone. The TAL group, however, had a longer interval between infection and death when compared to the NONE group. Treated animals had a higher frequency of liver plate disarray. The TAL, AMP and AMP-TAL groups had very low tissue leptospiral counts. Conclusion: This study may open new perspectives to assist the development of a delayed treatment in leptospirosis, however it was observed that thalidomide used as adjuvant therapy had no impact on the survival of hamsters as late onset of antimicrobial therapy model.

O objetivo deste trabalho foi avaliar as propriedades físico-químicas de diferentes matérias-primas de talidomida visando à identificação de parâmetros críticos a serem observados para garantir a aquisição de insumo com qualidade farmacêutica. Sete amostras foram caracterizadas a partir de estudos tecnológicos, espectroscópicos, morfológicos, térmicos e cristalográficos, sendo avaliadas frente a processos de dissolução e compactação. Os resultados obtidos demonstraram a inexistência de homogeneidade entre as matérias-primas analisadas, apresentando diferenças em relação à constituição cristalina e morfológica, comportamento térmico, velocidade de dissolução intrínseca e comportamento frente à compactação. Foi observada e quantificada a presença de fases polimórficas a e b e materiais semicristalinos. A amostra T5 demonstrou desfavoráveis propriedades tecnológicas, gerando indicativos de problemas relativos à processabilidade do fármaco em medicamento, ao contrário de T1. A análise térmica forneceu indícios de transição sólido-sólido entre fases polimórficas de fármaco, provavelmente relacionada a propriedades químico-mecânicas das amostras associadas à inserção de calor. Amostras semicristalinas apresentaram maior velocidade de dissolução intrínseca, principalmente associada ao polimorfo b, representando, possivelmente, um desvio de qualidade em processos sintéticos. Estudos preliminares indicaram que a amostra T1 exibiu melhor compactabilidade que T5. Devido a sua pureza cristalográfica e propriedades tecnológicas, a amostra T1 se mostrou a mais indicada ao desenvolvimento de comprimidos de talidomida. / The objective of this work was to evaluate physicochemical properties of different thalidomide raw material in order to identify critical parameters to assure the acquisition of a product with pharmaceutical quality. Seven samples were characterized by technological, spectroscopic, morphological, thermal and crystallographic approaches. Dissolution tests and degree of compaction were used to evaluate the samples. The results demonstrated raw materials with lack of homogeneity and differences related to crystal and morphological constitution, thermal behavior, intrinsic dissolution rate and compaction behavior. Polymorphic forms a and b and semicrystalline materials were observed and quantified. In contrast to T1, the sample T5 presented unfavorable technological properties generating indicatives of relative problems impairing the tablets manufacturing process. Thermal analysis indicated solid-solid transition between polymorphic phases probably related to chemical-mechanical properties of the samples associated with heating. Semicrystalline materials presented higher intrinsic dissolution rate than other samples, mainly related to the polymorph b, possibly representing quality deviation associated with synthetic process. Early studies indicated better compactability of sample T1 than T5. Due its crystallographic purity and technological properties, it is suggested that T1 is the sample choice to be used during the development of a pharmaceutical solid oral dosage form containing thalidomide.

Introdução: Os Centros de Referência (CR) são serviços especializados, parte de um projeto inovador de parceria entre a academia e os gestores do Sistema Único de Saúde (SUS). O principal objetivo de um CR é promover a assistência através de acompanhamento multidisciplinar, facilitando o acesso ao medicamento fornecido pelas Secretarias Estaduais de Saúde (SES). Objetivos: avaliar a efetividade da assistência de pacientes com Mieloma Múltiplo (MM) em um CR no âmbito do SUS (Centro de Referência para Mieloma Múltiplo do Hospital de Clínicas de Porto Alegre [CRMM-HCPA]); comparar a qualidade de vida entre portadores de MM atendidos no CRMM-HCPA e em outros serviços de saúde que não são CR. Metodologia: Foi realizado um estudo prospectivo de 6 meses, com participantes que recebiam a Talidomida pela SES-RS, e eram tratados pelo CRMM-HCPA, em comparação com os que recebiam tratamento em outras instituições, fora de um CR. Foram incluídos 32 participantes da pesquisa, sendo 19 do CRMM-HCPA e 13 participantes de outras instituições. Para análise da efetividade do CRMM-HCPA foi considerado como desfecho principal o tempo, a partir do diagnóstico, em que os participantes da pesquisa levaram para realização do Transplante Autólogo de Células Tronco Hematopoiéticas (TACTH), por ser considerado este a terapia “padrão ouro” para o MM. Para análise deste tempo, foram aplicados questionários específicos do estudo e para análise da qualidade de vida foi aplicado o questionário SF-36. Resultados: Na análise de qualidade de vida encontramos diferença significativa em relação ao item aspecto social (do SF-36), relacionado à realização de atividades sociais (P = 0,02). O tempo (em meses) a partir do diagnóstico até o transplante de medula óssea, em cada grupo, foi medido apenas em participantes da pesquisa com idade \65 anos (n=25), dos quais, nesta análise, 15 eram do HCPA e 10 das outras instituições. Encontramos diferença significativa (P=0,036) em relação ao tempo em que os participantes da pesquisa foram encaminhados para realizarem o transplante autólogo, demonstrando que os do CRMM (HCPA) são encaminhados para o transplante em tempo significativamente inferior (mediana: 9 meses; IIQ: 8,5 a 14,5) do que são atendidos nas demais instituições (mediana: 24 meses; IIQ: 16 a 24). Conclusões: Os participantes do CRMM demonstraram mais facilidade em executar atividades sociais, com menos interferências relacionadas a problemas físicos ou emocionais. O CRMM demonstrou ser uma estratégia de tratamento mais efetiva do que outros serviços de saúde do SUS, que não são CR, uma vez que permitiu uma redução do tempo para a realização do transplante. / Introduction:Within the Brazilian Unified Health System (SUS), Referral Centers (RCs) are care facilities that provide specialized services as part of an innovative partnership project between universities and SUS managers. The main goal of RCs is to promote care through a multidisciplinary approach, facilitating access to medicines supplied by state health departments (SHDs).Objectives:To evaluate the effectiveness of care provided to patients with multiple myeloma (MM) in a RC within SUS (Hospital de Clínicas de Porto Alegre Referral Center for Multiple Myeloma, CRMM-HCPA) and to compare quality of life between patients with MM treated at CRMM-HCPA and other non-RC health care facilities. Methods: A 6-month prospective cohort study was conducted in patients receiving thalidomide from the Rio Grande do Sul SHD (SHD-RS) and treated at CRMM-HCPA, as compared to patients receiving treatment at other non-RC health care facilities. Thirty-two patients were included in the study, 19 from CRMM-HCPA and 13 from other institutions. To analyze the effectiveness of CRMM-HCPA, the main outcome measure was the time from diagnosis to referral for autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), as this is considered the gold-standard treatment for MM. Time from diagnosis to referral for autologous HSCT was assessed using questionnaires specifically designed for this study, and quality of life was assessed using the SF-36 questionnaire. Results: On quality of life analysis, there was a significant difference in the “social functioning” domain of the SF-36 questionnaire, which relates to performance of social activities (P=0.02). The time (in months) from diagnosis to referral for autologous HSCT, in each group, was measured only in patients aged \65 years (n=25); of these, 15 were from CRMM-HCPA and 10 from other institutions. In this analysis, there was a significant difference (P=0.036) in time between diagnosis and referral for autologous HSCT, which was significantly shorter for patients treated at CRMM-HCPA (median, 9 months; IQR, 8.5–14.5) than for those treated elsewhere (median, 24 months; IQR, 16–24).Conclusions:Patients treated at CRMM-HCPA demonstrated greater ease in performing social activities, with less interference from physical or emotional problems. CRMM-HCPA offers a more effective treatment strategy as compared with other non-RC health care facilities, as it enabled a reduction in time to transplantation.