Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce travail de recherche répond à un besoin exprimé par des médecins et des orthophonistes travaillant auprès de patients souffrant de troubles pathologiques de production de la parole (TPPP). Le suivi et la prise en charge des patients impliquent de disposer de méthodes d’évaluation fiables et valides permettant de quantifier leurs performances de communication verbale. Aujourd’hui les méthodes généralement utilisées à cette fin sont les tests de retranscription orthographique (tests d’intelligibilité).Malgré le fait que cette utilisation soit très répandue en pratique, peu d’auteurs ont étudié la relation entre les scores de retranscription orthographique et l’aptitude des patients à être compris par des tiers (Beukelman, 1979 ; Hustad, 2008). Notre travail s’inscrit dans la continuité directe de ces études. Nous avons élaboré une méthode permettant d’évaluer la compréhension de la parole en observant les réactions comportementales des auditeurs à des énoncés verbaux. Cette méthode, réalisée sous la forme d’un logiciel baptisé « EloKanz », nous a permis d’étudier plus en avant la relation existant entre l’intelligibilité et la compréhension de la parole en situation de communication, et de proposer un nouvel outil d’évaluation.Nos résultats montrent que les scores de retranscription orthographique ne sont pas des indicateurs fiables de la performance de communication verbale. Les implications cliniques de ce résultat sont importantes, dans la mesure où les scores d’intelligibilité sont non seulement utilisés pour suivre les progrès des patients dans le temps — et donc juger de l’efficacité de thérapies ou d’interventions — mais aussi pour prendre des décisions aussi importantes que la prise en charge d’une personne ou, au contraire, de l’arrêt d’un traitement. / This research is a direct answer to a need that has been shown within the field of speech pathology. In order to assess their patients' skills and to follow their progress over time, speech pathologists need reliable and valid methods for quantifying communicative performance. Today speech intelligibility tests are the most widely used tools for this purpose.Despite this fact, few authors have studied the relationship between speech intelligibility scores and a patient's ability to be understood by others (Beukelman, 1979 ; Hustad, 2008). Our research work directly builds on these previous studies. We created a method to assess speech comprehension by observing the listener's reactions to speech. This method — implemented in a software program called ‘EloKanz‘ — allowed us to study the relationship between speech intelligibility and speech comprehension in a more precise manner.Our results show that speech intelligibility scores are not valid predictors of communicative performance. Clinical implications matter greatly, since speech intelligibility scores are used not only to evaluate the effectiveness of speech therapies and treatments, but also to make enrollment or dismissal decisions.

Peut-on dissocier perception et mémoire auditives ? Intuitivement, il paraît impossible de mémoriser quelque chose que l’on n’a pas perçu. Pourtant, il existe des phénomènes auditifs pour lesquels la mémoire influence la perception. L’objectif de ce travail de thèse est de déterminer si la perception auditive et la mémoire auditive sont deux fonctions dissociables, sous-tendues par deux mécanismes différents. Deux études utilisant des stimuli auditifs différents (des bruits périodiques, et du rehaussement) ont été réalisées. Une population d’enfants et d’adultes autistes de haut niveau a été inclue aux participants. En effet, ces derniers présentent des particularités dans le traitement auditif. Ces particularités peuvent être interprétées à la lumière de capacités perceptives et/ou mnésiques, sans que rien ne permette de déterminer si l’une, l’autre ou les deux fonctions cognitives que sont la perception et la mémoire, sont impliquées. Les résultats conjugués de ces deux études indiquent que les participants porteurs d’autisme présentent un déficit développemental dans le traitement de la complexité temporelle quand leur mémoire auditive est préservée. Deux mécanismes différents semblent régir les deux grandes fonctions cognitives que sont la perception auditive et la mémoire auditive, qui seraient donc dissociées. / Can we separate auditory perception and auditory memory ? Intuitively, it seems impossible to remember something that was not perceived. However, there are auditory phenomena for which memory influences perception. The objective of this work is to determine whether the auditory perception and auditory memory are two separable functions, underpinned by two different mechanisms. Two studies using different auditory stimuli (periodic noise, and enhancement) were performed. A population of children and adults with high functioning autism was included. Indeed, they have features in auditory processing. These features can be interpreted in the light of perceptual and / or memory capacity without anything possible to determine whether one or the other or both cognitive functions such as perception and memory, are involved. The combined results of these two studies indicate that the participants with autism have a developmental deficit in processing temporal complexity when their auditory memory is preserved. Two different mechanisms seem to govern the two major cognitive functions such as auditory perception and auditory memory, which would therefore be separated.

Objectif - Le nombre de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer augmente de plus en plus or il n'existe toujours pas de traitement qui puisse arrêter son évolution. L’objectif de l’étude est de mettre en évidence l’intérêt de dispositifs groupaux à médiation «chant», avec une méthodologie d’inspiration psychodynamique, sur les troubles psycho-comportementaux et la dépression des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à un stade avancé (MMS ≤ 10). Méthode - Nous avons constitué 10 groupes de 6 à 8 femmes âgées chacun, bénéficiant d’une participation à un groupe thérapeutique de chant sur 12 séances hebdomadaires et 10 groupes « témoin » de 6 à 8 femmes âgées chacun, ne bénéficiant pas d’une participation à ces groupes. Tous les sujets ont été évalués (chant et témoin) en début et en fin de session de l’activité chant. Les outils utilisés sont le NPI (Inventaire Neuro Psychiatrique), l’échelle de Cornell et l’échelle de Cohen-Mansfield.Résultats - Pour les 61 sujets ayant participé aux groupes « chant », nous observons une amélioration significative (p < 0.01) à toutes les échelles mais la taille de l’effet (associée à la thérapie de groupe) est très grande.Conclusion - Nous avons pu mettre en évidence un impact statistiquement significatif des groupes de sociothérapie, à médiation « chant », sur la thymie et sur les troubles psycho-comportementaux. Cette amélioration a été constatée sur les trois échelles (NPI, CMAI, Cornell). / Aim - The number of patients with Alzheimer's disease increases more and more (a pathology for which there is still no treatment that can stop its progression). The aim of this study is to highlight the interest of "song mediated groupal therapy (psychodynamic inspired group therapy) on behavior disorders and depression when taking care of elderly people with Alzheimer's disease at an advanced stage.Method - We create 10 groups of 6 to 8 elderly women each that would participate to twelve overall therapy group seances at a single seance per week basis. These are named “singing groups”. We create 10 groups of 6 to 8 elderly women each the so called "control groups", that would not participate to the group therapy.We evaluate the groups (control and singing) twice; at the beginning and the end of the session. The tools that are used are the NPI (Neuro Psychiatric Inventory), the Cornell scale and the Cohen-Mansfield agitation inventory.Results - For the 61 subjects who participated to the “groups singing”, we observed a significant improvement (p <0.01) at all scales but the size effect (associated to the group therapy) is very large.Conclusion - In conclusion, we were able to demonstrate an impact on the humor and the psychobehavioral disorders, with a statistically significant impact with an acceptable number of subjects. This improvement was noticed on the three scales (NPI, CMAI, Cornell).

Résumé : Les liens entre les maladies dermatologiques et les troubles de santé mentale, dont la dépression, sont reconnus depuis longtemps. Cependant, peu d’études de population ont examiné cette problématique et aucune n’a été faite auprès des aînés. Le but de ce mémoire est d’explorer l’association entre les affections dermatologiques et les troubles dépressifs chez les personnes âgées vivant à domicile. Pour ce faire, deux études ont été réalisées. La première visait à décrire les caractéristiques dermatologiques de la population à l’étude et la deuxième avait pour but de tester l’hypothèse d’une association bidirectionnelle entre les problèmes mentionnés. Il s’agit d’une analyse secondaire des données de l’Enquête sur la Santé des Aînés (ESA) qui a été menée auprès d’un échantillon représentatif de la population âgée (≥ 65 ans) vivant à domicile au Québec. Des mesures répétées à un an d’intervalle (T1 et T2) ont été obtenues auprès de 2 cohortes successives fixes. Les données de l’enquête ESA ont été appariées à celles des registres de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). Les troubles dépressifs ont été définis en se basant sur les critères du DSM-IV et les affections dermatologiques ont été mesurées à partir de deux sources de données (enquête et registres administratifs de la RAMQ). Des modèles autorégressifs bivariés ont été utilisés pour tester l’hypothèse d’association bidirectionnelle entre les affections dermatologiques et les troubles dépressifs. Nos résultats ont montré que près de 13% et 21% des répondants ont rapporté des affections dermatologiques auto-rapportées ou avaient été diagnostiqués selon les registres de la RAMQ. En plus, près de 6% des participants rapportaient un trouble dépressif probable au T1 et au T2. Nos résultats suggèrent la présence d’une association synchronique (transversale) entre les affections dermatologiques et les troubles dépressifs. Ce projet souligne l’importance d’évaluer et d’explorer la cooccurrence de ces deux pathologies afin d’améliorer la prise en charge des individus atteints simultanément par ces deux problèmes. Nous suggérons l'inclusion des affections dermatologiques dans les futures études épidémiologiques visant à explorer les liens entre les troubles de santé mentale et de santé physique chez les personnes âgées.//Abstract : The relationship between skin conditions and mental health disorders, which includes depression, has long been recognized. However, few population - based studies have examined this issue and none were carried out in older - adults. The aim of this project was to explore the associations between skin conditions and depressive disorders affecting the elderly living at home. To do this, two studies were conducted; the first aimed to describe the dermatological features of the study population. The second was designed to test the hypothesis of a bidirectional association between the conditions mentioned above. We carried out secondary data analyses from data collected in the Study on the Health of Seniors (ESA ) survey, which consisted of a representative sample of the elderly population (≥ 65 years) living at home in Quebec. Two repeated measurements one year apart (T1 and T2) were obtained from two fixed successive cohorts. Participants in both phases of the investigation and with available health service information from Quebec’s health insurance plan agency (Régie de l'assurance maladie du Québec - RAMQ) were selected for this project. Depressive disorders were defined based on DSM - IV criteria and dermatological conditions were measured from two data sources (survey and administrative records). Cross - lagged panel models were used to test the hypothesis of association between the two mentioned conditions. Our results showed that nearly 13% and 21% of respondents have self - reported and diagnosed skin conditions, respectively. In addition, about 6% of participants reported symptoms that were consistent with a probable depressive disorder on T1 and T2. Our results suggested the presence of synchronous (cross - sectional) associations between skin conditions and depressive disorders in the elderly. This research highlights the importance of assessing and exploring the co - occurrence of these two conditions to improve the management of individuals who are affected. We suggest the inclusion of dermatological conditions in future/further studies exploring the comorbidity between mental and physical health in the older adults.

L’obésité est caractérisée par un état inflammatoire chronique dit « à bas bruit », se traduisant par l’augmentation des taux plasmatiques de facteurs inflammatoires qui contribuent au développement des complications métaboliques telles que le diabète de type 2 et la résistance à l’insuline.L’inflammation chronique est initiée par l’accumulation séquentielle et finement régulée de cellules immunes dans le tissu adipeux blanc, contribuant à créer un microenvironnement inflammatoire qui altère la physiologie et l’homéostasie du tissu. Une meilleure compréhension : 1) des mécanismes contrôlant les altérations de la composition en cellules immunes du tissu adipeux blanc et 2) du rôle de ces cellules dans la fonction des principaux tissus métaboliques, pourrait, à terme, permettre de proposer de nouvelles voies thérapeutiques d’immuno-intervention dans le traitement des complications métaboliques associées à l’obésité. Durant mon parcours de thèse, j’ai étudié les conséquences métaboliques et immunologiques du traitement de souris obèses par un agent immuno-modulateur : la rapamycine, ainsi que par des probiotiques ayant des propriétés anti-inflammatoires.Partie 1 : Etude des effets de la rapamycine sur la réponse inflammatoire et l’homéostasie énergétique chez la souris obèse.Cette étude représente la partie principale de mon travail de thèse. L’objectif de mon projet de thèse était de définir les conséquences de l’administration prolongée de rapamycine (ou Sirolimus) sur l’inflammation du tissu adipeux blanc et le métabolisme glucidique de souris obèses. La rapamycine est un inhibiteur spécifique de la voie du mechanistic target of rapamycin (mTOR) possédant des propriétés immunosuppressives et antiprolifératives et qui est fréquemment utilisé chez les patients transplantés afin d’éviter le rejet du greffon. Cependant, la rapamycine a été décrite comme possédant un potentiel diabétogène et pro-inflammatoire : en effet, certains patients traités développent un diabète post-transplantation et sont plus susceptibles de présenter des pathologies inflammatoires et ceci, malgré une perte de poids. Les objectifs de notre étude étaient de : 1) Déterminer les conséquences métaboliques (bénéfiques ou délétères) de l’administration de rapamycine et 2) Définir le profil inflammatoire des souris obèses traitées, notamment dans le tissu adipeux blanc.Partie 2 : Etude des effets des probiotiques sur le développement de l’obésité et la résistance à l’insuline chez la souris obèse.Les effets des probiotiques sur le développement de l’obésité et ses complications métaboliques et immunologiques associées sont contradictoires et restent donc à clarifier. Certaines études ont montré des effets obésogènes de certains probiotiques tandis que d’autres travaux décrivent des effets bénéfiques sur l’homéostasie énergétique. Les objectifs de notre étude étaient de : 1) Déterminer les conséquences métaboliques et immunologiques de l’ingestion prolongée de certaines souches (ou combinaison de souches) de probiotiques dans un modèle de souris obèses et 2) Définir les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant les effets de probiotiques sur le développement de l’obésité et de l’inflammation associée. / Obesity is characterized by a low-grade chronic inflammation reflected by increased blood levels of inflammatory factors, which are known to contribute to the development of metabolic complications such as insulin resistance and type 2 diabetes.Obesity-related inflammation is initiated by the accumulation of inflammatory immune cells within the adipose tissue as observed in obese subjects, contributing to alteration of the physiology and the metabolic homeostasis of the tissue. A better understanding of the mechanisms controlling the balance between adipose tissue immune cells and the interaction of these cells with the metabolic tissues (e.g. white adipose tissue) could lead to the development of immune-based new therapeutic strategies to treat metabolic complications associated with obesity.During my PhD thesis, we worked on two projects that both aimed at studying the link between immunity and metabolism. We studied the consequences of the treatment of obese mice with the immunomodulatory drug rapamycin (Part 1) and with probiotics having anti-inflammatory properties (Part 2).Part 1: Beneficial Metabolic Effects of Rapamycin are Associated with Enhanced Regulatory Cells in Diet-Induced Obese MiceThis part corresponded to my main project. We aimed to analyze the effect of rapamycin (or Sirolimus), on the inflammatory response and the metabolic status of high-fat diet fed mice. Rapamycin is an immunosuppressive drug commonly used in transplanted patients to prevent graft rejection. However, the effects of rapamycin on metabolism remain elusive and it has been reported that rapamycin may have pro-inflammatory and prodiabetic properties since some transplanted patients can develop diabetes and inflammatory diseases. Rapamycin is a specific inhibitor of mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), a highly conserved kinase which play a key role in both metabolism and immunity. Our aims were: 1) to define the metabolic consequences of long-term rapamycin administration and 2) to analyze the immune profile of treated animals.Part 2: A Probiotic Mixture Alleviates Diet-Induced Obesity and Insulin Resistance in Mice through Adipose Tissue Cell-RemodelingThe effects of probiotics on the development of obesity and its associated-metabolic complications are contradictory and thus remain to be clarified. In our study, we evaluated the consequences of the consumption of different strains of probiotics (or a combination of strains) selected for their anti-inflammatory properties, on the development of obesity and inflammation. We thus defined the metabolic and immune profile of probiotic-treated obese mice, mostly focusing on the adipose tissue. Finally, we attempted to identify the cellular and molecular mechanisms by which our selected probiotics exerted their metabolic and immune protective effects.

La césarienne est un mode d’accouchement alternatif recommandé lorsque la vie de la mère ou du fœtus pourrait être mise en danger par l’accouchement naturel. Ces dernières années, de nombreuses études ont rapporté que la césarienne augmentait le risque de développer des troubles tels que l’autisme. Pourtant, ces études sont controversées à cause des nombreux facteurs impliqués dans la naissance par césarienne à prendre en compte. Pour résoudre ce problème, nous avons utilisé des souris nées par césarienne et évalué des paramètres liés à l’autisme. En évaluant leur sociabilité, communication verbale et comportements répétitifs, nous avons trouvé que la césarienne n’induit qu’une modification précoce et transitoire de la communication. La césarienne n’affecte pas non plus l’activité cérébrale même si de petites altérations morphologiques éphémères sont observées à la naissance. Par conséquent, la césarienne conduit à des modifications à court terme non suffisantes pour induire l’autisme. / Cesarean section (C-section) is an alternative mode of delivery which is recommended when the mother or the fetus’ life might be endangered by natural childbirth. In recent years, epidemiological studies have reported that C-section delivery might increase the probability to develop disorders such as autism. However, these reports remain controversial due to the numerous factors involved in birth by C-section. To tackle this issue, we used mice delivered by C-section and looked at parameters associated with autism. We evaluated sociability, communication and repetitive behaviors in our mice and found that C-section only induces transient and early modifications in their communication. Also, we did not find changes in brain activity, even if small temporal morphological alterations were present after C-section. Therefore, C-section delivery leads to short-term modifications that are not sufficient to induce autism.

Le sommeil joue un rôle majeur dans les processus de consolidation des apprentissages. Les performances des sujets lors de la restitution de tests de mémoire sont meilleures lorsque les phases d'apprentissage et de restitution sont séparées par une période de sommeil plutôt que par une période d'éveil. Les effets du sommeil sur ces processus de consolidation ont largement été étudiés chez l'adulte, notamment à l'aide de protocoles de privation de sommeil spécifiques. Néanmoins, l'utilisation de ces protocoles de privation de sommeil est impossible chez les enfants pour des raisons d'éthique. Nos connaissances actuelles relatives aux effets du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages dépendants du sommeil sont donc très limitées chez l'enfant. Les troubles du sommeil touchent une proportion non négligeable des enfants et ont des répercussions diurnes importantes, notamment au niveau académique. De manière surprenante, bien que la majorité des enfants ayant des troubles du sommeil soit en échec scolaire, l'impact de ces troubles du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages dépendants du sommeil a très rarement été évalué. L'objectif de ce projet de thèse était donc d'évaluer l'impact des troubles du sommeil sur ces processus de consolidation. Pour atteindre cet objectif, nous avons sélectionné 3 pathologies présentant des atteintes spécifiques du sommeil : la narcolepsie, le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) et l'épilepsie bénigne de l'enfant à pointes centro-temporales (EPCT). Nous avons soumis ces groupes d'enfants ainsi qu'un groupe d'enfants contrôles appariés en âge et en sexe à des tests de consolidation mnésique dont la phase d'apprentissage était réalisée le soir avant le coucher et la phase de restitution le matin après la nuit post-apprentissage. Afin d'avoir la vision la plus complète possible de l'impact des troubles du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages, ces tests de consolidation mnésique impliquaient des apprentissages de nature déclarative (tâches verbale, visuo-spatiale et émotionnelle) et non-déclarative (tâche procédurale). Nous avons également mesuré les capacités attentionnelles des enfants avant l'apprentissage et avant la restitution des tests de consolidation mnésique. Les résultats que nous avons obtenus semblent indiquer que la narcolepsie, le SAOS et l'EPCT auraient un impact négatif sur les processus de consolidation des apprentissages visuo-spatiaux dépendants du sommeil. En revanche, ces 3 pathologies ne semblent pas avoir d'influence sur ces processus dans le cadre des apprentissages verbal, émotionnel et procédural. Ces résultats suggèrent donc que les aspects concernant la consolidation nocturne des apprentissages devraient être intégrés dans les évaluations neuropsychologiques rentrant en compte dans le diagnostic des enfants porteurs de ces pathologies. De plus, les suivis pédagogique et rééducatif de ces enfants devraient être reconsidérés / Sleep plays a key role in sleep-dependent memory consolidation processes. Subject’s performances during the restitution phase of memory tests are better when the learning and restitution are separated by a sleep period than by a wake period. Effects of sleep on memory consolidation processes have widely been investigated in adults by using specific sleep deprivation protocols. However, these sleep deprivation protocols can’t be used in children for ethical reasons. Thus, our knowledge about sleep-dependent memory consolidation processes in children is extremely restricted. Sleep disorders concern a large proportion of children and they have an important range of daytime consequences including academic achievement. Surprisingly, despite the fact that the majority of children with sleep disorders display school difficulties, the impact of these sleep disorders on sleep-dependent memory consolidation processes has scarcely been investigated. This thesis project aimed at evaluating the impact of sleep disorders on sleep-dependent memory consolidation processes. In order to reach this objective, we selected 3 pathologies with specific sleep impairments: narcolepsy, obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) and benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes (BECTS). We have submitted these children, as well as a control group children matched on age and sex, to memory consolidation tests whereby the learning phase took place in the evening before sleep and the restitution phase took place after the post-learning night. In the way to have the more complete understanding of the impact of sleep disorders on memory consolidation processes, these memory consolidation tests included declarative (verbal, visuo-spatial and emotional tasks) and non-declarative (procedural task) learnings. Moreover, attention ability was measured before learning and restitution phases. Results indicated that narcolepsy, SAOS and EPCT impacted sleep-dependent memory consolidation processes of the visuo-spatial task. However, no impact of these pathologies on sleep-dependent memory consolidation processes of the verbal, emotional and procedural tasks has been found. These results suggest that nocturnal consolidation aspects of learning’s should be integrated in neuropsychological assessments accounting for sleep disorders diagnosis. Moreover, pedagogic and re-educational supervisions of these children should be reconsidered

L'identification de gènes responsables d'anomalies du développement passe par des approches de clonage positionnel parmi lesquelles la caractérisation moléculaire d'anomalies chromosomiques. La cartographie précise de réarrangements chromosomiques permet de mieux cerner des gènes candidats impliqués dans les maladies génétiques, grâce à l'utilisation d'outils de cytogénétique et de biologie moléculaire. L'array-CGH a ainsi conduit à identifier des microremaniements chromosomiques jusqu'alors inconnus et à préciser les gènes candidats dans les affections étudiées.Nous présentons dans une première partie, les résultats de la cartographie et de la caractérisation moléculaire de deux anomalies microcytogénétiques associées à un retard mental, une délétion 20q13.33 et une délétion 21q22. Ces données ont contribué à la sélection de gènes candidats et à améliorer la prise en charge clinique et le conseil génétique.Par ailleurs, la caractérisation moléculaire d'une translocation réciproque t(3;18)(p12.3;q23) de novo associée à une dystonie précoce généralisée avec retard de développement a été réalisée. Le gène ROBO1 impliqué dans le guidage axonal s'est révélé interrompu. Des explorations complémentaires ont été conduites (array-CGH, étude de l'ARN, étude protéique, migration cellulaire et séquençage du gène ROBO1 chez d'autres patients avec une dystonie syndromique) afin de mieux cerner les conséquences de cette anomalie sur la survenue de cette dystonie syndromique. Les résultats de ces études soulignent les difficultés d'interprétation liées à la découverte de tels réarrangements et la nécessité d'apporter la preuve de leur implication dans le phénotype observé par des moyens appropriés / Positional candidate gene approach and molecular characterization of chromosomal abnormalities can elucidate the genetic basis of many human developmental diseases. Mapping of such rearrangements allows the identification of disease candidate genes by using cytogenetic and molecular biology approaches. Array-CGH serves the critical need for identification of causal genes related to disease by detection of unknown chromosomal imbalances.We report here the results of mapping and molecular characterization of two unbalanced chromosomal rearrangements related to mental retardation : 20q13.33 and 21q21 deletions. This study led to candidate genes identification and contributed to improve clinical monitoring and genetic counseling.Moreover, the breakpoints characterization of a balanced de novo translocation t(3;18)(p12.3;q23) associated with an early-onset generalized dystonia and developmental delay revealed the disruption of ROBO1, a gene mediating axone guidance. Additional analysis including array-CGH, RNA and protein analysis, leukocyte chemotaxis and search for ROBO1 mutations in 20 independent patients with syndromic dystonia were performed in order to evaluate the correlation beetween ROBO1 disruption and dystonia. The results presented here underline the difficulties in elucidating the role of such rearrangements, and the need to provide further evidences in defining their involvment in the development of a genetic disease