Le sommeil joue un rôle majeur dans les processus de consolidation des apprentissages. Les performances des sujets lors de la restitution de tests de mémoire sont meilleures lorsque les phases d'apprentissage et de restitution sont séparées par une période de sommeil plutôt que par une période d'éveil. Les effets du sommeil sur ces processus de consolidation ont largement été étudiés chez l'adulte, notamment à l'aide de protocoles de privation de sommeil spécifiques. Néanmoins, l'utilisation de ces protocoles de privation de sommeil est impossible chez les enfants pour des raisons d'éthique. Nos connaissances actuelles relatives aux effets du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages dépendants du sommeil sont donc très limitées chez l'enfant. Les troubles du sommeil touchent une proportion non négligeable des enfants et ont des répercussions diurnes importantes, notamment au niveau académique. De manière surprenante, bien que la majorité des enfants ayant des troubles du sommeil soit en échec scolaire, l'impact de ces troubles du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages dépendants du sommeil a très rarement été évalué. L'objectif de ce projet de thèse était donc d'évaluer l'impact des troubles du sommeil sur ces processus de consolidation. Pour atteindre cet objectif, nous avons sélectionné 3 pathologies présentant des atteintes spécifiques du sommeil : la narcolepsie, le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) et l'épilepsie bénigne de l'enfant à pointes centro-temporales (EPCT). Nous avons soumis ces groupes d'enfants ainsi qu'un groupe d'enfants contrôles appariés en âge et en sexe à des tests de consolidation mnésique dont la phase d'apprentissage était réalisée le soir avant le coucher et la phase de restitution le matin après la nuit post-apprentissage. Afin d'avoir la vision la plus complète possible de l'impact des troubles du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages, ces tests de consolidation mnésique impliquaient des apprentissages de nature déclarative (tâches verbale, visuo-spatiale et émotionnelle) et non-déclarative (tâche procédurale). Nous avons également mesuré les capacités attentionnelles des enfants avant l'apprentissage et avant la restitution des tests de consolidation mnésique. Les résultats que nous avons obtenus semblent indiquer que la narcolepsie, le SAOS et l'EPCT auraient un impact négatif sur les processus de consolidation des apprentissages visuo-spatiaux dépendants du sommeil. En revanche, ces 3 pathologies ne semblent pas avoir d'influence sur ces processus dans le cadre des apprentissages verbal, émotionnel et procédural. Ces résultats suggèrent donc que les aspects concernant la consolidation nocturne des apprentissages devraient être intégrés dans les évaluations neuropsychologiques rentrant en compte dans le diagnostic des enfants porteurs de ces pathologies. De plus, les suivis pédagogique et rééducatif de ces enfants devraient être reconsidérés / Sleep plays a key role in sleep-dependent memory consolidation processes. Subject’s performances during the restitution phase of memory tests are better when the learning and restitution are separated by a sleep period than by a wake period. Effects of sleep on memory consolidation processes have widely been investigated in adults by using specific sleep deprivation protocols. However, these sleep deprivation protocols can’t be used in children for ethical reasons. Thus, our knowledge about sleep-dependent memory consolidation processes in children is extremely restricted. Sleep disorders concern a large proportion of children and they have an important range of daytime consequences including academic achievement. Surprisingly, despite the fact that the majority of children with sleep disorders display school difficulties, the impact of these sleep disorders on sleep-dependent memory consolidation processes has scarcely been investigated. This thesis project aimed at evaluating the impact of sleep disorders on sleep-dependent memory consolidation processes. In order to reach this objective, we selected 3 pathologies with specific sleep impairments: narcolepsy, obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) and benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes (BECTS). We have submitted these children, as well as a control group children matched on age and sex, to memory consolidation tests whereby the learning phase took place in the evening before sleep and the restitution phase took place after the post-learning night. In the way to have the more complete understanding of the impact of sleep disorders on memory consolidation processes, these memory consolidation tests included declarative (verbal, visuo-spatial and emotional tasks) and non-declarative (procedural task) learnings. Moreover, attention ability was measured before learning and restitution phases. Results indicated that narcolepsy, SAOS and EPCT impacted sleep-dependent memory consolidation processes of the visuo-spatial task. However, no impact of these pathologies on sleep-dependent memory consolidation processes of the verbal, emotional and procedural tasks has been found. These results suggest that nocturnal consolidation aspects of learning’s should be integrated in neuropsychological assessments accounting for sleep disorders diagnosis. Moreover, pedagogic and re-educational supervisions of these children should be reconsidered

L'identification de gènes responsables d'anomalies du développement passe par des approches de clonage positionnel parmi lesquelles la caractérisation moléculaire d'anomalies chromosomiques. La cartographie précise de réarrangements chromosomiques permet de mieux cerner des gènes candidats impliqués dans les maladies génétiques, grâce à l'utilisation d'outils de cytogénétique et de biologie moléculaire. L'array-CGH a ainsi conduit à identifier des microremaniements chromosomiques jusqu'alors inconnus et à préciser les gènes candidats dans les affections étudiées.Nous présentons dans une première partie, les résultats de la cartographie et de la caractérisation moléculaire de deux anomalies microcytogénétiques associées à un retard mental, une délétion 20q13.33 et une délétion 21q22. Ces données ont contribué à la sélection de gènes candidats et à améliorer la prise en charge clinique et le conseil génétique.Par ailleurs, la caractérisation moléculaire d'une translocation réciproque t(3;18)(p12.3;q23) de novo associée à une dystonie précoce généralisée avec retard de développement a été réalisée. Le gène ROBO1 impliqué dans le guidage axonal s'est révélé interrompu. Des explorations complémentaires ont été conduites (array-CGH, étude de l'ARN, étude protéique, migration cellulaire et séquençage du gène ROBO1 chez d'autres patients avec une dystonie syndromique) afin de mieux cerner les conséquences de cette anomalie sur la survenue de cette dystonie syndromique. Les résultats de ces études soulignent les difficultés d'interprétation liées à la découverte de tels réarrangements et la nécessité d'apporter la preuve de leur implication dans le phénotype observé par des moyens appropriés / Positional candidate gene approach and molecular characterization of chromosomal abnormalities can elucidate the genetic basis of many human developmental diseases. Mapping of such rearrangements allows the identification of disease candidate genes by using cytogenetic and molecular biology approaches. Array-CGH serves the critical need for identification of causal genes related to disease by detection of unknown chromosomal imbalances.We report here the results of mapping and molecular characterization of two unbalanced chromosomal rearrangements related to mental retardation : 20q13.33 and 21q21 deletions. This study led to candidate genes identification and contributed to improve clinical monitoring and genetic counseling.Moreover, the breakpoints characterization of a balanced de novo translocation t(3;18)(p12.3;q23) associated with an early-onset generalized dystonia and developmental delay revealed the disruption of ROBO1, a gene mediating axone guidance. Additional analysis including array-CGH, RNA and protein analysis, leukocyte chemotaxis and search for ROBO1 mutations in 20 independent patients with syndromic dystonia were performed in order to evaluate the correlation beetween ROBO1 disruption and dystonia. The results presented here underline the difficulties in elucidating the role of such rearrangements, and the need to provide further evidences in defining their involvment in the development of a genetic disease

La stimulation cérébrale profonde (SCP) est un outil thérapeutique pour le traitement chronique des symptômes de nombreuses maladies, notamment les troubles moteurs et les maladies psychiatriques réfractaires. Cependant, ses mécanismes d’action sont encore peu connus, notamment en ce qui concerne les effets à large échelle sur les réseaux fonctionnels cérébraux. Dans ce travail de thèse, nous avons développé l’imagerie par électroencéphalographie des réseaux corticaux modulés par la SCP au travers de trois études sur des pathologies différentes :• une étude sur les réseaux de l’inhibition motrice chez 12 patients ayant des troubles obsessionnels compulsifs, traités par stimulation de la partie associativo-limbique du noyau subthalamique (NST),• une étude sur les réseaux du contrôle des interférences émotionnelles chez 5 patients dépressifs sévères, traités par stimulation du cortex cingulaire subgénual,• une étude sur le contrôle des interférences émotionnelles chez 16 patients parkinsoniens, traités par stimulation de la partie motrice du NST et comparés à 16 sujets sains.Nous avons mis en place une méthodologie EEG commune reposant sur la correction des artefacts de stimulation, le calcul des potentiels évoqués cognitifs en condition de stimulation ON et OFF, la localisation de sources et la modélisation causale dynamique permettant d’étudier la connectivité des réseaux corticaux-sous-corticaux. La première étude nous a montré que la SCP du NST diminue les sorties efférentes des ganglions de la base vers le cortex frontal inférieur droit qui est une zone centrale de l’inhibition, concomitante d’une altération des performances à l’inhibition. La deuxième étude a déterminé que l’un des corrélats neuronaux de l’amélioration clinique par la SCP de la dépression serait une diminution de l’influence limbique sur le système visuel ventral (hyper-actifs chez ces patients). Cet effet était accompagné d’une augmentation par la SCP des marqueurs cardiaques de l’activité vagale (sous active chez ces patients à risques). Enfin, la troisième étude a mis en évidence un effet différent et opposé des traitements dopaminergiques et de la SCP du NST sur le contrôle de l’interférence émotionnelle chez les patients parkinsoniens. Ces trois études ont donc montré que l’utilisation de la reconstruction de sources et de la MDC en EEG permet de mettre en évidence les effets de la SCP sur le cerveau et de mieux comprendre comment ce traitement modifie les réseaux neuronaux fonctionnels. / Deep Brain Stimulation (DBS) is a chronic clinical tool used to treat symptoms from several diseases, as motor disorders and refractory psychiatric diseases. However, its mechanism are still not well known, especially its large scale effects on brain functional networks. In this PhD, we have developed electroencephalographic imaging of cortical networks modulated by DBS through three studies on different diseases:• the first study on motor inhibition networks in 12 patients with obsessive compulsive disorders, treated with DBS of the associativo-limbic region of the subthalamic nucleus (STN),• the second study on emotional interferences control in 5 severe depressive patients, treated by DBS of the subgenual cingulate cortex,• the last study on emotional interferences control in 16 parkinson’s patients, treated by DBS of the motor region of the STN and compared with 16 healthy subjects.We have used the same EEG methods based on artefact (from stimulation) correction, computation of the cognitive evoked potentials in ON and OFF DBS conditions, source localization and dynamic causal modeling to study cortical-subcortical networks. The first study has shown that STN DBS decreases efferent outputs from the basal ganglia to the right inferior frontal cortex which is a key node of inhibition, simultaneously with an alteration of inhibition performance. The second study has shown that one of the correlates of clinical improvement with DBS in depression would be a decrease of the limbic influence on the ventral visual system (hyperactive in those patients). This effect was concomitant with an increase of vagal activity cardiac indexes with DBS (hypoactive in those patients at risk). Finally, the last study has shown that dopaminergic treatment and STN DBS have different and opposed effects on the emotional interference control in parkinsonian patients. Therefore, these three studies have shown that EEG source reconstruction and DCM are efficient to study DBS effect on the brain and open a way to better understand how DBS modulates neural functional networks.

Les double-tâches consistant à effectuer simultanément une tâche motrice et une tâche cognitive sont fréquemment utilisées pour étudier les relations entre la cognition et la motricité. L’interaction cognitivo-motrice se définit par une modification de performance dans l’une ou l’autre tâche lorsqu’elles sont réalisées conjointement. Un premier postulat est la présence d’une interaction lorsque la réalisation des deux tâches implique l’activation de structures cérébrales et/ou processus cognitifs similaires. D’autre part, une altération de la performance dans l’une ou l’autre tâche peut également s’expliquer par l’utilisation de l’ensemble des ressources centrales disponibles pour les deux tâches. Plusieurs études rapportent une diminution des capacités en double-tâche avec l’avancée en âgé et plus spécifiquement encore chez des patients âgés présentant un un trouble cognitif léger (MCI) Cependant, les facteurs comme la nature de la tâche cognitive ou de la tâche motrice influençant l’interaction cognitivo-motrice et permettant d’isoler l’effet du vieillissement sain ainsi que l’effet d’un trouble cognitif léger (MCI) n’ont pas encore été établis. Cette dissertation doctorale a mis en évidence que l’interaction cognitivo-motrice n’était pas systématiquement présente et dépendait des caractéristiques des tâches cognitives et motrices. Nos données ont également montré qu’une tâche de locomotion dans un escalier, considérée comme plus complexe, était plus à même de générer une interaction cognitivo-motrice. De plus, si cette dernière s’associe à une tâche cognitive de type exécutive, les performances en double-tâche sont d’autant plus diminuées chez les seniors sains comparativement à des jeunes. De la même manière, nos résultats montrent aussi qu’une double-tâche comprenant une tâche de montée ou de descente d’un escalier et une tâche cognitive sollicitant le fonctionnement exécutif permettrait de différencier les patients présentant un MCI des seniors sains.Néanmoins, les améliorations des performances cognitives observées au moyen d’une stimulation transcranienne à courant continu chez des seniors sains, indique qu’il est possible de minimiser la magnitude de l’interaction cognitivo-motrice.En conclusion, le développement de double-tâches cognitivo-motrices écologiques et fonctionnelles, requérant le fonctionnement exécutif apparait pertinent pour distinguer le vieillissement sain du pathologique et ainsi améliorer encore le dépistage des troubles cognitifs précoces chez les patients MCI. Enfin, étant donné les améliorations observées au moyen d’une stimulation transcranienne chez des seniors, cette méthode pourrait représenter un outil intéressant pour minimiser le déclin cognitif chez les patients présentant un MCI. / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Au décours d’un AVC, près de 50% des patients vont développer un trouble de la cognition dans les six premiers mois suivant l’accident. Ces déficits ont la particularité de pouvoir être de natures différentes, en touchant plusieurs domaines cognitifs distincts, parfois simultanément. A l’aide de batteries de tests neuropsychologiques dédiés, ces altérations cognitives ont pu être largement décrites et caractérisées. En revanche, les mécanismes sous-jacents l’apparition de ces troubles sont encore mal compris.Grâce aux possibilités d’analyse structurelle et fonctionnelle du cerveau, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique de plus en plus utilisée pour identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques des maladies neurodégénératives. L’objectif principal de de travail de thèse était de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’apparition de troubles cognitifs post-AVC à l’aide de méthodologies avancées en IRM.La première étude est une étude transversale comportant un versant pré-clinique chez des rats ischémiés et un versant clinique chez des patients victimes d’un AVC. Chez l’Homme, les résultats ont montré des anomalies morphologiques de l’hippocampe ainsi que des anomalies structurelles du cortex entorhinal chez les patients présentant un déficit cognitif 6 mois après AVC. Chez le rongeur, l’imagerie a montré des déformations des contours de l’hippocampe chez les rats ischémiés présentant des anomalies cognitives 6 mois après occlusion de l’artère cérébrale moyenne.Nous avons ensuite analysé les anomalies de connectivité fonctionnelle spécifiques aux troubles cognitifs survenant dans les 6 mois après un AVC chez l’Homme car certains travaux ont démontré l’importance des anomalies de communication fonctionnelle dans l’apparition des troubles cognitifs post-AVC. Nous avons ainsi identifié un réseau fonctionnel spécifique organisé autour du lobe frontal supérieur et temporal. De plus, chaque fonction cognitive était associée à un motif spécifique de connexions fonctionnelles altérées.Enfin, à l’aide d’algorithmes d’apprentissage machine, nous avons montré que ce réseau fonctionnel impliqué dans la génèse des troubles cognitifs post-AVC était un excellent marqueur prédictif des altérations cognitives chez l’Homme 3 ans après l’AVC.Ainsi, les mesures morphométriques du lobe temporal médian et de connectivité fonctionnelle globale apparaissent comme des marqueurs IRM complémentaires dans la caractérisation des troubles cognitifs post-AVC. L’ensemble de ces résultats suggèrent ainsi que des mécanismes physiopathologiques spécifiques seraient impliqués dans la survenue de des troubles cognitifs, permettant d’envisager dans l’avenir des prises en charge personnalisées pour les fonctions cognitives des patients victimes d’AVC. / After a stroke, nearly 50% of the patients are prompt to develop cognitive disorders in the first 6 months. These deficits can be various, affecting distinct cognitive functions and sometimes simultaneously. Using specific cognitive battery, these disorders can be well described and characterized. However, the mechanisms leading to the development of these cognitive impairments are poorly understood.In that sense, magnetic resonance imaging offers many possibilities for the detection of occurring cognitive disorders after a stroke. The aim of this study of to better define imaging markers that could help to better understand the physiopathology and potentially, using advances methods, predict the long-term outcome of stroke patients.First, a translational study highlighted morphological deformations of hippocampus and structural changes of entorhinal cortex in patients with a cognitive disorder 6 month after stroke compared to patients without. These alterations have also been found in a rat model of ischemia, that presented deformations of hippocampus 6 months after the ischemia compared to control animals.Second, many imaging studies reported that the post-stroke cognitive disorders could be more associated with spread dysfunctions rather than focal alteration at the lesion site. In that sense, we analyzed the functional alterations that could exist in patients with a cognitive disorder 6 months post-stroke compared to patients without. We then identified a functional network that seemed to be organized around regions in superior frontal and temporal lobes. Moreover, each cognitive function presented specific pattern of correlated connections in this network.Lastly, using machine learning algorithms, we showed that this identified functional network 6 months post-stroke can predict the diagnosis of cognitive impairment 30 months later, and also predict alterations of specific cognitive domains at the same time.Then, morphological measures of the medial temporal lobe and the global functional connectivity analyses appeared to be complementary MRI markers for the characterization of patients developing a cognitive disorder after stroke. All these results suggest then that specific physiopathological mechanisms could be involved in the appearance of post-stroke cognitive disorders, permitting to imagine potential new personalized care of post-stroke cognitive disorders.

Au cours du couplage excitation-contraction (CEC) cardiaque, une partie du calcium (Ca2+) libéré par le réticulum sarcoplasmique (RS) via les récepteurs de la ryanodine de type (RyR2) est captée par la mitochondrie. Une fois dans la matrice mitochondriale, le Ca2+ module l’activité de plusieurs enzymes du métabolisme oxydatif ainsi que la production d’ATP. Une altération de la libération de Ca2+ du RS et une dysfonction mitochondriale ont été décrites dans plusieurs pathologies cardiovasculaires associées à des troubles métaboliques comme la cardiomyopathie diabétique (CMD). Cependant, les mécanismes qui sous-tendent le remodelage du métabolisme et de l’homéostasie calcique au stade précoce de la CMD demeurent méconnus. Afin de déterminer dans quelle mesure la dynamique calcique et le couplage excitation métabolisme oxydatif sont altérés au stade précoce de la CMD, des souris C57Bl/6 ont été soumises à un régime enrichi en graisses et en sucres (HFS) pendant deux semaines. Au terme du régime, les souris HFS présentent un hyperinsulinisme, une euglycémie et une dyslipidémie. En plus de ce statut pré-diabétique, le flux mitral (E/A) évalué par échocardiographie, est significativement diminué chez les animaux HFS par rapport aux animaux Ctrl, suggérant une dysfonction diastolique précoce du ventricule gauche. A l’échelle du cardiomyocyte, une diminution du raccourcissement cellulaire sans modification de l’amplitude des transitoires calciques induits par stimulation électrique est responsable d’une diminution de l’efficacité du CEC en condition HFS. De plus, l’entrée dynamique de Ca2+ dans la mitochondrie, évaluée à l’aide de la technique de patch-clamp en configuration cellule entière, est également significativement diminuée. Bien que l’expression du canal anionique dépendant du voltage (VDAC) et de l’unipore calcique (MCU) demeure inchangée, l’expression de la protéine MICU1 augmente. Cette altération de l’entrée de Ca2+ dans la mitochondrie est responsable d’une diminution de l’activité de la pyruvate déshydrogénase via sa phosphorylation sur le résidu ser232, réduisant ainsi l’utilisation des glucides comme substrats énergétiques. Enfin, bien que les paramètres de base de l’ECG soient comparables entre les deux groupes, les souris HFS déclenchent spontanément des troubles du rythme et présentent une altération de la modulation de la fonction cardiaque par le système nerveux autonome.Ces travaux suggèrent que MICU1, en modulant l’homéostatisie calcique, le couplage excitation-métabolisme oxydatif et la flexibilité métabolique, pourrait jouer un rôle de senseur métabolique au sein des cardiomyocytes initiant ainsi la cardiomyopathie diabétique. / During cardiac excitation-contraction coupling (ECC) a fraction of the calcium (Ca2+) released by the sarcoplasmic reticulum (SR) through type 2 Ryanodine Receptor (RyR2) is taken up by mitochondria. Once in the matrix, Ca2+ modulates several enzymes of oxidative metabolism and ATP production. SR Ca2+ release alteration and mitochondrial dysfunction have been reported in several cardiovascular diseases associated with metabolic disorders such as diabetic cardiomyopathy (DCM). However, the mechanisms that govern the metabolic remodeling and Ca2+ handling at the early stage of DCM are currently unknown. To determine whether mitochondrial Ca2+ dynamics and excitation oxidative metabolism coupling are affected at the early stage of DCM, C57Bl/6 mice were fed a standard or high fat sucrose (HFS) diet for two weeks. At the end of the diet, HFS mice display hyperinsulinemia, euglycemia and dyslipidemia. In addition to this prediabetic state, the transmitral inflow (E/A), assessed by echocardiography, is significantly reduced in HFS mice compared to their control (Ctrl) littermates suggesting an early left ventricle diastolic dysfunction. At the single cardiomyocyte level, a decrease in peak cell shortening without any change regarding the amplitude of electrically evoked Ca2+ transients leads to reduced ECC efficiency under HFS conditions. Moreover, dynamic mitochondrial Ca2+ uptake measured using the whole cell patch-clamp technique is significantly decreased. While the expression of voltage-dependent anionic channel (VDAC) and mitochondrial uniporter (MCU) is unchanged, expression of mitochondrial Ca2+ uptake protein 1 (MICU1) increases. Impaired mitochondrial Ca2+ uptake leads to reduced pyruvate dehydrogenase activity through the phosphorylation of ser232, thus decreasing the use of carbohydrates as energetic substrate. Finally, although ECG basal parameters are comparable between the two groups, HFS mice trigger spontaneous arrhythmia and impaired autonomic modulation of cardiovascular function.This study suggests that MICU1 could act as a metabolic sensor by modulating mitochondrial Ca2+ handling, excitation–oxidative metabolic coupling and the metabolic flexibility paving the way to the DCM.

Les pathologies dépressives se définissent par des symptômes hétérogènes qui incluent les troubles du sommeil comme facteur de comorbidité. La comorbidité des troubles du sommeil dans la dépression est habituellement marquée d’une diminution de sommeil lent, d’une augmentation de sommeil paradoxal et d’une fragmentation du sommeil, tant chez l’Homme qu’au sein des modèles animaux de la pathologie.Le premier objectif de ce travail expérimental a été de caractériser les troubles du sommeil suspectés dans un modèle animal de souris adultes rendues anxio/dépressives par l’administration chronique de corticostérone. Les résultats obtenus ont montré qu’une administration chronique de corticostérone induit une hypersomnie avec augmentation de sommeil lent, une diminution du sommeil paradoxal et une fragmentation des états de veille et de sommeil. La description du sommeil du modèle de souris CORT enrichit la classification actuelle en modélisant des troubles du sommeil atypiques présents chez près de 20% des sujets dépressifs. Le second objectif a été de corriger ces troubles du sommeil par l’administration chronique d’antidépresseurs classique (fluoxétine) et innovant (agomélatine). Si chacune des molécules antidépressives testées a révélé un effet bénéfique vis-à-vis de la somnolence des souris CORT, l’agomélatine a montré sa supériorité pour prévenir l’inhibition du sommeil paradoxal induite par la corticostérone et accentuée par la fluoxétine. / Depressive disorders are definded by heterogeneous symptoms that include sleep disorders such as comorbid condition. Comorbidity of sleep disorders in depression is usually marked by a decrease in NREM sleep, increased REM sleep and sleep fragmentation, both in humans and within animal models of the disease. The first aim of this experimental work was to characterize sleep problems suspected in an animal model of adult mice rendered anxio/depressive by chronic administration of corticosterone. The results showed that chronic administration of corticosterone induced hypersomnia with increased NREM sleep, decreased REM sleep and led to fragmented sleep/wake states. The description of the sleep cycle of the CORT mouse model of anxiety/depression enriches the current classification by modeling atypical sleep disorders present in nearly 20% of the depressed subjects. The second aim was to correct these sleep disorders by chronic administration of classical (fluoxetine) and innovative (agomelatine) antidepressants. If each antidepressant molecules tested showed a beneficial effect towards drowsiness of CORT-treated mice, agomelatine has shown its superiority to prevent the inhibition of REM sleep induced by chronic corticosterone which was enhanced by chronic fluoxetine treatment.

Les dernières avancées dans le domaine de l’imagerie par résonance magnétique permettent aujourd’hui de mieux comprendre l’anatomie et le fonctionnement du cerveau humain. L’IRM s’avère d’ailleurs aujourd’hui un outil clé pour la recherche de biomarqueurs d’imagerie dans la plupart des pathologies cérébrales. Nous nous sommes intéressés dans le cadre de cette thèse à l’étude de la connectivité anatomique des noyaux gris centraux, structures impliquées dans de nombreuses boucles cortico-sous-cortico-corticales, et dont l’atteinte est à l’origine de troubles moteurs à l’instar de la maladie de Huntington, du syndrome Gilles de la Tourette et de la maladie de Parkinson. Nous avons pour cela effectué plusieurs développements méthodologiques qui permettent de segmenter les noyaux gris centraux et d’inférer leur connectivité anatomique. Tout d’abord, nous avons développé une méthode de segmentation des noyaux gris centraux à partir de différents contrastes et capable de s’adapter à des cas pathologiques présentant une forte modification de ces structures. Ensuite, nous avons développé des méthodes robustes d’analyse et de sélection des fibres reliant les différentes structures cérébrales, obtenues à l’aide de méthodes de tractographie par IRM du processus de diffusion cérébrale. Ces nouvelles méthodes de sélection présentent l’avantage de tenir compte d’a priori anatomiques, et fournissent ainsi des résultats plus proches de la réalité que les résultats obtenus dans la littérature. Nous avons également développé une méthodologie permettant de construire des cartes de connectivité surfaciques afin de projeter les connexions des noyaux gris centraux sur la surface corticale et de comparer le profil de connectivité corticale des noyaux gris au sein d’une population et entre populations. Enfin, nous avons utilisé ces outils pour étudier les modifications putatives de la connectivité anatomique des noyaux gris centraux dans la maladie de Huntington et dans le syndrome Gilles de la Tourette. / The recent advances in magnetic resonance imaging helped understanding brain anatomy and function. Today, MR imaging is a key tool for inferring imaging-based biomarkers for most neuropathologies. In this work, we focused on the anatomical connectivity of the basal ganglia which are involved in several cortico-subcortical loops and which dysfunction is the origin of motor disorders like Huntington and Parkinson diseases and Gilles de la Tourette syndrome. We developed several tools allowing the segmentation of the basal ganglia and inferring their anatomical connectivity. First, we developed a method for deep nuclei segmentation using several contrasts and that was adapted for pathological cases presenting high modifications in the morphology of these structures. Second, we developed robust methods for the analysis and the selection of the fiber tracts linking different brain structures and obtained using dMRI and tractography methods. These novel tools have the advantage of taking into account anatomical prior knowledge. Therefore the obtained results are closer to the real anatomy than those obtained using the tools available in the literature. We also developed surface connectivity maps that project the cortical connections of the deep nuclei directly on the cortical surface and that allow the comparison of the connectivity profile of the deep nuclei between different subjects and different groups. Finally, we used these tools to study the putative modifications of the anatomical connectivity of the deep nuclei in the Huntington disease and Gilles de la Tourette syndrome.

L'AVC est la seconde cause de décès et la première cause de handicaps acquis chez l’adulte dans le monde. Au cours des vingt dernières années le traitement en phase aigüe de l'AVC s’est considérablement amélioré. La mortalité post-AVC a alors commencé à diminuer et la proportion de patients survivants avec un handicap léger ou modéré a augmenté. Le suivi à long terme de ces patients a permis de mettre en évidence, chez une proportion importante d’entre-eux, la survenue d’une forte détresse psychologique. Ces troubles de l’humeur réduisent considérablement la qualité de vie post- AVC. La prise en charge principalement axée sur les déficits moteurs, sensoriels ou de langage, commence alors à s’orienter vers la prise en charge psychiatrique des patients. Ces complications restent cependant insuffisamment comprises et leur prise en charge demeure insatisfaisante. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail de thèse a été de mieux décrire les troubles de l’humeur post-AVC et de mettre en évidence, grâce à des outils de mesure objectifs, l’existence de facteurs de risques de leur survenue. 91 patients ont été suivis durant un an et ont répondu à des évaluations cognitives, de l’humeur, du sommeil et/ou du langage. Les résultats obtenus ont permis d’identifier certaines variables impliquées dans la survenue ou l’évolution de certains troubles post-AVC, par exemple la fragmentation du sommeil avec l’apathie ou la prosodie affective avec la dépression. Les lésions cérébelleuses semblent également liées à la survenus des troubles de l’humeur post-AVC. Ces résultats s’inscrivent dans une dynamique de recherche de plus en plus importante concernant les troubles de l’humeur post-AVC. / Stroke is the second leading cause of death and the leading cause of acquired disability in adults worldwide. Over the last twenty years, treatment in the acute phase of stroke has improved considerably. As a result, post-stroke mortality began to decline and the proportion of surviving patients with mild or moderate disabilities has increased. The long-term monitoring of this category of patients allowed to highlight, in a significant proportion of them, the occurrence of high psychological distress. These mood disorders significantly reduce post-stroke quality of life and, therefore, the assumption that put primary emphasis on the motor deficits, sensory or language now begins to move towards the psychological care of patients. These complications are however still insufficiently understood and their management remains unsatisfactory.In this context, the objective of this PhD was to better describe these post-stroke mood disorders and highlight, through objective measurement tools, the existence of risk factors for their occurrence. 91 patients were followed during one year after stroke and were evaluated on cognitive assessments, mood state evaluation, sleep recording and language recording. The results allowed us to better understand the involvement of some variables in the occurrence or progression of some mood disorders, for example sleep fragmentation and post-stroke apathy or affective prosody and post-stroke depression. Cerebellar lesions also appear to be related to the occurrence of post-stroke mood disorders. These results are part of the increasing research on post-stroke mood disorders.

Introduction : Près de 60% des patients bipolaires stabilisés souffrent de déficits cognitifs associés à des troubles du fonctionnement psychosocial. En l’absence de traitement, ces troubles sont susceptibles de persister tout au long de la vie. Malgré cela, les déficits cognitifs ont longtemps été ignorés dans les troubles bipolaires et il n’existe que peu d’études à l’heure actuelle ciblant cette problématique. Méthodologie : Nous avons développé le programme individuel écologique de remédiation cognitive ECo, élaboré pour les troubles de l’humeur. Nous avons mené une série d’études empiriques afin d’explorer les corrélats psychologiques des troubles cognitifs, ainsi que l’amélioration cognitive, fonctionnelle et psychologique de patients bipolaires suite à une intervention en remédiation cognitive ou une psychothérapie individuelle.Résultats : Les troubles métacognitifs pourraient être associés à une augmentation de la fréquence des activités des patients et à une fragilisation sur le plan cognitif et émotionnel. La remédiation cognitive, et en particulier le programme ECo, a permis d’améliorer les capacités de résolution de problèmes dans notre population. Le programme ECo peut normaliser les fonctions cognitives déficitaires et la régulation métacognitive chez certains patients, mais peut également améliorer la résistance aux facteurs de stress, le contrôle émotionnel, l’ouverture aux relations et l’estime de soi.Conclusion : Un programme de remédiation cognitive écologique et individualisé, centré sur la métacognition et le sentiment d’efficacité personnelle, peut contribuer à améliorer des composantes de la santé fonctionnelle chez les patients bipolaires. / Background: Nearly sixty percent of stabilized bipolar patients suffer from important cognitive impairments that lead to significant functional disabilities. Without proper treatment, these impairments remain throughout lifespan. However, cognitive deficits in bipolar disorders have been overlooked and only a few studies investigated treatments to improve cognitive functioning for bipolar patients. Method: We developed ECo, an individual ecological cognitive remediation intervention that was designed for mood disorders. We conducted experimental studies to investigate psychological correlates of cognitive impairments, and the cognitive, functional and psychological improvements of bipolar patients after either cognitive remediation or individual psychotherapy.Results: Our results suggest that metacognitive impairments lead to an increased frequency of everyday life activities that can create a cognitive and emotional overload. We observed that cognitive remediation, and in particular the ECo program, can improve problem solving skills in our population. The ECo program can improve impaired cognitive functions and metacognitive regulation, as well as coping skills, emotional control, openness to relationships and self-esteem.Conclusion: An ecological, individualized cognitive remediation program, targeting metacognition and self-efficacy, can contribute to an improvement of functional health components in bipolar disorders.