Comprendre le fonctionnement cognitif d’un patient et les répercussions de ses troubles constituent un enjeu majeur de la rééducation neuropsychologique. Chez le sujet jeune, la réalisation de cette rééducation amène à s’interroger sur les possibilités et les stratégies d’amélioration cognitive dans le cadre développemental. Ces interrogations sont à la base de ce travail doctoral qui examine la validité cognitive, les références au corpus théorique et les stratégies rééducatives prototypiques à développer dans les troubles du neurodéveloppement et plus particulièrement dans le Trouble du Déficit de l’Attention/Hyperactivité (TDAH). Ces travaux de recherche visent ainsi à élaborer et à évaluer différentes techniques de rééducation dans le trouble de l’inhibition, déficit considéré comme central selon Barkley dans son modèle relatif au TDAH. Par une étude contrôlée, randomisée et incluant 38 enfants âgés de 9 à 13 ans porteurs d’un TDAH, ces travaux s’attachent à examiner les effets et les critères opérants d’un protocole de rééducation combinant une double approche cognitive se référant aux modèles du traitement de l’information. Les résultats et les perspectives de recherches issus de ce travail s’inscrivent in fine dans une structuration du champ de la rééducation cognitive chez l’enfant / Understanding a patient's cognitive functioning and the impact of the disorder is a major challenge in neuropsychological rehabilitation. The rehabilitation of young patients raises questions on the prospects and strategies for cognitive enhancement in the context of development. The doctoral research presented here, which examines cognitive validity, theoretical references and prototypic rehabilitation strategies that need to be developed for neurodevelopmental disorders and, more specifically, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), is based on these questions. These research studies aim to develop and assess several rehabilitation techniques for impaired inhibition, which is a central deficit in Barkley's model of ADHD. Building upon a controlled, randomised study of 38 children aged 9 to 13 years with ADHD, this research looks at the effects and operative criteria of a rehabilitation protocol using a dual cognitive approach that draws upon models of information processing. Finally, the results and prospects for future research fall within the context of structuring the field of cognitive rehabilitation in children

La période des 1000 premiers jours de vie constitue une fenêtre de sensibilité au cours de laquelle l’environnement peut moduler le développement du foetus et du nourrisson, et conditionner la santé tout au long de la vie. Les conséquences à long terme de l’environnement périnatal sur le risque de maladies intestinales sont toutefois encore peu connues. L’objectif de ce travail était de montrer l’impact de l’environnement nutritionnel précoce sur la maturation intestinale et la santé intestinale à long terme.Un retard de croissance postnatal (RCPN) était induit chez la souris FVB/NRj par augmentation de la taille des portées. Le RCPN était responsable d’un retard de maturation de l’intestin chez la souris au sevrage, en particulier de la barrière intestinale, caractérisé par une augmentation de la perméabilité intestinale, concomitante d’une désorganisation des protéines des jonctions serrées. Le microbiote intestinal était moins riche en espèces bactériennes chez la souris au sevrage en cas de RCPN et sa composition était différente, avec en particulier une proportion anormalement élevée de Parabacteroides spp, Enterococcus spp, Erysipelatoclostridium spp, Eubacterium coprostanoligenes spp, Staphylococcus spp, et Escherichia-Shigella spp, et une plus faible proportion d’espèces productrices de butyrate. L’absence de barrière intestinale efficace et la dysbiose induites par le RCPN, étaient associées à une altération de la réponse inflammatoire de l’intestin à l’âge adulte, caractérisée par une augmentation des réponses immunitaires Th1, Th17 et Treg et une plus grande susceptibilité à la colite chimiquement induite.Ce travail démontre l’importance de l’environnement nutritionnel précoce dans la programmation de la santé intestinale au cours de la vie, et conforte l’hypothèse d’une origine développementale des maladies intestinales chroniques. / The first thousand days of life are a critical time for the development of both the fetus and the infant, and can modify the risk profile for diseases in later life. However, the longterm consequences of the perinatal environment on the susceptibility to intestinal disorders have not yet been assessed. The aim of the present study was to investigate the impact of the early nutritional environment on intestinal maturation and gut health in later life.Postnatal growth restriction (PNGR) was induced in FVB/NRj mice during the suckling period by adjusting the litter size. PNGR delayed intestinal maturation in pups at weaning. PNGR was associated with a maturation delay of the intestinal barrier, characterized by an increased intestinal permeability and impaired tight junctions. At the same time, PNGR affected gut bacterial colonization. Pups with PNGR harbored a decreased bacterial diversity, higher Parabacteroides spp, Enterococcus spp, Erysipelatoclostridium spp, Eubacterium coprostanoligenes spp, Staphylococcus spp, and Escherichia-Shigella spp, and lower butyrate producers. The lack of an efficient intestinal barrier and the dysbiosis induced by PNGR were associated with an altered intestinal inflammatory response in adult mice, characterized by an increase of Th1, Th17 and Treg immune responses, and a higher susceptibility to chemically induced colitis.Our data emphasize the importance of the early nutritional environment in programming of gut health in later life, and support the hypothesis of the developmental origin of chronic intestinal disorders.

Le vieillissement de la population mondiale s’accompagne de l’augmentation de la prévalence d’un certain nombre de maladies chroniques incluant la démence. Si les études épidémiologiques sur les troubles cognitifs ont été et sont encore majoritairement menées dans les pays occidentaux, peu d’entre elles sont conduites dans les pays à faible et moyen revenus, comme les pays africains, qui ne sont pourtant pas épargnés par le phénomène. Le programme EPIDEMCA, Épidémiologie des Démences en Afrique Centrale, a pour objectif principal de contribuer à une meilleure connaissance de la démence et particulièrement de la maladie d’Alzheimer en zones rurale et urbaine de deux pays d’Afrique Centrale : la République Centrafricaine (RCA) et la République du Congo (Congo). Mon travail de thèse, s’inscrivant dans le cadre de ce programme, a pour objectif général de contribuer à une meilleure connaissance des troubles cognitifs (Mild Cognitive Impairment (MCI) et démence) par l’étude du lien entre les troubles cognitifs et les facteurs psychosociaux (événement de vie stressants et trouble de la personnalité dépendante) d’une part, et nutritionnels (dénutrition et consommation alimentaire) d’autre part. Le programme EPIDEMCA est une enquête épidémiologique transversale multicentrique en population générale âgée de 65 ans et plus menée en deux phases dans une zone rurale et une zone urbaine de RCA et du Congo entre 2011 et 2012. Les diagnostics de démence et de MCI étaient posés respectivement selon les critères du DSM-IV et de Petersen. Sur 2 002 sujets ayant accepté de participer à l’enquête, le statut cognitif et l’âge étaient disponibles pour 1 772 dont 1519 étaient indemnes de troubles cognitifs, 118 étaient atteints de MCI et 135 de démence. Concernant les facteurs psychosociaux, les résultats de notre première étude ont montré que le MCI était positivement associé au nombre total d’événements vécus sur la vie entière uniquement au Congo alors qu’il l’était au nombre total d’événements survenus à partir de l’âge de 65 ans et à une maladie physique grave chez un enfant après l’âge de 65 ans dans l’échantillon total. En revanche, la démence n’était associée ni à l’accumulation d’événements de vie, ni aux événements pris séparément. Les résultats de notre deuxième étude ont montré que le MCI était associé au trouble de la personnalité dépendante au Congo comme en RCA, alors que la démence ne l’était seulement au Congo.Du côté nutritionnel, notre troisième étude a montré une association significative entre la démence (mais pas le MCI) et les trois indicateurs de dénutrition utilisés (IMC inférieur à 18,5 kg/m2, périmètre brachial inférieur à 24 cm et circonférence musculaire brachiale (CMB) inférieure au 5ème percentile d’une population de référence) en RCA. Au Congo, le MCI était associé seulement à la CMB inférieure au 5ème percentile alors que la démence ne l’était à aucun indicateur. Notre quatrième étude a, quant à elle, trouvé qu’en RCA, les troubles cognitifs étaient associés à une consommation modérée d’alcool dans l’échantillon total ainsi qu’à une faible consommation d’oléagineux en zone rurale. Au Congo, en revanche, ils n’étaient associés à aucun groupe d’aliments ni même à la consommation d’alcool. Les travaux de cette thèse ont permis de contribuer à l’amélioration des connaissances sur l’épidémiologie des troubles cognitifs en Afrique centrale. Il n’en demeure pas moins que nos résultats ne sont qu’exploratoires et devront être confirmés par des études ultérieures, nécessaires préalables à la planification d’actions pertinentes et ciblées susceptibles de réduire le risque. / With the aging of the world population, prevalence of non-communicable diseases including dementia is increasing. While epidemiological studies on cognitive impairments have been mainly conducted in high-income countries, a few have been carried out in low-and middle-income countries, including African countries, not exempt from this phenomenon. The EPIDEMCA program, Epidemiology of Dementia in Central Africa, is aimed at contributing to a better understanding of dementia and Alzheimer's disease in rural and urban areas in two countries of Central Africa: the Central African Republic (CAR) and the Republic of Congo (ROC). This PhD thesis, which is part of this program, focuses on the relationship between cognitive disorders (Mild Cognitive Impairment (MCI) and dementia) and psychosocial factors (stressful life events and dependent personality disorder) on the one hand, and nutritional factors (undernutrition and dietary consumption) on the other.The EPIDEMCA program is a cross-sectional multicenter population-based epidemiological study carried out among people aged 65 years and over in rural and urban areas of CAR and ROC between 2011 and 2012 using a two-phase design. DSM-IV and Petersen criteria were required for a diagnosis of dementia and MCI, respectively. Among 2002 subjects who agreed to participate in the study, cognitive status and reliable age were available for 1772 people: 1519 were free of cognitive impairment, 118 suffered from had MCI and 135 from had dementia. As regards the psychosocial factors, our first study showed that MCI was positively associated with the total number of events experienced throughout a life span in Congo only, and, with the total number of events from the age of 65 onwards and with a child’s severe physical disease after the age of 65 in the total sample. On the contrary, dementia was associated with neither the accumulation of stressful life events nor individual events. Results of our second study showed that MCI was associated with the dependent personality disorder in Congo and CAR, while dementia was associated with this disorder in Congo only. Regarding nutritional factors, our third study showed a significant association between dementia (but not MCI) and the three markers of undernutrition used (BMI inferior to 18.5 kg/m2, mid-upper arm circumference inferior to 24 cm and arm muscle circumference (AMC) below the 5th percentile of a reference population) in CAR. In Congo, MCI was associated with only the AMC<5th percentile while dementia with none of markers. Our fourth study found that cognitive disorders were associated with light alcohol intake and a low consumption of oilseeds in rural areas only. In Congo, cognitive disorders were associated with neither food groups nor alcohol consumption. This PhD thesis has contributed to improve the knowledge available on the epidemiology of cognitive disorders in Central Africa. Nevertheless, our results are solely exploratory and require to be confirmed by further studies, prerequisites for relevant and targeted interventions with a view to reduce the risk.

Les antipsychotiques sont des agents psychoactifs utilisés pour traiter les symptômes de la schizophrénie. Si la mise sur le marché de la seconde génération de molécule a permis de diminuer l’apparition des troubles extrapyramidaux, elle reste néanmoins associée à des effets secondaires caractérisés principalement par une prise de poids assortie d’une dyslipidémie et d'un développement du diabète de type 2. Ces effets indésirables entraînent chez les patients une dégradation de leurs conditions de vie et constituent l'une des principales causes d'abandon de ce traitement, les exposant à un risque accru de rechute. L’objectif de ce travail était double : (i) caractériser les troubles métaboliques induits par un traitement à long terme à la rispéridone en utilisant des techniques non-invasives de résonance magnétique ; (ii) prévenir ces troubles par un régime alimentaire supplémenté en curcuminoïdes. Notre modèle a permis de montrer qu'un traitement hebdomadaire de 24 semaines entraînait des perturbations apparentées au syndrome métabolique. L’imagerie par résonance magnétique était suffisamment sensible pour caractériser ces conséquences métaboliques iatrogènes et permettait de définir des biomarqueurs prédictifs de sévérité comme le ratio hydro-lipidique, le degré d’insaturation des acides gras et le remodelage de la répartition des tissus adipeux. Sur le plan pharmacologique, la supplémentation en curcuminoïdes permettait de prévenir l’hépatomégalie et l’intolérance au glucose induite par la rispéridone. Ces bénéfices étaient associés à une modulation de l’expression de gènes hépatiques impliqués dans la lipogenèse (FAS, ACC1), dans la lipolyse (ACO) ou bien dans l’inflammation (NFκB). Le cadre expérimental défini dans ce travail met en avant la possibilité de transférer cette approche prédictive par résonance magnétique en clinique humaine. / Antipsychotics are widely used psychoactive drugs for the treatment of schizophrenia symptoms. The use of second-generation agents has reduced the onset of extrapyramidal disorders, but still causes side effects comprising weight gain, dyslipidemia, and type-2 diabetes. The ensuing deterioration of patients’ conditions is one of the main reasons for the abandonment of this treatment exposing patients to an increased risk of relapse. This PhD had two objectives: (i) to characterize the metabolic disorders generated by a long-term treatment with risperidone, through the use of non-invasive techniques of magnetic resonance (MR); (ii) to prevent these disorders by means of a curcuminoid-supplemented diet. Our murine model enabled us to show that a 24-week treatment including weekly given risperidone induced metabolic disturbances related to the Metabolic Syndrome. Magnetic resonance imaging was sensitive enough to highlight these disturbances and to allow the identification of predictive biomarkers for severity such as the hydrolipidic ratio, fatty acid unsaturation rate, and adipose tissues repartitioning. At the pharmacological level, curcuminoid supplementation prevented the risperidone-induced hepatomegaly and glucose intolerance. These benefits were associated with the modulation of gene expression related to lipogenesis (FAS, ACC1), lipolysis (ACO) or inflammation (NFκB). In a clinical perspective, the herein PhD underlines the diagnostic potential of this MR-based experimental framework for the monitoring of metabolic disturbances.

Les troubles de l’humeur font partie des problèmes de santé majeurs dans le monde, du fait de leur forte incidence et récurrence dans la population générale, de la nuisance pour la qualité de vie des patients ainsi que la répercussion majeure sur les systèmes de santé. A ce jour, l’étiologie ainsi que les mécanismes biologiques sous-jacents les troubles de l’humeur sous encore très mal connus. Un nombre grandissant de preuves suggère qu’une interaction complexe entre les gènes et l’environnement serait a l’origine de la mise en place et évolution des épisodes dépressifs majeurs – un des troubles de l’humeur les plus répandus. Par conséquent, des régulations épigénétiques complexes, qui consistent en des mécanismes clefs par lesquels l’environnement induit des changements persistant sur l’expression des gènes (sans modifier le code génétique), joueraient un rôle prépondérant dans la pathophysiologie de la dépression. De manière plus spécifique, la répression épigénétique du gène codant pour le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) – un facteur de croissance impliqué dans la plasticité neuronale et développement du système nerveux central – serait un mécanisme clef dans la mise en place de la dépression et autres troubles de l’humeur. Dans ce contexte, les travaux de recherche présentés dans cette thèse visent à explorer le rôle des régulations épigénétiques au niveau de la signalisation BDNF/TrkB dans la physiopathologie et traitement des troubles de l’humeur. Les résultats montrent que les régulations épigénétiques au niveau de la signalisation BDNF/TrkB sont fortement impliquées dans la mise en place et maintenance de la plasticité neuronale. De plus, les variations environnementales, particulièrement au cours du développement, sont capables d’induire une reprogrammation épigénétique stable et persistante au niveau du complexe BDNF/TrkB ainsi qu’une altération de la neuroplasticité, conduisant à une augmentation de la vulnérabilité au stress et troubles de l’humeur. De manière intéressante, la signalisation du récepteur TrkB est nécessaire pour les effets neurobiologiques et comportementaux des antidépresseurs. De ce fait, une approche pharmocologique ciblée sur le complexe BDNF/TrkB et ses régulations épigénétiques sous-jacentes apparaît comme stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement des troubles de l’humeur tel que la dépression. / Mood disorders are among the major health problems worldwide due to the high prevalence and recurrence in the general population, and the significant burden for individual life quality and the repercussion on healthcare systems and society. Up to date, the etiology and biological mechanisms underlying mood disorders are still poorly understood. Mounting evidences suggest that a complex interaction between genes and environment might account in the development and course of major depression i.e. one of the most prevalent affective disorders. Accordingly, complex epigenetic regulations - consisting of key mechanisms by which environmental factors induce enduring changes in gene expression without altering the DNA code - have been suspected to plays a pivotal role in the pathophysiology of depression. More specifically, epigenetic repression of the gene encoding for brain-derived neurotrophic factor (BDNF) - a small-secreted growth factor implicated in brain development and neuronal plasticity - may have a preponderant role in the onset of depression and other mood disorders. In this context, the research presented in this thesis aimed at exploring the role of BDNF signaling and its downstream epigenetic regulations in the pathophysiology and treatment of mood disorders. Our findings indicate that epigenetic regulation at BDNF/TrkB signaling is critically important in the establishment and maintenance of neuronal plasticity. Moreover, environmental variations, especially when occurring in development, are able to induce stable and enduring epigenetic reprogramming involving aberrant BDNF/TrkB signaling and impaired neuroplasticity, thereby increasing vulnerability to stress and mood disorders. Interestingly, antidepressants require TrkB to exert some of their neurochemical and behavioral effects. Hence, targeting the BDNF receptor TrkB to restore a normal epigenetic regulation and neuronal functioning appears to be a promising strategy for the treatment of mood disorders.

Cette recherche vise à donner une approche des troubles psychiques de la puerpéralité à partir de la psychanalyse d’orientation lacanienne. Ce travail se forge aussi comme une réponse aux idéaux de notre époque d’effacer toute la subjectivité des êtres parlants. Le pari de ce travail est donc d’élaborer une clinique prête à accueillir la subjectivité de chacune, tout en s’éloignant des théories valables pour toutes. Au-delà de la dialectique cause-effet et des conceptualisations des maladies puerpérales très définies et tranchées, on cherche à élucider les effets divers que l’événement de la maternité peut susciter et la façon dont chaque sujet peut renouer la déstabilisation provoqué par cet événement ; dès symptômes les plus anodins jusqu’aux déclenchements psychotiques les plus ravageants. Une telle orientation nous permet d’aborder ces diverses réponses à l’événement de la maternité d’une manière qui rend compte de l’unicité du sujet en question. / This investigation aims to provide a Lacanian approach to postpartum mental disorders. As such, our work responds to the dominant ideals of our epoch – that of erasing the unique subjectivity of each speaking being. The establishment of our clinical approach is based around a central wager, that of being able to welcome the subjectivity of everyone, all the while renouncing universal theories, which would be equally valid for all. Beyond the dialectic of cause-effect and conceptualizations of well defined and differentiated postpartum disorders, we seek to elucidate the diverse effects of the event of maternity; to elucidate the diverse ways in which each subject might come together again in the aftermath provoked by this event, from the most innocent symptoms to the most ravaging psychotic breaks. Such an orientation permits us to conceive of these diverse responses the event of maternity in a manner that takes into account the uniqueness of the subject in question.

La paralysie cérébrale est la pathologie motrice la plus commune dans l’enfance, elle engendre tous types de troubles principalement moteurs. La parole peut notamment être touchée affectant parfois profondément les capacités communicatives des enfants. Les thérapies pour pallier les troubles moteurs de la parole manquent d’efficacité. C’est dans ce cadre que le logiciel RePliCa a été développé afin de rendre leur rééducation plus efficiente. Une variable, encore peu documentée dans le cadre de la rééducation, est identifiée comme influençant grandement les progrès, il s’agitde l’engagement. L’engagement est considéré comme malléable et sensible aux changements environnementaux et pourrait donc être influencé par l’introduction d’un logiciel dans la rééducation. La première partie de cette thèse était consacrée à l’optimisation de cet outil. Dans cet objectif, une série d’études expérimentales a été menée auprès d’enfants au développement typique et a permis l’intégration d’un certain nombre de caractéristiques relatives à l’interface influençant positivement l’engagement. Une grille d’observation a ensuite été créée afin d’évaluer l’engagement des enfants paralysés cérébraux dans la rééducation lors du programme pilote avec le logiciel. L’étude clinique montre des résultats encourageants, l’engagement semblant se maintenir au cours des séances. Ces résultats sont mis en perspectives dans le cadre d’un modèle de l’engagement. / Cerebral Palsy is the most common physical disability in early childhood, resulting in multiple disorders, primarily of motor skills. Speech especially can be impacted and deeply affects children’s communicative abilities. The RePliCa software wasdeveloped to improve the efficiency of motor speech therapy. One variable, engagement, has not been fully researched in the field of rehabilitation but has been identified influential for children’s progress. Engagement is presumed to bemalleable and sensitive to environmental changes and therefore could be influenced by the introduction of software in rehabilitation. The first part of this thesis was devoted to its optimization. To this end, a series of experimental studies wereconducted, enabling the integration of a number of features on the interface in order to promote engagement. Once the software was implemented, engagement in rehabilitation was examined in a clinical study. Results showed encouraging results: engagement can be maintained over time. Results are put in perspective using an engagement model framework

Les horloges circadiennes permettent aux organismes de synchroniser leurs processus physiologiques avec les variations périodiques de leur environnement telles que le cycle jour-nuit ou les cycles de prise alimentaire . Il n'est donc pas étonnant que les horloges périphériques des mammifères soient sensibles aux signaux de nourriture et soient capables d'ajuster les processus métaboliques (stockage et utilisation des ressources énergétiques) en fonction du status nutritionnel de la cellule. Or, notre style de vie moderne est caractérisé par une grande flexibilité au niveau des comportements alimentaire (heure des repas variable, grignotage, alimentation grasse,...) et cela est corrélé avec une forte augmentation de l'incidence des maladies métaboliques accompagnée de dérèglements de l'horloge. En particulier, les régimes high-fat entrainant de l'obésité sont associés à une importante perte d'amplitude des gènes d'horloge mais les mécanismes sous-jascents restent peu compris. Afin d'étudier ces questions, nous avons construit un modèle mathématique décrivant le couplage entre l'horloge du foie et les senseurs métaboliques SIRT1 et AMPK. Notre modèle reproduit précisément les données d'expression des principaux gènes d'horloge ainsi que l'effet d'une dérégulation de SIRT1 ou de l'AMPK. Dans ce modèle, l'activité de l'AMPK est considérée comme une mesure directe de l'alternance entre prise alimentaire et jeûne. Pour cette raison, nous nous sommes intéressés à l'effet de perturbations du rythme d'AMPK sur l'expression des gènes d'horloge. Le modèle montre qu'un amortissement du rythme d'AMPK donne lieu à une forte baisse d'amplitude dans l'expression des principaux gènes d'horloge et des niveaux de NAD+ similaire à ce qui est observé en régime high fat (ad libitum). Cela suggère fortement que les dérèglements de l'horloge observés dans ces conditions peuvent en bonne partie être expliqués par l'amortissement de l'activité de l'AMPK.Par ailleurs, des résultats expérimentaux récents (Hatori 2012) suggèrent une corrélation entre restauration de l'amplitude des gènes d'horloge et protection contre l'obésité en régime high fat. Le modèle permet de simuler l'administration pharmacologique d'un agoniste de l'horloge et montre que , suite un amortissement du rythme d'AMPK, l''amplitude des gènes d'horloge peut être restaurée mais uniquement si l'agoniste est administré à un moment bien précis de la journée. / To anticipate daily changes in their environment, most living organisms have evolved a circadian clock, which is synchronized to the diurnal cycle and orchestrates numerous biological functions. At organismal level, daylight is the main signal driving the clock. In multicellular organisms, however, clocks in peripheral organs respond to other cues. For example, the liver clock is primarily synchronized by fasting/feeding cycles and variations in the cellular metabolic state, as reflected by the NAD+/NADH and ATP/AMP ratios. To better understand the entrainment of peripheral circadian clocks by metabolic cycles, we have constructed a mathematical model of the mammalian circadian clock incorporating the metabolic sensors SIRT1 and AMPK. This model reproduces accurately experimental clock gene expression data from mouse liver in vivo and predicts correctly the effect of SIRT1 or AMPK loss-of-function. We used our mathematical model to investigate the response of the liver clock to various temporal patterns of AMPK activation, mimicking the effect of a normal diet, of fasting and of a high-fat diet feeding. Our results predict significant changes in clock gene expression and NAD+ time profiles between these situations. They suggest that the night peak in NAD+ level is due to circadian rhythms in NAMPT expression, while the day peak results from transient AMPK activation. Finally, we find that the loss of amplitude in expression rhythms observed when AMPK is depressed may be pharmacologically rescued using a timed REV-ERB agonist administration, suggesting strategies to fight against high fat diet-induced obesity.

Le trouble anxieux généralisé (TAG) est un problème majeur de santé publique. Il est fréquemment sous ou mal diagnostiqué, notamment chez les personnes âgées. Il est souvent comorbide et source d’incapacité et présente un faible taux de rémission complète. Malgré des conséquences socio-économiques et sanitaires importantes, les recherches sur les déterminants du TAG en population générale âgée restent limitées. L'objectif de cette thèse était d’étudier les caractéristiques cliniques et étiologiques du TAG à partir de l'étude prospective ESPRIT, constituée de 2259 personnes âgées de 65 ans et plus et examinées à 6 reprises pendant 12 ans.La prévalence du TAG des 6 derniers mois était de 4,6 %, 14% des cas présentant une comorbidité avec une dépression majeure et 35% avec une phobie mais les facteurs associés sont différents. Au cours des 12 ans de suivi, 8,4% des participants ont présenté un TAG incident (10 pour 1000 personnes-années), qui était un premier épisode dans 80% des cas. Plusieurs facteurs prédictifs de TAG ont été identifiés à partir de modèles statistiques multivariés : le sexe féminin, la survenue d’événements de vie stressants récents ou anciens (pendant l’enfance), certaines maladies chroniques (troubles respiratoires, cognitifs, arythmie et insuffisance cardiaque, dyslipidémie, adiposité) et troubles psychiatriques (dépression majeure, phobie, antécédents de TAG). Certains variants génétiques des récepteurs adrénergiques augmentent le risque de TAG (mais pas de phobie) et peuvent moduler l'effet des événements stressants. Le TAG apparaît comme un trouble affectif multifactoriel lié au stress résultant de facteurs de risque proximaux et distaux et cliniquement distinct des autres troubles psychiatriques majeurs de la personne âgée.Ce travail apporte de nouvelles connaissances sur les déterminants du TAG avec des implications cliniques en termes de diagnostic et d’étiologie. Il pourrait permettre le développement de stratégies originales de prévention et d'intervention chez le sujet âgé, avec des conséquences majeures en santé publique. / Generalized anxiety disorder (GAD) is a major public health concern. It is frequently under-recognized or misdiagnosed, especially in the elderly. It is associated with high comorbidity and disability, and a low rate of full remission. Despite substantial socioeconomic and public health consequences, there has been little research to identify GAD determinants in general elderly populations. The aim of this thesis was to provide a deeper understanding of the clinical characteristics and risk factors for GAD in late life from the prospective ESPRIT study of 2259 community-dwelling French elderly (aged 65 years and over) examined six times over 12 years.The 6-month current prevalence of GAD was 4.6%, 14% of the cases were comorbid with major depression and 35% with phobia but the factors associated with these disorders differed. During the 12-year follow-up, 8.4% of the participants experienced incident GAD (10 per 1000 person-years) of which 80% were first episodes. Multivariate statistical models showed that the main predictors for late-life GAD were being female, reporting recent and childhood adverse life events, having chronic physical (respiratory disorders, arrhythmia and heart failure, cognitive impairment, dyslipidemia, and adiposity), and mental (major depression, phobia, and past GAD) disorders. Specific genetic variants of adrenergic receptors increase the risk of GAD (but not phobia) and moderate the effect of adverse life events. GAD can be characterized as a multifactorial stress-related affective disorder resulting from both proximal and distal risk factors, and is clinically distinct from other major psychiatric disorders in the elderly.This work provides new knowledge on GAD determinants with clinical implications for diagnosis and etiology. It could also contribute to developing novel preventative and intervention strategies in the elderly, with major potential consequences for overall health and daily functioning.

Au cours des dernières décennies, l’insatisfaction à l’égard de l’image corporelle est devenue une problématique si prévalente chez les femmes de tous âges que certains chercheurs la qualifient de mécontentement normatif (Rodin, Silberstein, & Striegel-Moore, 1985), c’est-à-dire que la préoccupation vis-à-vis de l’image corporelle est considérée comme faisant partie de la vie d’une femme (Thompson, Heinberg, Altabe, & Tantleff-Dunn, 1999). Cette situation s’avère préoccupante puisqu’une telle insatisfaction chez les femmes est associée à la présence chez elles de diverses psychopathologies telles que l’anorexie mentale et la boulimie (Stice, 2001). L’insatisfaction à l’égard de l’image corporelle est le résultat d’une évaluation négative de son apparence physique (Presnell, Bearman, & Stice, 2004). Plusieurs facteurs sont liés à son développement, notamment la valorisation de la minceur par les parents. À ce sujet, il ressort que la manière dont les filles perçoivent les attitudes de leur mère quant à leur apparence est associée à la satisfaction qu’elles éprouvent ou non à l’égard de leur image corporelle. Malgré les liens existant entre ces perceptions et l’image corporelle, peu d’études ont porté sur ce sujet jusqu’à ce jour. Parmi celles qui s’y sont intéressées, une seule a été effectuée exclusivement auprès de jeunes femmes adultes en émergence âgées de 18 à 25 ans (Segar, 2012) et aucune n’incluait de groupe de comparaison. Le premier objectif de la présente étude vise donc à décrire comment les jeunes femmes adultes présentant ou non un trouble des conduites alimentaires (TCA) perçoivent leur image corporelle depuis l’enfance jusqu’à l’âge adulte en émergence. Le second objectif vise à établir comment ces jeunes femmes perçoivent les attitudes de leur mère concernant leur apparence physique tout au long de leur développement. À partir d’entrevues semi-structurées, les perceptions de 16 jeunes femmes âgées entre 18 et 23 ans, soit huit ne présentant pas de TCA et huit souffrant d’un tel trouble (TCA) sont comparées. Ces perceptions sont explorées par le biais d’un devis méthodologique qualitatif de nature descriptive et exploratoire. L’analyse de contenu est effectuée à l’aide du logiciel QDA Miner. Les résultats du présent travail démontrent que sur le plan de l’image corporelle, les jeunes femmes ne présentant pas de TCA rapportent se percevoir de manière positive à l’enfance et à l’âge adulte en émergence, l’adolescence ayant constitué une période plus difficile sur ce plan. Par contre, les jeunes femmes souffrant de TCA rapportent se percevoir de manière négative tout au long de leur développement. En ce qui concerne les attitudes maternelles, les jeunes femmes ne présentant pas de TCA les perçoivent de manière positive tout au long de leur développement. Pour leur part, les jeunes femmes souffrant de TCA les perçoivent de manière négative de l’enfance à l’âge adulte en émergence; cependant, ces perceptions semblent plutôt constituer un reflet de la perception de la fille que celle de leur mère. Les résultats de la présente thèse contribuent à l’avancement des connaissances dans le domaine de l’image corporelle. Ils appuient l’importance de s’intéresser à l’évolution de l’image corporelle et des attitudes maternelles selon une perspective développementale afin de mieux comprendre comment ces variables sont reliées. Ils démontrent également la pertinence de sensibiliser les mères à l’importance que prennent leurs attitudes pour le développement de l’image corporelle chez leur fille et ce, tout au long de la vie.