2015 konnte in mehreren Studien ESCAPE, EXTENDED IA, MR CLEAN, REVASCAT, SWIFT-PRIME eine signifikante Überlegenheit der mechanischen Thrombektomie verglichen mit der alleinigen i. v. Lysetherapie mit rtPA bezogen auf Revaskularisierung bei Patienten mit einer LVO (large vessel occlusion) nachgewiesen werden. Diese neue Therapiemöglichkeit erforderte eine Aufteilung der Patienten die von einer Thrombektomie profitieren (LVO) und der Patienten, die keiner Thrombektomie zugeführt werden können (nLVO). Die zentrale Fragestellung der Studie ist: Kann ein symptomorientierter Schlaganfallscore die Wahrscheinlichkeit eines großen intrakraniellen Gefäßverschlusses mit hinreichender Präzision vorhersagen und kann auf Basis dieser Vorhersage ein Patient direkt in ein übergeordnetes Schlagfanfallzentrum gebracht werden, obwohl sich dadurch eine Bridging Lysetherapie verzögern würde? Um diesen Fragen auf den Grund zu gehen führten wir eine monozentrische Querschnittstudie durch, in deren Rahmen 215 Patienten rekrutiert wurden. Die Rekrutierung erfolgte mittels eines aus Subitems bereits etablierter Schlafanfallscores (FAST, CPSS, LAPSS, 3ISS, RACE), zusammengesetzten Fragebogens. Die ausgefüllten Fragebögen wurde in Excel digitalisiert und mittels SPSS, Signifikanz und Odds Ratio berechnet. Anschließend wurde aus den signifikanten Subitems mit der höchsten Odds Ratio ein neuer einfach anzuwendender Schlaganfallscore, bestehend aus den präklinisch erhobenen Daten gebildet (Würzburg Score of Large Vessel Occlusions, WOLVE- Score). Weiter wurden Signifikanz, Odds Ratio, Sensitivität und Spezifität des WOLVE-Score mit denen der oben genannten etablieren Scores verglichen. / 2015 several publications ESCAPE, EXTENDED IA, MR CLEAN, REVASCAT, SWIFT-PRIME proofed a significant superiority of the mechanical thrombectomy in Patients suffering from a LVO (large vessel occlusion) concerning revascularization rates compared to i. v. thrombolysis with rtPA, alone. This newly discovered therapy required a new distribution of patients who could profit from a thrombectomy (LVO) and those who would not profit from a thrombectomy (nLVO). The key question is: Can a symptom related stroke score predict the probability of a large vessel occlusion with a sufficient precision and is it possible to admit a patient to a comprehensive stroke center based on this prediction, even though an early bridging thrombolysis is delayed. To answer this question we performed a cross-sectional study in which 215 patients were recruited by using a composite questionnaire consisting of subitems from established stroke scores (FAST, CPSS, LAPSS, 3ISS, RACE). The questionnaire was digitalized in Ecxel. Statistical calculations of the significancy and the odds ratio were conducted in SPSS. The significant subitems with the highest odds ratio were used to construct a new simple stroke score for LVO recognition in the field (Würzburg Score of Large Vessel Occlusions, WOLVE- Score). Eventually the significancy, odds ratio sensitivity and specificity of the WOLVE-Score were calculated and compared to the ones of the established scores.

Der Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit. Für die Therapie des ischämischen Schlaganfalls steht derzeit nur eine bewährte Methode zur Verfügung, die Rekanalisation durch Thrombektomie oder Fibrinolyse mit recombinant tissue plasminogen activator. Doch ein enges therapeutisches Zeitfenster und Kontraindikationen führen dazu, dass weniger als 10 % der Patienten davon profitieren können. Die Suche nach alternativen Therapiestrategien ist zwingend erforderlich. Eine vielversprechende Alternative ist Neuroprotektion durch Hypothermie, die sich gut mit Rekanalisationsverfahren kombinieren ließe. Für die Erforschung neuer Therapiestrategien sind präklinische Studien nötig. Da sich Nagetiermodelle nur bedingt für die Erforschung neurointerventioneller Therapien eignen, ist hier der Einsatz von Großtieren unerlässlich. Schafe eignen sich aufgrund einiger Vorteile für Schlaganfallmodelle. Bei Rekanalisationsstudien ist es notwendig, den temporären Verschluss eines Gehirngefäßes nachweisen zu können. Ziel dieser Arbeit war zum einen die Darstellung der Vor- und Nachteile und des Einsatzes von Großtieren in der neurointerventionellen Forschung. Weitere Ziele dieser Arbeit waren die Evaluierung eines Schaf-Schlaganfallmodells und die Testung eines geeigneten Verfahrens zur zuverlässigen Darstellung eines temporären Gefäßverschlusses (Etablierungsstudie). Darüber hinaus sollte die Testung eines Kühlkathetersystems für eine Kombination von Rekanalisation und Hypothermie erfolgen (Sicherheits- und Machbarkeitsstudie). Material und Methoden: Für den Überblick über den Einsatz von Großtieren in der neurointerventionellen Forschung wurde ein systematisches Review angefertigt. Durch die Suche in zwei Datenbanken wurden 5250 Publikationen identifiziert und anhand der Abstracts deren Inhalt überprüft. 540 Arbeiten wurden einer Volltextauswertung unterzogen und 334 Paper letztendlich eingeschlossen. In der Etablierungsstudie zur Evaluierung eines Schlaganfallmodells wurde bei zehn Schafen ein Schlaganfall induziert. Danach wurden eine digitale Subtraktionsangiographie (DAS), eine Magnetresonanztomografie (MRT), eine Magnetresonanzangiographie (MRA), sowie eine Computertomographie (CT) einschließlich -perfusion und -angiographie durchgeführt. In der darauffolgenden Sicherheits- und Machbarkeitsstudie wurde bei 20 Schafen ein Schlaganfall induziert. Primäre Endpunkte waren die Sicherheit und Machbarkeit des neuen Kühlkatheters. Als sekundärer Endpunkt wurde unter anderem die Beurteilung der neurologischen Funktion gewählt. Ergebnisse: Das Review zeigt den vielfältigen Einsatz von Großtiermodellen und deren klinische Relevanz. Das Review zeigt auch auf, dass bei Studien mit Großtieren noch die Notwendigkeit für Verbesserungen besteht, allen voran Randomisierung und Verblindung. In der Etablierungsstudie konnte die DSA den Gefäßverschluss nicht zuverlässig nachweisen. Die CT-Perfusion hingegen war gut geeignet, um den Gefäßverschluss über die Hirnminderperfusion zu belegen. Die Time-of-Flight-MRA hat sich zur Darstellung eines permanenten Gefäßverschlusses als zuverlässig erwiesen. Die diffusionsgewichtete Bildgebung im MRT ist geeignet, die endgültige Infarktgröße zu bestimmen. Die Sicherheit und Machbarkeit des Kühlkatheters konnte nachgewiesen werden, da keine Gefäßschäden durch histologische Untersuchungen zu finden waren und eine ausreichend schnelle und tiefe Kühlung des Gehirns erreicht werden konnte. Die klinisch-neurologische Bewertung der Tiere ergab jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Schlussfolgerungen: Insgesamt lässt sich der Schluss ziehen, dass die Erforschung von therapeutischen Alternativen für den Schlaganfall enorm wichtig und der Einsatz von Großtieren unerlässlich ist. Das Schaf eignet sich gut für diesen Einsatz. Der getestete Kühlkatheter ist komplikationsfrei und ohne medizinische Sicherheitsbedenken einsetzbar. Die Wirksamkeit sollte nun in einer verblindeten, randomisierten Studie mit ausreichender Gruppengröße getestet werden:Abkürzungsverzeichnis V 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 3 2.1 Schlaganfall 3 2.1.1 Pathophysiologische Mechanismen 4 2.1.1.1 Exzitotoxizität 4 2.1.1.2 Peri-Infarkt Depolarisationen 6 2.1.1.3 Entzündung 7 2.1.1.4 Apoptose 8 2.1.2 Therapeutische Angriffspunkte 8 2.1.2.1 Rekanalisation 8 2.1.2.2 Neuroprotektion 10 2.2 Hypothermie 11 2.2.1 Anwendung der Hypothermie 11 2.2.1.1 Globale Hypothermie 12 2.2.1.2 Selektive Hypothermie 12 2.2.1.3 Kühlkathetersystem 13 2.2.2 Wirkung beim Schlaganfall 14 2.3 Tiermodelle 15 2.3.1 Schafmodell 16 2.3.1.1 Blutversorgung des ovinen Gehirns 17 2.4 Fragestellung 18 3 Kumulativer Teil der Dissertation 20 3.1 Large animals in neurointerventional research: a systematic review on models, techniques and their application in endovascular procedures for stroke, aneurysms and vascular malformations 20 3.2 Darstellung der Eigenleistung 41 3.3 Development of a routinely applicable imaging protocol for fast and precise middle cerebral artery occlusion assessment and perfusion deficit measure in an ovine stroke model: a case study 42 3.4 Darstellung der Eigenleistung 54 3.5 Ausblick: Selective intracarotid blood cooling in acute ischemic stroke: a safety and feasibility trial of hypothermia vs. normothermia in an ovine stroke model 54 3.5.1 Überblick zur Methodik 54 3.5.2 Ausgewählte Ergebnisse 55 3.5.3 Darstellung der Eigenleistung 58 4 Diskussion 59 4.1 Hintergrund der Arbeit 59 4.2 Übersicht zu existierenden Großtiermodellen des ischämischen Schlaganfalls und deren Anwendung 60 4.3 Etablierung eines Tiermodells zur temporären MCAO mit Akutbildgebung 63 4.4 Machbarkeits- und Sicherheitsstudie zum Einsatz des endovaskulären Kühlkathetersystems 65 4.5 Fazit 68 5 Zusammenfassung 70 6 Summary 72 7 References 74 8 Anhang 97 8.1 Search Strategy in Medline (Wolters Kluwer, Ovid) 97 8.2 Search Strategy Web of Science Core Collection 107 8.3 Supplementary Figure 1: DSA carotid siphon 112 8.4 Abbildungsverzeichnis 113 9 Danksagung 114

Der ischämische Schlaganfall ist ein ernstzunehmendes Ereignis, welches rascher Rekanalisationstherapie bedarf. Hierfür stehen mehrere Therapieansätze zur Verfügung. Bildgebungsgestützte Patientenselektion zur individuell geeigneten Therapie kann das abschließende klinische Behandlungsergebnis des einzelnen Patienten maßgeblich verbessern. Der Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS), eine einfach und schnell anwendbare 10-Punkte-Skala zur Auswertung von Schädel-CT-Untersuchungen, wurde bereits als hilfreicher Prädiktor für das klinische Behandlungsergebnis nach erfolgreicher thrombolytischer Therapie identifiziert. Ein Nachteil der nativen Schädel-CT ist, dass der Infarktkern erst mit mehreren Stunden Verzögerung erkennbar wird. Das aktuelle Ausmaß des Infarktkerns kann durch Bestimmung des zerebralen Blutvolumens (CBV) anhand von Perfusions-CT-Untersuchungen schneller ermittelt werden.  Diese Studie analysiert retrospektiv multimodale CT-Bildgebung einer Patientenkohorte von 51 Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall aufgrund eines Verschlusses im M1-Segment der Arteria cerebri media bezüglich des Behandlungsergebnisses nach endovaskulärer Therapie. Die CT-Daten wurden mit kommerzieller Computersoftware nachverarbeitet. Zwei erfahrene Neuroradiologen werteten getrennt voneinander Nativ- und Perfusions-CT-Daten mithilfe des ASPECTS aus. Die Befunde der Patientengruppe mit schlechtem klinischen Behandlungsergebnis wurden mit denen der Gruppe mit gutem Ergebnis verglichen. Variablen, welche statistisch signifikante Unterschiede aufwiesen, wurden daraufhin untersucht. Zwischen den Ergebnissen der Rekanalisationstherapie, den Zeitintervallen oder den nativen CT-ASPECTS-Ergebnissen beider Gruppen bestand kein signifikanter Unterschied. Signifikant unterschieden sich die Gruppen im Hinblick auf das Patientenalter. Die übrigen Basischarakteristika der beiden Patientengruppen unterschieden sich nicht signifikant. Es ergaben sich weiterhin signifikante Unterschiede im Bezug auf den ASPECTS für zerebralen Blutfluss (CBF-ASPECTS) und die Differenz zwischen ASPECTS für zerebrales Blutvolumen (CBV-ASPECTS) und CBF-ASPECTS [Δ(CBV - CBF)-ASPECTS]. Für CBV-ASPECTS > 7 konnte die höchste Sensitivität (84 %) und Spezifität (79 %) zur Voraussage eines guten klinischen Behandlungsergebnisses ermittelt werden.  Diese Studie zeigt, dass durch ASPECTS ausgewertete CT-Perfusionsparameter eine optimale Voraussagekraft für das klinische Behandlungsergebnis nach erfolgreicher Rekanalisationstherapie besitzen und diese sensitiver und spezifischer als der native CT-ASPECTS sind. Der ASPECTS erlaubt einen einfachen und schnellen quantitativen Überblick über die tatsächliche aktuelle Situation des einzelnen Patienten. Die Berücksichtigung dieser Parameter bei Therapieentscheidungen könnte helfen, Patienten der geeigneten Therapie zuzuführen und die Anzahl vergeblicher Rekanalisationsbehandlungen zu reduzieren.