Stroke är den näst vanligaste dödsorsaken i världen och den tredje vanligaste orsaken till funktionshinder. I Sverige drabbas cirka 25 000 personer årligen. Patienter med stroke är den enskilda sjukdomsgrupp som står för flest vårddagar på svenska sjukhus. I akut behandling av stroke används termen ”Time is Brain”, då det dör cirka två miljoner hjärnceller vid varje minuts fördröjning. Det har utförts stora ansträngningar i två decennier för att effektivisera akuta vårdkedjan vid stroke. Endast två till 13 procent av patienterna får möjlighet till behandling på sjukhus med trombolys och antalet trombektomi är mycket lägre. Av de patienter som får trombolys är det cirka en till tio procent som får trombolys inom en timme efter symtomdebut. Främsta orsaken till underbehandling är att patienter inte når sjukhuset tillräckligt snabbt för att undersökas och behandlas inom det smala terapeutiska fönstret. I Sverige år 2016 anlände 33 procent av patienterna med stroke inom tre timmar till sjukhus och antalet har inte ökat sedan 2011. Det var angeläget att beskriva befintlig kunskap om hur ambulanspersonal kan påskynda behandlingen för patienter med stroke. Syftet var att belysa ambulansteamets betydelse för att minska tiden från symtomdebut till behandling av stroke Metoden för studien var en litteraturöversikt med 16 vetenskapliga artiklar publicerade mellan åren 2012 och 2017. Artiklarna söktes i databaserna PubMed och Cinahl. Resultatet som framkom av de valda artiklarna kunde sammanställas genom två huvudkategorier och fem underkategorier. Den ena huvudkategorin handlade om ambulanspersonalens omhändertagande av patienter med stroke. Den andra huvudkategorin handlade om ambulanspersonalens kunskap. Resultatet visade att ambulanspersonal kunde genom teamarbete i ett ambulansfordon med en inbyggd röntgenapparat, kallad Mobile Stroke Unit (MSU), förkorta tiden från symtomdebut till behandling. MSU var mellan 25 till 81 minuter snabbare, jämfört med konventionell ambulans. Dörr-till-nål tiderna (tiden från det att patient ankommer till sjukhus till start av trombolys) förbättrades med fem minuter när ambulanspersonal förvarnade sjukhusen med strokelarm. Ambulanspersonal förbättrade inte akuta vårdkedjan med hjälp av telemedicin. Patienter med stroke i bakre cirkulationen hade en timmes prehospitala fördröjningar jämfört med patienter med stroke i främre cirkulationen. Akuta vårdkedjan förbättrades inte när ambulanspersonal fick en timmes föreläsning om stroke. Slutsatsen var att ambulansteamet förkortade tiden från symtomdebut till behandling genom teamarbete i Mobile Stroke Unit. Ambulansteamet förbättrade inte akuta vårdkedjan med hjälp av telemedicin. Det skedde prehospitala fördröjningar för patienter med stroke i bakre cirkulationen. Ytterligare forskning av MSU behövs. Framtida randomiserade studier bör undersöka kliniskt utfall och kostnadseffektivitet. Det bör även forskas i området om hur ambulansteamet kan minska tiden från symtomdebut till behandling av stroke i en konventionell ambulans. Nyckelord: stroke, ambulanspersonal, tid, prehospital trombolys, Mobile Stroke Unit. / Stroke is the second most common cause of death in the world and the third most common reason cause for disability. In Sweden approximately 25000 people are affected annually. Patients whit stroke are the group that accounts for most care days in Swedish hospitals. In acute stroke treatment, the term "Time is Brain" is used, as about two million brain cells die at every minute delay. Despite two decades of substantial efforts to streamline systems of care in stroke, only two to 13 percent of patients receive the treatment thtombolysis in a hospital and the rates of delivery of thrombectomy are far lower. Of the patients who are treated with thrombolysis, approximately one to ten percent receives thrombolysis within one hour after symptom on set. The main reason for such undertreatment is that patients do not reach the hospital quickly enough to be assesed and treated within the narrow therapeutic window. In Sweden 2016, only 33 percent of patients with stroke arrived to the hospital within three-hours after symptom on set and the rates has not increased since 2011. It was important to describe existing knowledge about how the ambulance staff can shorten the time from symptom on set to treatment for stroke patients. The aim was to highlight the importance of the ambulance staff to reduce the time from symptom on set to stroke treatment. The method of the study was a literature review of 16 scientific articles published between the years 2012 and 2017. The articles were searched in the PubMed and Cinahl databases. The results obtained from the selected articles were compiled by two main categories and five subcategories. One main category was about the care of ambulance staff in patients with stroke. The second main category was about the ambulance staff's knowledge. The result showed that ambulance staff can shorten the time from symptom on set to treatment though teamwork in an ambulance with an inbuilt CT-scan, called Mobile Stroke Unit (MSU). MSU was between 25 minutes and 81 minutes faster, compared to conventional ambulance. Door-to-Needle time (time from patient arriving to hospital until start of thrombolysis) improved with five minutes when ambulance staff warned the hospital with a strokealarm. Ambulance staff did not improve the system of care using telemedicine. Patients with stroke in the posterior circulation had one hour of prehospital delays compared with patients with stroke in the anterior circulation. The system of care did not improve when ambulance staff received an hour's lecture on stroke. The conclusion was that ambulance staff shortened the time from symptom on set to treatment through teamwork in the Mobile Stroke Unit. Ambulance staff did not improve the system of care using telemedicine. There where prehospital delays for patients with stroke in the posterior circulation. Further research of MSU is required. Further randomized studies should investigate clinical outcome and cost-effectiveness. It should also be researched in the area of how the ambulance staff can shorten the time from symptom on set to treatment in a conventional ambulance Keywords: stroke, emergency medical service, time, prehospital thrombolysis, Mobile Stroke Unit.

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Background Treatment of ischemic stroke with recombinant tissue plasminogen activator for intravenous thrombolysis (IVT) must be delivered within a narrow time window after symptom onset. This effective hyperacute treatment can be administered after ruling out active anticoagulation with direct oral anticoagulants (DOACs). Whenever this is impractical, e.g., due to aphasia, plasmatic DOAC levels are measured with a consequent delay in the IVT decision-making process ranging from 30 to 60 minutes of time. This study will test the hypothesis that hyperacute point-of-care assessment of clotting time in the patient's whole blood has sufficient diagnostic accuracy to determine immediately whether stroke patients are pretreated with DOAC. Methods and Design This will be a prospective single-center diagnostic accuracy study in 1,850 consecutive acute ischemic stroke patients at a tertiary stroke center in Saxony, Germany. Presence of active anticoagulation with DOAC will be determined by point-of-care quantification of clotting time via whole blood viscoelastic testing (ClotPro) using Russell venom viper and ecarin assay compared with high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry as the reference standard. Discussion Viscoelastic point-of-care assessment of clotting time in whole blood might improve swift delivery of time-sensitive hyperacute treatment with IVT in stroke patients.

Après traitement d’un AIC par thrombolyse, les lésions ischémiques en diffusion peuvent être réversibles, stables et/ou progresser. Cette thèse a pour objectif d’étudier en IRM ces phénomènes de réversibilité et de progression, de mieux comprendre leur physiopathologie, et d’appréhender le rôle pronostic du volume des lésions en diffusion. La réversibilité en diffusion a été rapportée après recanalisation artérielle, chez l’animal et chez l’homme. Dans notre cohorte de 155 patients, nous avons étudié ce phénomène par une analyse voxel à voxel sur des IRM avant et 24h après thrombolyse. Nous avons montré que la réversibilité des anomalies en diffusion à 24h était fréquente et surtout persistait sur une IRM plus tardive (médiane 54h) pour plus de 70% des voxels [58.0-85.9], suggérant que ce phénomène n’était pas transitoire. De plus, seule la réversibilité permanente était associée à une amélioration neurologique à 24h (OR=1.15, CI95%[ 1.03-1.27], P=0.008 par mL). La substance blanche a été décrite comme plus résistante à l’ischémie sur des modèles murins. Chez l’homme, nous avons confirmé la prédominance en substance blanche des phénomènes de réversibilité, avec une probabilité de régression plus importante pour un voxel de substance blanche que pour un voxel de substance grise. Ces résultats pourraient aider à identifier avant décision thérapeutique les lésions potentiellement réversibles, c'est-à-dire celles prédominant en substance blanche. Même s’il existe une association entre le volume de lésion en diffusion avant traitement et le pronostic fonctionnel à 3 mois, la réversibilité des lésions pourrait remettre en cause les seuils de volume au-delà desquels une revascularisation pourrait être futile. En effet, en limitant la progression des anomalies en diffusion et en favorisant leur régression, la revascularisation pourrait aussi avoir un impact sur le pronostic fonctionnel des patients avec un large volume lésionnel (≥70mL). Dans une population de 267 patients avec un infarctus de l’artère cérébrale moyenne traités par thrombolyse, 54 avaient un volume en diffusion ≥70mL, dont 12(22%) avaient un pronostic fonctionnel favorable à 3 mois. L’odds-ratio de la recanalisation pour le pronostic fonctionnel favorable dans le groupe ≥70mL était de 4.87 [1.15-20.73], P=0.03 en faveur d’un impact positif de la recanalisation même dans ce groupe. En l’absence de reperfusion, les anomalies en diffusion progressent au sein de la pénombre ischémique. Selon le modèle « core/pénombre », cette progression lésionnelle ne doit pas s’accompagner d’une aggravation neurologique. Nous avons formulé l’hypothèse que si elle survenait au-delà de la pénombre (dans des zones asymptomatiques), elle s’accompagnerait d’une détérioration neurologique. La détérioration neurologique précoce non expliquée (absence de transformation hémorragique, d’œdème malin ou d’autre cause identifiable) est observée chez 7% de nos 309 patients thrombolysés. Nous avons validé l’hypothèse initiale d’une progression des anomalies en diffusion au-delà de la pénombre chez ces patients. Par une analyse voxel à voxel, elle était présente chez 9 cas/10 (7-137mL; > 10mL chez 8 cas), et son volume était significativement supérieur à celui des 30 contrôles sans détérioration précoce (P=0.047). De plus, sa topographie était congruente avec les fonctions neurologiques qui s’étaient détériorées. L’ensemble de ces résultats participe à une meilleure compréhension de l’évolution des lésions ischémiques aiguës en IRM de diffusion et offre des perspectives pour adapter la prise en charge individuelle afin d’améliorer le pronostic fonctionnel. / Within the first 24 hours after IV-rtPA, diffusion-weighted ischemic lesions can reverse, remain stable or grow. The aim of this thesis is to study these reversal and growth phenomena, to better understand their pathophysiology and to gain insight into the prognostic value of diffusion lesion volume. Diffusion lesion reversal was reported in animals and humans after arterial recanalization. In our sample of 155 patients, we studied this phenomenon with MRI performed before and 24 hours after thrombolysis using a voxel-based approach. First, we demonstrated that 24 hours diffusion reversal was frequent and sustained on a late MRI (median 54h) for over two-thirds of the voxels. Second, sustained reversal was associated with 24hr neurological improvement (OR=1.15, IC95%[ 1.03-1.27], P=0.008 per 1mL). Animal studies have suggested that white matter is more resistant to ischemia than gray matter. In humans, we confirmed that diffusion lesion reversal was more frequent in white matter than in gray matter and disclosed that white matter voxels were more prone to reverse than gray matter voxels. The amount of white matter in the initial diffusion lesion may therefore be a significant determinant of reversibility. Large diffusion lesion volume is associated with poor outcome. However, revascularization therapy can prevent infarct growth or even promote lesion reversal. It is still unclear whether these treatments are beneficial in patients with large diffusion volumes (≥70mL). In our series including 267 patients with middle cerebral artery stroke treated with thrombolysis, 54 patients had a ≥70mL diffusion volume, of which 12(22%) had a 3 month favorable outcome. Odds-ratio of recanalization for favorable outcome in the ≥70mL group was 4.87 [1.15-20.73], P=0.03 supporting a benefit of recanalization in this subgroup. Diffusion lesions growth is usually located within the ischemic penumbra. We hypothesized that if it occurred beyond its boundaries, it would translate into neurological deterioration. Unexplained early neurological deterioration is frequent (70% of early neurological deteriorations, 7% in our series of 309 thrombolysed patients) and its causes are not well-known (no symptomatic intra cerebral hemorrhage, malignant edema or post-stroke seizure). We confirmed our hypothesis in these patients with diffusion growth beyond the penumbra. This growth occurred in 9 of the 10 studied patients (7-137mL; > 10mL in 8 patients) and it was significantly larger than in the 30 controls with early neurological deterioration (P=0.047). Moreover its topography matched the neurological items that deteriorated. All together, these results contribute to a better understanding of acute ischemic lesions using diffusion-weighted imaging and may offer perspectives to adapt individual patient care.

L’injection intraveineuse de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est le seul traitement aigu de l’ischémie cérébrale autorisé chez l’Homme. Cependant, la thrombolyse présente des limites d’utilisation, comme son étroite fenêtre thérapeutique, un risque hémorragique et une efficacité de recanalisation malgré tout relativement peu élevée. De plus, la littérature suggère fortement que non seulement le tPA endogène, mais aussi exogène (capable de traverser la barrière hémato-encéphalique), a des effets pro-excitotoxiques. Nous avons proposé que cet effet résulte du clivage de la sous unité NR1 du récepteur NMDA. Malgré un effort important de la communauté scientifique pour chercher de nouveaux traitements, tous les espoirs se sont avérés être des échecs. Sur ces bases, ces travaux de thèse ont consisté à : 1) Améliorer les approches précliniques en développant un nouveau modèle d’ischémie cérébrale chez la souris et en incluant dans les études un des principaux facteur de risque des AVC, le vieillissement ; 2) Développer une stratégie d’immunothérapie visant l’interaction tPA/ récepteur NMDA. J’ai ainsi montré qu’il existe une diminution du volume de lésion ischémique corrélée à l’âge et que cette diminution de tPA est due à une diminution d’expression du facteur de transcription D-Site Albumin Binding Protein (DBP). J’ai également développé un modèle innovant d’ischémie thrombo-embolique chez la souris, dans lequel la reperfusion par le tPA est bénéfique, si tant est qu’elle soit réalisée de manière précoce. Sur ce modèle, j’ai apporté par une stratégie d’immunisation active la preuve in vivo du clivage du domaine amino-terminal de la sous-unité NR1 des récepteurs NMDA. Enfin, j’ai produit un anticorps médicament, capable d’empêcher l’interaction du tPA avec la sous-unité NR1 des récepteurs NMDA, dont une injection unique permet de réduire les lésions ischémiques, mais aussi d’augmenter la fenêtre thérapeutique de la thrombolyse, conférant alors une récupération fonctionnelle à long terme. Cette stratégie pourrait donc accroître la proportion de patients traitables après un AVC ischémique aiguë / Reperfusion with tissue plasminogen activator (tPA) is the only approved treatment for ischemic stroke. However, thrombolysis has some limitations, including a narrow therapeutic window, an elevated risk of hemorrhage transformation and a low level of effective recanalization. Moreover, there is a growing body of evidence that both endogenous and exogenous tPA (able to cross the blood-brain barrier) could mediated pro-excitotoxic effects. We have proposed that this noxious effect results from the cleavage of the NR1 subunit of the NMDA receptor. My thesis work consisted in: 1) Improving pre-clinic approaches by developing a new model of thrombo-embolic ischemia in mice and by taking into account a major risk factor for stroke, aging; 2) Developing a strategy of immunotherapy targeting the interaction between tPA and NMDA receptor. I have thus shown that ischemic lesions decrease as a function of age, due to reduced levels of tPA. Moreover, I have identified DBP (D-site albumin Binding Protein), as being the transcription factor responsible for the control of tPA levels as a function of age. I have also developed a new model of thrombo-embolic ischemia in mice, in which tPA-induced thrombolysis is beneficial, provided it is performed soon enough. In this model, I have demonstrated by using a strategy of active immunization the in vivo occurrence of the cleavage of the NMDA receptor NR1 subunit by tPA. Finally, I have produced an antibody able to prevent the interaction between tPA and the NMDA receptor subunit, of which a single injection confers long lasting brain protection and neurological recovery and can also increase the therapeutic window of thrombolysis. This strategy could thus significantly increase the proportion of treatable ischemic stroke patients

Anfang der 90er Jahre entwickelten sich neue pharmakologische Behandlungsstrategien des akuten Myokardinfarktes durch GP IIb/IIIa- Rezeptorantagonisten. Der optimale Zeitpunkt der Administration und die Wahl des Therapieregimes ist Diskussionsstoff. Ziel dieses Konzeptes ist es, mit der Verlagerung des Therapiebeginns in die Prähospitalphase die Zeit bis zur Reperfusion des Infarktareals zu minimieren. Die Schaffung einer Hotline zum Kardiologen bietet dem Notarzt fachlichen Rat. Bestehen keine logistischen Hindernisse innerhalb von 60 Minuten wird eine Herzkatheteruntersuchung, bei Überschreiten wird die Kombinationslysetherapie mit interventioneller Versorgung des Infarktgefäßes binnen 24 Stunden durchgeführt. Ziel der Datenanalyse war nachzuweisen, ob die Sterblichkeit von bis zu 15% im Vergleich zu Registerstudien gleicher Konzeption niedriger und die Krankenhausverweildauer von 12 Tagen kürzer ist. Im Erfassungszeitraum wurden 347 Patienten, davon 254 Männer (73%) und 93 Frauen (27%) behandelt. Das Alter im Median betrug 62 Jahre. 57 (16%) Patienten wurden prähospital lysiert, 81 (20%) inhospital. 218 (63%) wurden mittels primärer interventioneller Therapie behandelt. Die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus aller Patienten betrug 6 Tage. Der Aufenthalt im Median auf der Intensivstation betrug in der Gruppe der lysierten Patienten 1,0 Tage (prähospital 0,8 vs inhospital 1,3 Tage), in der primären Herzkathetergruppe 0,9 Tage. 8 MACE traten auf. Die Kankenhausmortalität betrug 6,3 %, in der Gruppe der mittels Lyse behandelten Patienten 9,3% (prähospital 12,3%, inhospital 6,9%) und in der primär interventionell versorgten Gruppe 4,6%. Die Mortalität der initial hämodynamisch stabilen Patienten lag unter 3%. Die 180 Tage Mortalität betrug gesamt 10,8%, in der Lyse Gruppe 11,7% (prähospital 14,0% vs. inhospital 9,9%) und 9,2% in der interventionell behandelten Gruppe. Zu keinem Zeitpunkt bestanden signifikante Unterschiede. Die aggressive Therapie des akuten Myokardinfarkts beinhaltet diesen Daten zufolge kein Risiko für die Patienten und zeigt im Vergleich zu Registerstudien ähnlicher Konzeption eine niedrigere Krankenhaussterblichkeit und eine kürzere Krankenhausverweildauer. Diese Arbeit ist der Erinnerung an meinem geschätzten Freund und Kollegen Oberarzt Dr. med. Torsten Thieme gewidmet, der viel zu früh verstorben ist. / In the early 90’s a new class of agents blocking the GPIIb/IIIa-receptors on the platelet surface was developed capable of speeding up pharmacological reopening of infarct related arteries. The optimal time of administration remains subject of discussion. Despite these advantages hospital mortality in great registries is still more than 15% and hospital stay 12 days. By January 1st, 1999 a hotline between ambulance car and the interventional cardiologist was instituted. In each case management with either immediate PCI under GPIIb/IIIa-inhibition or half dose thrombolytics and full dose GPIIb/IIIa-inhibitors, if possible, started out of hospital. The approach was to see if the mortality was lower and the hospital stay shorter than in comparable registries. During September 1999 – December 2001 347 patients aged 26 to 92 years (60 plus minus 13) were treated. Median age was 62 years. There were 93 female (27%) and 254 male patients (73%). 57 (16%) patients received out of hospital thrombolysis, 81 (20%) were treated inhospital and 218 (63%) patients underwent primary cardiac catheterization. Overall inhospital median stay was 6.0 days. The median ICU-time for all thrombolysed patient was 1,0 days (prehospital 0,8 vs inhospital 1,3 days) and in the interventionally treated group 0,9 days. In all patients .8 MACE events occurred. Overall hospital mortality was 6,3 %, in the group of thrombolysed patients 9,3% (prehospital 12,3%, inhospital 6,9%). Shock excluded mortality was below 3%. 346/347 patients reached 180 days of follow-up. 180 days mortality overall was 10,8%, for the thrombolysed group 11,7% (prehospital 14,0% vs. inhospital 9,9%) and 9,2% in the interventionally treated group. There was no statistical significant difference. The time optimized individualized treatment assignment to pharmacological therapy followed by routine facilitated PCI within 24 hours is an approach that is more aggressive than currently recommended in the guidelines, but seems to offer further improvements of outcome with no further riscs for patients with AMI in comparison to other registries. This work is published in memory of my beloved friend and colleague Torsten Thieme, MD, who died much to young.

Après traitement d’un AIC par thrombolyse, les lésions ischémiques en diffusion peuvent être réversibles, stables et/ou progresser. Cette thèse a pour objectif d’étudier en IRM ces phénomènes de réversibilité et de progression, de mieux comprendre leur physiopathologie, et d’appréhender le rôle pronostic du volume des lésions en diffusion. La réversibilité en diffusion a été rapportée après recanalisation artérielle, chez l’animal et chez l’homme. Dans notre cohorte de 155 patients, nous avons étudié ce phénomène par une analyse voxel à voxel sur des IRM avant et 24h après thrombolyse. Nous avons montré que la réversibilité des anomalies en diffusion à 24h était fréquente et surtout persistait sur une IRM plus tardive (médiane 54h) pour plus de 70% des voxels [58.0-85.9], suggérant que ce phénomène n’était pas transitoire. De plus, seule la réversibilité permanente était associée à une amélioration neurologique à 24h (OR=1.15, CI95%[ 1.03-1.27], P=0.008 par mL). La substance blanche a été décrite comme plus résistante à l’ischémie sur des modèles murins. Chez l’homme, nous avons confirmé la prédominance en substance blanche des phénomènes de réversibilité, avec une probabilité de régression plus importante pour un voxel de substance blanche que pour un voxel de substance grise. Ces résultats pourraient aider à identifier avant décision thérapeutique les lésions potentiellement réversibles, c'est-à-dire celles prédominant en substance blanche. Même s’il existe une association entre le volume de lésion en diffusion avant traitement et le pronostic fonctionnel à 3 mois, la réversibilité des lésions pourrait remettre en cause les seuils de volume au-delà desquels une revascularisation pourrait être futile. En effet, en limitant la progression des anomalies en diffusion et en favorisant leur régression, la revascularisation pourrait aussi avoir un impact sur le pronostic fonctionnel des patients avec un large volume lésionnel (≥70mL). Dans une population de 267 patients avec un infarctus de l’artère cérébrale moyenne traités par thrombolyse, 54 avaient un volume en diffusion ≥70mL, dont 12(22%) avaient un pronostic fonctionnel favorable à 3 mois. L’odds-ratio de la recanalisation pour le pronostic fonctionnel favorable dans le groupe ≥70mL était de 4.87 [1.15-20.73], P=0.03 en faveur d’un impact positif de la recanalisation même dans ce groupe. En l’absence de reperfusion, les anomalies en diffusion progressent au sein de la pénombre ischémique. Selon le modèle « core/pénombre », cette progression lésionnelle ne doit pas s’accompagner d’une aggravation neurologique. Nous avons formulé l’hypothèse que si elle survenait au-delà de la pénombre (dans des zones asymptomatiques), elle s’accompagnerait d’une détérioration neurologique. La détérioration neurologique précoce non expliquée (absence de transformation hémorragique, d’œdème malin ou d’autre cause identifiable) est observée chez 7% de nos 309 patients thrombolysés. Nous avons validé l’hypothèse initiale d’une progression des anomalies en diffusion au-delà de la pénombre chez ces patients. Par une analyse voxel à voxel, elle était présente chez 9 cas/10 (7-137mL; > 10mL chez 8 cas), et son volume était significativement supérieur à celui des 30 contrôles sans détérioration précoce (P=0.047). De plus, sa topographie était congruente avec les fonctions neurologiques qui s’étaient détériorées. L’ensemble de ces résultats participe à une meilleure compréhension de l’évolution des lésions ischémiques aiguës en IRM de diffusion et offre des perspectives pour adapter la prise en charge individuelle afin d’améliorer le pronostic fonctionnel. / Within the first 24 hours after IV-rtPA, diffusion-weighted ischemic lesions can reverse, remain stable or grow. The aim of this thesis is to study these reversal and growth phenomena, to better understand their pathophysiology and to gain insight into the prognostic value of diffusion lesion volume. Diffusion lesion reversal was reported in animals and humans after arterial recanalization. In our sample of 155 patients, we studied this phenomenon with MRI performed before and 24 hours after thrombolysis using a voxel-based approach. First, we demonstrated that 24 hours diffusion reversal was frequent and sustained on a late MRI (median 54h) for over two-thirds of the voxels. Second, sustained reversal was associated with 24hr neurological improvement (OR=1.15, IC95%[ 1.03-1.27], P=0.008 per 1mL). Animal studies have suggested that white matter is more resistant to ischemia than gray matter. In humans, we confirmed that diffusion lesion reversal was more frequent in white matter than in gray matter and disclosed that white matter voxels were more prone to reverse than gray matter voxels. The amount of white matter in the initial diffusion lesion may therefore be a significant determinant of reversibility. Large diffusion lesion volume is associated with poor outcome. However, revascularization therapy can prevent infarct growth or even promote lesion reversal. It is still unclear whether these treatments are beneficial in patients with large diffusion volumes (≥70mL). In our series including 267 patients with middle cerebral artery stroke treated with thrombolysis, 54 patients had a ≥70mL diffusion volume, of which 12(22%) had a 3 month favorable outcome. Odds-ratio of recanalization for favorable outcome in the ≥70mL group was 4.87 [1.15-20.73], P=0.03 supporting a benefit of recanalization in this subgroup. Diffusion lesions growth is usually located within the ischemic penumbra. We hypothesized that if it occurred beyond its boundaries, it would translate into neurological deterioration. Unexplained early neurological deterioration is frequent (70% of early neurological deteriorations, 7% in our series of 309 thrombolysed patients) and its causes are not well-known (no symptomatic intra cerebral hemorrhage, malignant edema or post-stroke seizure). We confirmed our hypothesis in these patients with diffusion growth beyond the penumbra. This growth occurred in 9 of the 10 studied patients (7-137mL; > 10mL in 8 patients) and it was significantly larger than in the 30 controls with early neurological deterioration (P=0.047). Moreover its topography matched the neurological items that deteriorated. All together, these results contribute to a better understanding of acute ischemic lesions using diffusion-weighted imaging and may offer perspectives to adapt individual patient care.

<p>UVOD: Akutni ishemijski moždani udar (AIMU) je poremećaj moždane funkcije nastao usled vaskularnih o&scaron;tećenja, uzrokovane okluzijom ili embolijom krvnog suda. Za razliku od standardnog CT pregleda endokranijuma, CT perfuzija (CTP) je napredna dijagnostička procedura koja može u prvim satima od početka simptoma AIMU pružiti precizne informacije o lokalizaciji i veličini infarkta mozga, a u okviru infarkta, razlikovati srž i ishemijsku penumbru. Samim tim, CTP predstavlja svojevrsnu pomoć u selekciji pacijenata za intravensku primenu rekombinantnog tkivnog plazminogen aktivatora (rtPA). CILJ RADA: Cilj istraživanja je bio da se primenom CTP ispita koliko iznosi: optimalna veličina srži, zatim minimalni i optimalan odnos penumbre i srži infarkta pogodnih za primenu rtPA, maligni profil srži infarkta koji je nepogodan za primenu rtPA i % simptomatske hemoragije kao komplikacije nakon rtPA. MATERIJAL I METODE: Istraživanje je obavljeno u Specijalnoj bolnici &bdquo;Sveti Sava&ldquo; u Beogradu kao petogodi&scaron;nja retrospektivna studija. Studija je obuhvatila ukupno 130 pacijenata sa AIMU kod kojih je primenjena CTP. Eksperimentalnu grupu je sačinjavalo 100 pacijenata kojima je aplikovana rtPA, a kontrolnu grupu 30 pacijenata, koji nisu primili rtPA. Svim ispitanicima su načinjeni: standardni CT pregled glave i CT perfuzija odmah nakon prijema i kontrolni standardni CT pregled endokranijuma 24 h nakon prijema u bolnicu. Pregledi su obavljeni sa 16-slajsnom MSCT aparatu, pri čemu je pokrivenost CTP iznosila 2 cm. &bdquo;Mismatch&ldquo; postoji ukoliko je perfuziona lezija na CBF mapi veća od perfuzionog deficita na CBV mapi (srţ infarkta). REZULTATI: Rezultati studije su pokazali da pacijenti oboleli od AIMU sa mismatchom manjim od 20% nisu imali koristi od primenjene rtPA, a pacijenti sa 20% i vi&scaron;e mismatch-om su imali ili umeren ili značajan neurolo&scaron;ki oporavak. Optimalni mismatch, kojim se postiže visoka uspe&scaron;nost nakon rtPA je iznosio ˃ 101% penumbre. Pacijenti sa povr&scaron;inom perfuzionog deficita na CBV mapi manjom od 1175 mm2 su imali bolji neurolo&scaron;ki oporavak, u odnosu na pacijente savećim lezijama, a samim tim su bili pogodni za primenu rtPA. Perfuzioni deficit na CBV mapi veći od 3000 mm2 (60ml) je predstavljao maligni profil infarkta, usled povećanog rizika od nastanka simptomatske hemoragije i smrtnog ishoda. Simptomatska hemoragija u eksperimentalnoj grupi je iznosila svega 3%, &scaron;to predstavlja nizak procenat komplikacija nakon reperfuzione terapije. ZAKLJUČAK: CT perfuzija je urgentna i brza tehnika, koja nam daje jedinstvene informacije o AIMU, pomaže u dono&scaron;enju odluke o terapijskom pristupu i može poslužiti kao surogat biomarker u predikciji kliničkog ishoda.</p> / <p>INTRODUCTION: Acute ischemic stroke (AIS) is functional brain disorder, which is happened due to vascular damaged, caused by vessel occlusion or embolism. Unlike to noncontrast brain CT, CT perfusion (CTP) is advanced diagnostic procedure, which could give accurate information about localization and extent of AIS in the first hours of symptom onset, and also differentiate infarct cor and ischemic penumbra. Thus, CTP helps in selection patients for administration intravenous recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) AIM: The aims of study were to estimate: the size of optimal infarct cor, minimal and optimal ratio between penumbra and infarct core which is suitable for rtPA, malignant profile of infarct core which is not suitable for rtPA and percentage of symptomatic intracerebral hemorrhage as compli-cation after rtPA using CTP. MATERIAL AND METHODS: The investigation was performed in Stroke hospital &bdquo;Sveti Sava&rdquo; in Belgrade as five years retrospective study. Study included 130 patients with AIS with performed CT perfusion. One hundred patients from experimental group were treated with rtPA and thirty patients from control group were not treated with rtPA. All patients underwent baseline noncontrast CT of brain, CT perfusion and control 24 hours follow-up noncontrast brain CT. Examinations were done on 16-slice MSCT and CTP covered an area of 20 mm of brain tissue. &bdquo;Mismatch &ldquo;was defined as a perfusion lesion (CBF lesion) larger than the core lesion (CBV). RESULTS: Results of study showed that the patients with AIS and mismatch less than 20%, had no benefit from rtPA, but patients with &ge; 20% of mismatch had good or excellent clinical outcome. Optimal mismatch, which provided favorable response after rtPA, was ˃101% of penumbra. Patients with cor perfusion lesion (CBV) less than 1175 mm2, are suitable for rtPAand had better clinical outcome, then the patients with larger lesions. Perfusion cor lesions (CBV) larger than 3000 mm2 (60ml) was malignantprofile, because of high risk of symptomatic intracerebral hemorrhage and mortality. Symptomatic hemorrhage in experimental group was only 3%, as a low percentage of complications after reperfusion therapy.<br />CONCLUSION: CTP is emergency and rapid technique, which provides unique information about AIS, helps with clinical decision making and could be surrogate biomarker in prediction of clinical outcome.</p>

HINTERGRUND UND ZWECK: Das Penumbra System ist ein innovatives, neuartiges mechanisches Instrument für die Rekanalisierung von langstreckigen Gefäßverschlüssen der Hirnarterien durch Thrombus-Aspiration. Zweck dieser Studie ist die Beurteilung der Effektivität der Gefäßrekanalisation und des neurologischen Endergebnisses von Patienten, die infolge eines akuten ischämischen Schlaganfalls mit dem Penumbra System therapiert wurden. MATERIAL UND METHODEN: Insgesamt 91 Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall aufgrund eines Verschlusses hirnversorgender Arterien wurden mit dem Penumbra System behandelt und in diese retrospektive Studie aufgenommen. In 14 Fällen kam dabei allein das Penumbra System zum Einsatz, bei weiteren 77 Patienten wurde die mechanische Rekanalisation mit intraarterieller und/oder intravenöser Thrombolyse kombiniert. Das klinische Endergebnis wurde anhand des modified Rankin Scale (mRS) bewertet; die Rekanalisation wurde mit dem Thrombolysis in Cerebral Infarction Score (TICI Score) beurteilt. ERGEBNISSE: Das durchschnittliche Patientenalter betrug 62 ± 19,4 Jahre; der mittlere NIH Stroke Scale (NIHSS) bei Krankenhausaufnahme war 17. Eine erfolgreiche Rekanalisation konnte bei 77 % der Patienten erreicht werden. Durchschnittlich vergingen 49 Minuten von arterieller Punktion bis zur Gefäßrekanalisation (Quartillen 31 - 86). In der Verlaufskontrolle zeigten 36 % der Patienten eine NIHSS-Verbesserung von ≥ 10 Punkten und 34 % der Patienten mit einem Verschluss in der vorderen Zirkulation hatten einen mRS ≥ 2, während nur 7 % der Patienten mit einem Gefäßverschluss in der hinteren Zirkulation ein gutes Endergebnis im Nachbeobachtungszeitraum vorwiesen. Insgesamt 20 Patienten verstarben während des Krankenhausaufenthaltes; kein Todesfall war auf den Einsatz des Penumbra Systems zurückzuführen. FAZIT: Zusammenfassend bestätigen die in dieser Arbeit dargestellten Ergebnisse einer retrospektiven Single-Center-Studie die Effektivität des Penumbra Systems für die mechanische Rekanalisation von ischämischen Schlaganfallpatienten. Eine erfolgreiche und schnelle Rekanalisation mithilfe des Penumbra Systems ist dabei assoziiert mit einer signifikanten Verbesserung des funktionellen-klinischen Endergebnisses bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall aufgrund eines Gefäßverschlusses der hirnversorgenden Gefäße.Der erweiterte klinische Nutzen der mechanischen Thrombektomie, im Vergleich zur medikamentösen Standardtherapie, muss in der Zukunft durch eine prospektive, randomisierte und kontrollierte Studie belegt werden.

Après traitement d’un AIC par thrombolyse, les lésions ischémiques en diffusion peuvent être réversibles, stables et/ou progresser. Cette thèse a pour objectif d’étudier en IRM ces phénomènes de réversibilité et de progression, de mieux comprendre leur physiopathologie, et d’appréhender le rôle pronostic du volume des lésions en diffusion. La réversibilité en diffusion a été rapportée après recanalisation artérielle, chez l’animal et chez l’homme. Dans notre cohorte de 155 patients, nous avons étudié ce phénomène par une analyse voxel à voxel sur des IRM avant et 24h après thrombolyse. Nous avons montré que la réversibilité des anomalies en diffusion à 24h était fréquente et surtout persistait sur une IRM plus tardive (médiane 54h) pour plus de 70% des voxels [58.0-85.9], suggérant que ce phénomène n’était pas transitoire. De plus, seule la réversibilité permanente était associée à une amélioration neurologique à 24h (OR=1.15, CI95%[ 1.03-1.27], P=0.008 par mL). La substance blanche a été décrite comme plus résistante à l’ischémie sur des modèles murins. Chez l’homme, nous avons confirmé la prédominance en substance blanche des phénomènes de réversibilité, avec une probabilité de régression plus importante pour un voxel de substance blanche que pour un voxel de substance grise. Ces résultats pourraient aider à identifier avant décision thérapeutique les lésions potentiellement réversibles, c'est-à-dire celles prédominant en substance blanche. Même s’il existe une association entre le volume de lésion en diffusion avant traitement et le pronostic fonctionnel à 3 mois, la réversibilité des lésions pourrait remettre en cause les seuils de volume au-delà desquels une revascularisation pourrait être futile. En effet, en limitant la progression des anomalies en diffusion et en favorisant leur régression, la revascularisation pourrait aussi avoir un impact sur le pronostic fonctionnel des patients avec un large volume lésionnel (≥70mL). Dans une population de 267 patients avec un infarctus de l’artère cérébrale moyenne traités par thrombolyse, 54 avaient un volume en diffusion ≥70mL, dont 12(22%) avaient un pronostic fonctionnel favorable à 3 mois. L’odds-ratio de la recanalisation pour le pronostic fonctionnel favorable dans le groupe ≥70mL était de 4.87 [1.15-20.73], P=0.03 en faveur d’un impact positif de la recanalisation même dans ce groupe. En l’absence de reperfusion, les anomalies en diffusion progressent au sein de la pénombre ischémique. Selon le modèle « core/pénombre », cette progression lésionnelle ne doit pas s’accompagner d’une aggravation neurologique. Nous avons formulé l’hypothèse que si elle survenait au-delà de la pénombre (dans des zones asymptomatiques), elle s’accompagnerait d’une détérioration neurologique. La détérioration neurologique précoce non expliquée (absence de transformation hémorragique, d’œdème malin ou d’autre cause identifiable) est observée chez 7% de nos 309 patients thrombolysés. Nous avons validé l’hypothèse initiale d’une progression des anomalies en diffusion au-delà de la pénombre chez ces patients. Par une analyse voxel à voxel, elle était présente chez 9 cas/10 (7-137mL; > 10mL chez 8 cas), et son volume était significativement supérieur à celui des 30 contrôles sans détérioration précoce (P=0.047). De plus, sa topographie était congruente avec les fonctions neurologiques qui s’étaient détériorées. L’ensemble de ces résultats participe à une meilleure compréhension de l’évolution des lésions ischémiques aiguës en IRM de diffusion et offre des perspectives pour adapter la prise en charge individuelle afin d’améliorer le pronostic fonctionnel. / Within the first 24 hours after IV-rtPA, diffusion-weighted ischemic lesions can reverse, remain stable or grow. The aim of this thesis is to study these reversal and growth phenomena, to better understand their pathophysiology and to gain insight into the prognostic value of diffusion lesion volume. Diffusion lesion reversal was reported in animals and humans after arterial recanalization. In our sample of 155 patients, we studied this phenomenon with MRI performed before and 24 hours after thrombolysis using a voxel-based approach. First, we demonstrated that 24 hours diffusion reversal was frequent and sustained on a late MRI (median 54h) for over two-thirds of the voxels. Second, sustained reversal was associated with 24hr neurological improvement (OR=1.15, IC95%[ 1.03-1.27], P=0.008 per 1mL). Animal studies have suggested that white matter is more resistant to ischemia than gray matter. In humans, we confirmed that diffusion lesion reversal was more frequent in white matter than in gray matter and disclosed that white matter voxels were more prone to reverse than gray matter voxels. The amount of white matter in the initial diffusion lesion may therefore be a significant determinant of reversibility. Large diffusion lesion volume is associated with poor outcome. However, revascularization therapy can prevent infarct growth or even promote lesion reversal. It is still unclear whether these treatments are beneficial in patients with large diffusion volumes (≥70mL). In our series including 267 patients with middle cerebral artery stroke treated with thrombolysis, 54 patients had a ≥70mL diffusion volume, of which 12(22%) had a 3 month favorable outcome. Odds-ratio of recanalization for favorable outcome in the ≥70mL group was 4.87 [1.15-20.73], P=0.03 supporting a benefit of recanalization in this subgroup. Diffusion lesions growth is usually located within the ischemic penumbra. We hypothesized that if it occurred beyond its boundaries, it would translate into neurological deterioration. Unexplained early neurological deterioration is frequent (70% of early neurological deteriorations, 7% in our series of 309 thrombolysed patients) and its causes are not well-known (no symptomatic intra cerebral hemorrhage, malignant edema or post-stroke seizure). We confirmed our hypothesis in these patients with diffusion growth beyond the penumbra. This growth occurred in 9 of the 10 studied patients (7-137mL; > 10mL in 8 patients) and it was significantly larger than in the 30 controls with early neurological deterioration (P=0.047). Moreover its topography matched the neurological items that deteriorated. All together, these results contribute to a better understanding of acute ischemic lesions using diffusion-weighted imaging and may offer perspectives to adapt individual patient care.