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Etude de l'inhibition des mécanismes d'hémostase par des protéines de glandes salivaires de la tique Ixodes ricinus.

Decrem, Yves 16 June 2008 (has links)
Les tiques du genre Ixodes englobent un grand nombre d’espèces dont Ixodes ricinus, objet de cette étude. Ixodes ricinus peuple les sous-bois de nos régions et la plupart des grandes forêts de l’Europe centrale et de l’est. Au cours de leur cycle parasitaire, les tiques réalisent un repas sanguin au détriment de petits mammifères (mulots, lièvres,…), mais aussi de grands mammifères tels que le cerf, la biche ou le sanglier. Elles deviennent particulièrement voraces au début du printemps et en automne, c’est pourquoi à ces époques de l’année, les promeneurs et les animaux domestiques (principalement, le chien) peuvent en être infestés. Pour mener à bien leur repas sanguin, les tiques mettent en place une série de mécanismes les rendant non seulement indécelables par l’animal parasité mais aussi leur donnant la capacité de contrecarrer les défenses de l’hôte. En effet, lors de sa fixation et durant tout le repas sanguin, la tique injecte un cocktail de facteurs bioactifs qui inhibent la sensation de douleur au moment de l’ancrage dans le derme, mais également les défenses immunitaires de l’hôte parasité. De plus, certains de ces facteurs possèdent des propriétés anti-hémostatiques garantissant la fluidité du sang pendant tout le repas. Le Service de Biologie Moléculaire des Ectoparasites (anciennement Service de Génétique Appliquée) a identifié un grand nombre de séquences d’ARNm induites spécifiquement dans les glandes salivaires de la tique au cours de son repas sanguin. Deux d’entres-elles ont servi de point de départ à ce travail : il s’agit de seq16 (renommée Metis1) et de seq7 (renommée Ir-CPI). Le travail sur la séquence seq16 a conduit à l’identification d’une nouvelle famille de 5 métalloprotéases (nommée Metis pour Metalloprotease from Ixodes ricinus). L’analyse des séquences a permis de les associer à certaines métalloprotéases hémorragiques de venin de serpent. Bien que les 5 métalloprotéases décrites possèdent toutes les mêmes caractéristiques au niveau de leur séquence et de leur profil d’expression dans les glandes salivaires, les résultats d’analyse phylogénétique, d’étude de variation antigénique, de leur mode d’activation et de leur spécificité d’action permettent de les diviser en 3 sous-familles. L’utilisation de la technique d’ARN interférence en in vivo et l’analyse vaccinale soulignent le rôle essentiel de la famille Metis dans les premières heures du repas de la tique et de manière générale dans la réussite du repas sanguin. Enfin, des études d’activité ont montré que certains membres de la famille ont une activité fibrino(gèno)lytique ; plus particulièrement, la protéine Metis4 possède une activité protéolytique envers la gélatine, la caséine, la fibronectine et le fibrinogène. Ces études ont montré également un mode d’activation original ; plutôt que d’être activée par une pro-séquence en amino-terminal, Metis4 s’active spontanément en perdant un peptide à son extrémité carboxy-terminale. Le travail sur la séquence seq7 a conduit à la caractérisation d’un nouvel inhibiteur de sérines protéases. Cette protéine, nommée Ir-CPI pour « Ixodes ricinus - Contact Phase Inhibitor », possède un motif kunitz et est capable d’inhiber de manière importante la voie intrinsèque de la coagulation et dans une moindre mesure la fibrinolyse. Grâce à la technique d’ARN interférence, l’activité de la protéine recombinante a été corrélée à l’activité de la protéine native exprimée dans les glandes salivaires. Ir-CPI inhibe dans un plasma humain l’activation réciproque du facteur XII, de la prékallikréine et du facteur XI, et se fixe spécifiquement à la forme activée de ces trois facteurs. De plus, Ir-CPI est capable de bloquer la fibrinolyse en inhibant spécifiquement la plasmine. Enfin, les résultats obtenus sur deux modèles animaux indépendants établissent l’effet d’Ir-CPI comme agent anti-thrombotique en empêchant la formation de caillot et de manière remarquable sans altérer l'équilibre hémostatique. En conclusion, ce travail a identifié des protéines anti-hémostatiques qui agissent soit comme inhibiteur de protéases empêchant la coagulation soit comme protéases facilitant la lyse du caillot. Cette redondance de protéines anti-hémostatiques illustre remarquablement la capacité de la tique à agir en synergie sur des facteurs essentiels aux mécanismes de défense de l’hôte.
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Caractérisation du mécanisme d’action d’une famille multigénique de protéines inhibitrices du complément chez la tique Ixodes ricinus.

Charon, Cédric 18 March 2011 (has links)
La tique est un parasite hématophage obligatoire dont le succès du repas sanguin requiert l’inhibition des principales voies de défense de l’hôte. Parmi ces mécanismes, on retrouve les réponses immunes innées et acquises, qui utilisent toutes deux le système du complément comme mécanisme effecteur. Le complément, constitué d’une trentaine de protéines intervient dans la lyse et l’opsonisation des pathogènes, dans l’initiation de la réponse inflammatoire mais également dans certaines pathologies lorsqu’une régulation efficace fait défaut. Une activité inhibitrice avait ainsi déjà été détectée dans des extraits de glandes salivaires de la tique Ixodes ricinus, principal vecteur de la maladie de Lyme en Europe, mais sans pour autant qu’une protéine ne soit mise en évidence. Le Laboratoire de Biologie Moléculaire des Ectoparasites a cependant identifié une famille multigénique de 7 protéines, appelées protéines IxACs, qui inhibent de manière spécifique la voie alternative du complément. Nous avons découvert que ces protéines agissent en se liant de manière spécifique à la properdine, un facteur stabilisateur de la C3 convertase, complexe clé dans la cascade du complément. L’objectif de ce travail fut d'étudier le mécanisme d’action de ces protéines, ainsi que leur rôle potentiel en tant qu’outil thérapeutique dans certaines maladies auto-immunes. Les protéines IxACs agissent toutes comme compétiteurs directs du facteur C3b pour la liaison à la properdine et ne semblent pas montrer de diversité de mécanisme d’action ni de sites de liaison différents. Nous avons montré que les protéines IxACs lient la properdine via une hélice alpha d’une dizaine d’acides aminés située dans leur domaine N-terminale, et homologue au domaine de liaison à la properdine du C3b. Cette interaction dépend directement de deux tyrosines présentes au sein de cette hélice, et intervient au niveau du domaine TSR5 de la properdine. Des expériences utilisant un peptide correspondant à l’hélice alpha des protéines IxACs ainsi que des expériences de mutagenèse dirigée nous ont permis de confirmer cette interaction mais aussi de montrer qu’une autre région des protéines IxACs, encore inconnue, interagiraient avec le domaine TSR4 de la properdine et serait nécessaire à l’activité inhibitrice de ces protéines. Nous avons également utilisé les protéines IxACs dans un modèle d’ischémie/reperfusion rénale, dans lequel la voie alternative du complément est directement impliquée. Nous avons mis en évidence que les protéines IxACs administrées à des souris entraînent une diminution du taux de créatinine dans le sang après ischémie/reperfusion, ce taux étant un indice direct de la souffrance rénale. Leur rôle potentiel en tant qu’outil thérapeutique est cependant encore à approfondir.
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Traitement d'eaux huileuses par photocatalyse h��t��rog��ne : application �� la d��pollution des eaux de cales

Cazoir, David-Alexandre 13 December 2011 (has links) (PDF)
Afin de r��duire la quantit�� d'hydrocarbures d��vers��s dans le milieu marin, les navires de la flotte marchande et, depuis peu, les navires militaires sont tenus de contr��ler leurs rejets huileux. Par exemple, seules les eaux de cales dont la concentration en huile (indice hydrocarbure) est inf��rieure �� 15 ppmv peuvent ��tre d��vers��es en mer (Marpol 73/78). Au-del�� de cette teneur, et si le stockage �� bord n'est pas envisageable, un traitement avant rejet devient alors in��vitable. Cependant, les traitements actuels des eaux de cales se sont av��r��s jusqu'ici insuffisants. La photocatalyse h��t��rog��ne, m��thode largement utilis��e dans le cas du traitement d'effluents gazeux et liquides, a ainsi ��t�� propos��e dans ce travail. L'abattement de l'indice hydrocarbure a ��t�� suivi par analyse GC-MS. D��s lors, apr��s avoir mis en ��vidence la faisabilit�� et les limites du proc��d�� batch, un r��acteur photocatalytique �� a��ration diffus��e (DAPR) a ��t�� d��velopp�� afin de rem��dier au manque d'oxyg��ne dissous de l'effluent r��el. Comparativement au traitement dans le r��acteur batch, une meilleure efficacit�� de la d��gradation a ��t�� observ��e dans le DAPR. Cependant, l'analyse parall��le (ATD-GC-MS) de l'��volution de la composition de la phase gazeuse a montr�� qu'une quantit�� non n��gligeable de compos��s organiques volatils (COV) y ��taient alors ��mis. Enfin, les nalcanes ont ��t�� identifi��s comme ��tant les compos��s les plus r��fractaires au traitement photocatalytique et le pentad��cane a alors ��t�� choisi comme polluant mod��le des eaux de cales pour une analyse cin��tique.
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Rôles de la protéine Iris dans l'accomplissement du repas sanguin de la tique Ixodes ricinus

Prévot, Pierre-Paul PP 18 April 2007 (has links)
Les tiques sont des arthropodes ectoparasites obligatoires qui se nourrissent sur une grande variété de vertébrés sur une large partie du globe. Au cours de leur repas, les tiques sécrètent dans leur salive de nombreux facteurs leur permettant de contourner bon nombre des défenses de l’hôte. Bien que la littérature rapporte beaucoup d’informations au sujet des effets du repas de la tique sur l’hôte, la nature des facteurs actifs exprimés par les glandes salivaires de la tique est peu connue. Au cours d’anciens travaux au sein du laboratoire, le crible de deux banques d’ADN complémentaires - issues de la rétro-transcription des ARN messagers synthétisés par les glandes salivaires de la tique Ixodes ricinus – a permis l’identification de 27 protéines dont l'expression est spécifiquement induite ou régulée positivement pendant le repas sanguin de la tique I. ricinus. Parmi ces protéines, la protéine Seq24, induite au cours du repas sanguin, présente la capacité de moduler les immunités innée et acquise de l’hôte. En conséquence, la protéine Seq24 a été nommée Iris pour « Ixodes ricinus Immunosuppressor ». Au cours de la présente étude, notre but fût de caractériser le rôle d’Iris et de déterminer son importance dans le repas sanguin de la tique I. ricinus. La protéine Iris appartient à la famille des inhibiteurs de sérine protéases et présente une homologie significative avec l’inhibiteur d’élastase de leucocytes. Une analyse in silico a confirmé qu’Iris présentait la structure des serpines, et notamment le RCL (Reactive Center Loop), boucle responsable de l’activité anti-protéasique. Comme attendu (sur base de l’analyse in silico), Iris inhibe de manière spécifique l’activité de plusieurs sérine protéases, et en particulier l’élastase de leucocyte. Ces tests effectués, nous avons essayé de comprendre quel(s) pouvai(en)t être le(s) rôle(s) d’Iris dans l’accomplissement du repas sanguin de la tique, c’est à dire dans la lutte contre les différents systèmes de défenses de l’hôte. Tout d’abord, des tests ont démontré la capacité d’Iris à inhiber les mécanismes de l’hémostase. Des tests sur du plasma et du sang complet ont montré qu’Iris allonge le temps de fibrinolyse, la voie intrinsèque de la coagulation et l’adhésion plaquettaire. L’utilisation de mutants a également démontré que si les deux premières activités sont dépendantes du RCL, et donc d’un mode de fonctionnement anti-protéolytique, l’adhésion plaquettaire est indépendante de ce système. Ce résultat met en évidence l’existence d’autres sites actifs, isolés par analyse in silico, nommés Receptor Binding Domain (RBD). Un travail antérieur du laboratoire avait permis d’indiquer la capacité de la protéine recombinante Iris semi-purifiée à inhiber la production de TNF-a, d’IL-6, et d’IL-8 (cytokines pro-inflammatoires) ainsi que l’IFN-g par des PBMCs (Peripherical Blood Mononuclear Cells) humaines. Ces résultats ont été confirmés avec de la protéine purifiée. Des analyses complémentaires ont démontré qu’un mutant d’Iris - dépourvu d’activité anti-protéasique - conserve l’activité pro-inflammatoire. Là encore, ce mécanisme semble impliquer un ou plusieurs RBD. L’utilisation d’anticorps dirigés contre ces zones a permis de déterminer le domaine d’interaction (aa : 105-120) impliqué dans cette fonction. D’autre part, une analyse par FACS a permis de démontrer qu’Iris interagit uniquement avec les cellules d’origine monocytaire. Enfin, nous avons également analysé l’importance d’Iris au cours du repas sanguin de la tique par une approche vaccinale. Les résultats observés indiquent que 30 % des tiques nourries sur des lapins immunisés par la protéine rIris ne survivent pas au repas.
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Etude de l'inhibition des mécanismes d'hémostase par des protéines de glandes salivaires de la tique Ixodes ricinus

Decrem, Yves 16 June 2008 (has links)
Les tiques du genre Ixodes englobent un grand nombre d’espèces dont Ixodes ricinus, objet de cette étude. Ixodes ricinus peuple les sous-bois de nos régions et la plupart des grandes forêts de l’Europe centrale et de l’est. Au cours de leur cycle parasitaire, les tiques réalisent un repas sanguin au détriment de petits mammifères (mulots, lièvres,…), mais aussi de grands mammifères tels que le cerf, la biche ou le sanglier. Elles deviennent particulièrement voraces au début du printemps et en automne, c’est pourquoi à ces époques de l’année, les promeneurs et les animaux domestiques (principalement, le chien) peuvent en être infestés. Pour mener à bien leur repas sanguin, les tiques mettent en place une série de mécanismes les rendant non seulement indécelables par l’animal parasité mais aussi leur donnant la capacité de contrecarrer les défenses de l’hôte. En effet, lors de sa fixation et durant tout le repas sanguin, la tique injecte un cocktail de facteurs bioactifs qui inhibent la sensation de douleur au moment de l’ancrage dans le derme, mais également les défenses immunitaires de l’hôte parasité. De plus, certains de ces facteurs possèdent des propriétés anti-hémostatiques garantissant la fluidité du sang pendant tout le repas.<p><p>Le Service de Biologie Moléculaire des Ectoparasites (anciennement Service de Génétique Appliquée) a identifié un grand nombre de séquences d’ARNm induites spécifiquement dans les glandes salivaires de la tique au cours de son repas sanguin. Deux d’entres-elles ont servi de point de départ à ce travail :il s’agit de seq16 (renommée Metis1) et de seq7 (renommée Ir-CPI).<p><p>Le travail sur la séquence seq16 a conduit à l’identification d’une nouvelle famille de 5 métalloprotéases (nommée Metis pour Metalloprotease from Ixodes ricinus). L’analyse des séquences a permis de les associer à certaines métalloprotéases hémorragiques de venin de serpent. Bien que les 5 métalloprotéases décrites possèdent toutes les mêmes caractéristiques au niveau de leur séquence et de leur profil d’expression dans les glandes salivaires, les résultats d’analyse phylogénétique, d’étude de variation antigénique, de leur mode d’activation et de leur spécificité d’action permettent de les diviser en 3 sous-familles. L’utilisation de la technique d’ARN interférence en in vivo et l’analyse vaccinale soulignent le rôle essentiel de la famille Metis dans les premières heures du repas de la tique et de manière générale dans la réussite du repas sanguin. Enfin, des études d’activité ont montré que certains membres de la famille ont une activité fibrino(gèno)lytique ;plus particulièrement, la protéine Metis4 possède une activité protéolytique envers la gélatine, la caséine, la fibronectine et le fibrinogène. Ces études ont montré également un mode d’activation original ;plutôt que d’être activée par une pro-séquence en amino-terminal, Metis4 s’active spontanément en perdant un peptide à son extrémité carboxy-terminale. <p><p>Le travail sur la séquence seq7 a conduit à la caractérisation d’un nouvel inhibiteur de sérines protéases. Cette protéine, nommée Ir-CPI pour « Ixodes ricinus - Contact Phase Inhibitor », possède un motif kunitz et est capable d’inhiber de manière importante la voie intrinsèque de la coagulation et dans une moindre mesure la fibrinolyse. Grâce à la technique d’ARN interférence, l’activité de la protéine recombinante a été corrélée à l’activité de la protéine native exprimée dans les glandes salivaires. Ir-CPI inhibe dans un plasma humain l’activation réciproque du facteur XII, de la prékallikréine et du facteur XI, et se fixe spécifiquement à la forme activée de ces trois facteurs. De plus, Ir-CPI est capable de bloquer la fibrinolyse en inhibant spécifiquement la plasmine. Enfin, les résultats obtenus sur deux modèles animaux indépendants établissent l’effet d’Ir-CPI comme agent anti-thrombotique en empêchant la formation de caillot et de manière remarquable sans altérer l'équilibre hémostatique.<p><p>En conclusion, ce travail a identifié des protéines anti-hémostatiques qui agissent soit comme inhibiteur de protéases empêchant la coagulation soit comme protéases facilitant la lyse du caillot. Cette redondance de protéines anti-hémostatiques illustre remarquablement la capacité de la tique à agir en synergie sur des facteurs essentiels aux mécanismes de défense de l’hôte.<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Estudo epidemiologico e clinico dos tiques e da sindrome Gilles de la Tourette em uma amostra da população de Indaiatuba

Alves, Helvio Leite 22 May 1998 (has links)
Orientador: Elizabeth M. A. B. Quagliato / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-23T17:44:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Alves_HelvioLeite_M.pdf: 10807901 bytes, checksum: f0e042663aac327d0c339f6540a1c7c4 (MD5) Previous issue date: 1998 / Resumo: A síndrome de Gilles de La Tourette (S.GL T) e os Transtornos dos Tiques representam eventos de ordem familiar, caracterizados por apresentarem movimentos involuntários e/ou vocalizações, com elevada incidência de transtornos de comportamento associados. Na SGLT os sintomas comórbidos mais comuns são o Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade, Transtorno Obsessivo-Compulsivo e Tr~storno do Sono, ainda apresentando elevada incidência de psicopatologia familiar. Com objetivo de determinar a prevalência da SGLT/Transtorno dos Tiques, e a incidência dos transtornos de comportamento e da psicopatologia familiar associados, estudamos, no período de 1992 a 1997, uma amostra de 762 sujeitos (286 do sexo masculino e 376 do sexo feminino) com idades variando de 6 a 43 anos extraída de uma população de 10155 sujeitos, com idade variando de 3 a 56 anos, os quais foram submetidos a um questionário envolvendo a presença dos tipos mais comuns de tiques motores e sonoros, simples e complexos. Quinhentos e noventa (590) questionários foram entregues com respostas em branco; 9565 sujeitos (4614 do sexo masculino e 4951 do sexo feminino) devolveram o questionário sendo que 3354 sujeitos (1671 do sexo masculino e 1683 do sexo feminino); 33,02% tiveram respostas positivas para tiques. Destes 3354 sujeitos solicitados a comparecerem para entrevista, 762 sujeitos (286 do sexo masculino e 376 do sexo feminino) o fizeram. Baseado nos critérios DSM-IlI-R da Associação Americana de Psiquiatria e da Tourette Syndrome Association, encontramo? 42 sujeitos (31 do sexo masculino e 11 do sexo feminino) obtendo uma prevalência total de 43/1 0000 ou 0,43% sendo a prevalência para o sexo masculino e 67/10000 ou 0,67% e prevalência para o sexo feminino de 22/10000 ou 0,22% numa relação masculino/feminino de 3:1. A prevalência total para Transtorno do Tique Crônico Múltiplo foi de 1,43% para sexo masculino e de 0,98% para o sexo feminino e a prevalência para ambos os sexos foi de 1,3%; para Transtorno do Tique Crônico Simples de 0,9%, para Transtorno de Tique Transitório sendo de 0,19%, e para a Síndrome de Gilles de La Tourette provável 0,052%. A prevalência total para SGL T e demais transtornos dos tiques nestes estudo foi de 2,91 %. Não houve participação de classe especial neste estudo. Os 42 sujeitos com SGLT foram seguidos por período médio de 4 anos e 6 meses, tendo sido os casos considerados leves e moderados em sua severidade e estando livre de sintomas no final deste período 5 pacientes (12,5%). Os transtornos do déficit de atenção e hiperatividade, sintomatologia obsessivocompulsiva e transtornos de sono, ocorreram em 57%, 42,86% e 73,8% respectivamente, nos pacientes com SGLT e em 5,06%, 8,44% e 38,4% respectivamente, nos demais transtornos dos tiques. 90% dos pacientes com SGLT tiveram história positiva para tiques nos familiares primários e/ou secundários. Nos transtornos dos tiques, 43,42% e 13,84% dos pacientes tiveram história positiva nos familiares primários e secundários respectivamente. História positiva para a psicopatologia incluindo o alcoolismo, esquizofrenia e sintomatologia obsessivo-compulsivo, foram relevantes particularmente nos familiares secundários dos pacientes com SGLT e demais transtornos dos tiques / Abstract: Gilles de La Tourette's syndrome (TS) and Tic Disorders represent events of familiar magnitude characterized by involuntary movements and/or vocalization, withhigh incidence of associated comorbid behavioral disorders as Attentional Deficit Hyperactivity disorder, obsessive - compulsive behavior and sleep disorders. Also reported by previous studies is the high incidences of familiar psychopathology. To determine the prevalence of Tourette's syndrome and correlated tic disorders, the presence ofassociated behavioral disorders and associated familiar psychopathology, we studied a sample of 762 subjects (286 males, 376 females), age ranging from 6 years old to 43 years old taken from a population of 10155 subjects (4918 males, 5237 females; age ranging: 3 to 56 years old). They were submitted a structured four item questionnaire containing the most common motor and vocal tics. 590 questionnaires were retumed without answers. 9565 subjects (4614 males, 4951 females) sent back the questionnaires, 3354 (33,02 %) of these (1671 males, 1683 females) with positive answers to tics. AlI 3354 subjects were invited to direct interview after a period longer than one year. Of these, 762 (286 males, 376 females) were present for direct interview. Following diagnostic criteria research of the Third Diagnostic Statistic Manual Revised (DSM-ill-R) of the American Association of Psychiatry and endorsed by the Tourette's Syndrome Association, 42 subjects (31 males, 11 females, age ranging: 7 to 21 years old, mean: 11 years old) met these cri teria. Thus, the total prevalence for Tourette's syndrome in this study is 43/10000 or 0,43 %, with prevalence of 67/1 0000 or 0,67 % for males and 22/10000 for females with a 3: 1 ratio male/female. The prevalence for Chronic Multiple Tic Disorder is 1,43 % for males and 0,98 % for females with a prevalence for both sexes of 1,3 %; for Chronic Single Tic Disorder is 0,9 %; 0,19 % for Transient Tic Disorder; 0,052 % for probable Tourette's syndrome. The total prevalence for Tourette's syndrome and Chronic Tic Disorders in this study is 2,91 %. There were no participation of special c1ass students. The mean follow - up period of Tourette's patients was 4 years, 6 months, and alI the cases were considered to be of none, mild or moderate severity by YGTSS (Yale Global Tic Severity Scale). After this time, 5 patients (12,5 %) were symptoms free. We didn't find neither marked nor severely affected patients. Attentional déficit hyperactivity disorder, obsessive - compulsive behavior and sleep disorders were observed in 57 %, 42,86 % and 73,8 %, respectively, in Tourette's patients and in 5,06 %, 8,44 % and 38,4 % respectively, in the other Tic Disorders group. 90 % of Tourette's patients had positive history of tics in fathers, mothers, brothers and/or relatives. 43,42 % and 18,84 % of Tic Disorders group had positive history in their primary and secondary families. Psychopathology positive history including alcoholism, schizophrenia, obsessivecompulsive behavior .and suicide were relevant particularly involving secondary families of both Tourette's and Tic Disorder's grou / Mestrado / Mestre em Neurociencias
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Fenomenologia e história natural da síndrome de Tourette: breve resumo da pesquisa / Phenomenology and natural history of Tourette syndrome: brief summary or research

James Frederick Leckman 09 April 2014 (has links)
A fenomenologia da síndrome de Tourette (ST) é complexa. Apesar de tiques motores e vocais serem as características definidoras da síndrome, muitas pessoas relatam ter urgências premonitórias (fenômenos sensoriais) de difícil descrição. A história natural da ST também é variável, com alguns indivíduos que experimentam uma redução acentuada nos tiques até o final da segunda década de vida, enquanto outros permanecem com sintomas ao longo de toda a vida adulta. Os objetivos principais desta tese são três: (1) desenvolver um instrumento de avaliação clínica com boa validade e confiabilidade para ST; (2) investigar os fenômenos sensoriais (FS) associados a ST; e (3) documentar o curso da gravidade dos tiques durante as duas primeiras décadas de vida. Para atingir esses objetivos incluíram-se grupos de pacientes clinicamente bem caracterizados e de artigos científicos publicados em periódicos internacionais de alto impacto. A Escala de Gravidade Global de tiques de Yale (YGTSS) apresentou excelentes propriedades psicométricas, o que foi replicado em estudos independentes. Também emergiu como a escala de gravidade mais utilizada em ensaios clínicos randomizados para ST em todo o mundo. Os FS, particularmente urgências premonitórias, são comumente relatados entre os indivíduos com ST com a partir da idade de 10 anos. Há uma sobreposição considerável com os FS descritos por indivíduos com Transtorno Obsessivo- Compulsivo (TOC). Os tiques costumam ter seu início na primeira década de vida e, então, seguem um curso flutuante com mudança do seu repertório. Conforme documentado no terceiro estudo, para a maioria dos pacientes, o período de pior gravidade dos tiques ocorre geralmente entre 7 e 15 anos de idade, após o qual a gravidade declina gradualmente. Esta queda dos sintomas de tiques é consistente com os dados epidemiológicos disponíveis que indicam uma prevalência muito menor de ST entre adultos do que crianças. Em resumo, há um esforço para incremento da caracterização fenomenológica e da história natural da ST. Revisões da YGTSS devem ser consideradas. Avanços significativos foram feitos para caracterizar e mensurar os FS associados a ST. Estudos acerca das bases neurobiológicas, da fenomenologia e da história natural da ST estão em andamento no sentido de identificar os indicadores prognósticos / The phenomenology of Tourette syndrome is complex. Although overt motor and vocal tics are the defining features of Tourette syndrome, many individuals report experiencing sensory \"urges,\" which are often difficult to describe. The natural history of this condition is also variable, with some individuals experiencing a marked reduction in tics by the end of the second decade of life while others go on to have a lifelong condition. The aim of this thesis was three-fold: (1) to develop a valid and reliable clinical rating instrument; (2) to investigate the sensory phenomena associated with Tourette syndrome; and (3) to document the course of tic severity over the course of the first two decades of life. Each of these three studies involved groups of patients with Tourette syndrome or a chronic tic disorder and each of these studies has been published in a peer-reviewed journal. The Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) has excellent psychometric properties that have been independently replicated. It has also emerged as the most widely used clinician-rated tic severity scale in randomized clinical trials around the world. Sensory phenomena, particularly premonitory urges, are commonly reported among individuals with Tourette syndrome by the age of 10 years. There is considerable overlap with the sensory phenomena described by individuals with Obsessive-Compulsive Disorder. Tics usually have their onset in the first decade of life. They then follow a waxing and waning course and a changing repertoire of tics. As documented in the third study, for a majority of patients the period of worst tic severity usually falls between the ages of 7 and 15 years of age, after which tic severity gradually declines. This falloff in tic symptoms is consistent with available epidemiological data that indicate a much lower prevalence of Tourette syndrome among adults than children. This decline in tic severity has been confirmed in subsequent studies. In summary, incremental progress is being made in our efforts to characterize the phenomenology and natural history of Tourette syndrome. Revisions to the YGTSS should be considered. Significant advances have been made in measuring the premonitory urges associated with Tourette syndrome. The neurobiological underpinnings of the phenomenology and natural history of Tourette syndrome are currently underway in an effort to identify prognostic indicators
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"Transtornos do espectro obsessivo-compulsivo e febre reumática : um estudo de transmissão familiar" / Obsessive-compulsive spectrum disorders and rheumatic fever: a family study.

Ana Gabriela Hounie 20 August 2003 (has links)
Resumo HOUNIE, A.G. Transtornos do espectro obsessivo-compulsivo e febre reumática: um estudo de transmissão familiar. São Paulo, 2003. 174p. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo. A febre reumática (FR) é uma doença autoimune causada por anticorpos desenvolvidos contra o estreptococo beta hemolítico do grupo A (SBHGA). Estudos recentes amparam a noção de que a FR esteja associada ao transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), independentemente da presença de outras manifestações no sistema nervoso central (ex.: coréia de Sydenham - CS). O TOC freqüentemente surge acompanhado por outros transtornos, como aqueles denominados de transtornos do espectro obsessivo (TEO), entre eles, a síndrome de Tourette (ST), o transtorno de tiques crônicos (TTC) e o transtorno dismórfico corporal (TDC). Alguns deles parecem apresentar uma relação geneticamente determinada. Um subgrupo de TOC é geneticamente relacionado à ST, podendo ser considerado uma expressão fenotípica alternativa de seu genótipo. Um recente estudo de famílias de portadores de TOC encontrou alta freqüência de TDC nos seus familiares de primeiro grau, além de transtornos de tiques. Neste estudo de famílias buscamos verificar a freqüência de TOC e TEO relacionados em familiares de portadores de FR, com ou sem CS e em um grupo controle, na tentativa de determinar se existe agregação familiar desses transtornos em famílias com FR. Foram avaliados 98 probandos e seus 381 familiares de primeiro grau (FPG). Dos 98 probandos, 31 eram portadores de FR sem CS, 28 tinham FR com CS e 39 eram controles sem FR recrutados em um ambulatório de ortopedia. Entrevistadores treinados avaliaram os sujeitos por meio de entrevistas semi-estruturadas (KSADS e SCID). Vinhetas clínicas foram elaboradas e avaliadas por psiquiatras independentes que faziam a melhor estimativa diagnóstica (best estimate diagnosis). Estes avaliadores eram cegos quanto a se os sujeitos eram probandos ou familiares e quanto ao grupo a que pertenciam. As comparações entre as freqüências dos transtornos entre os três grupos foram feitas por meio dos testes de Fisher, qui-quadrado, pelas Equações de Estimação Generalizadas (GEE) e pela análise de Kaplan-Meier. Resultados foram considerados estatisticamente significantes quando o nível descritivo (p, bicaudado) do teste foi menor ou igual a 0,05. Os TEO combinados foram mais freqüentes em FPG de portadores de FR como um todo (com e sem CS) do que em FPG de probandos controles (p=0,03). O TTC foi mais freqüente em FPG de probandos com CS do que FPG de controles (p=0,05). O TAG foi mais freqüente em FPG de portadores de FR do que em FPG de controles (p=0,008). Subdividindo os probandos baseados na presença de um TEO, os transtornos de tiques somados (p,GEE=0,01), o TDC (p,GEE=0,02), e o TAG (x2=0,004) individualmente e os TEO combinados (p,GEE=0,02) foram mais freqüentes em FPG de portadores de FR na presença de TEO comparados aos FPG de controles. Os TEO foram mais freqüentes (sem alcançar significância estatística, p=0,09) nos FPG de portadores de FR sem um TEO do que nos FPG de controles. A febre reumática nos probandos elevou o risco de seus familiares apresentarem um TEO. Esse risco foi ainda maior se o probando, além de apresentar FR, tinha ele próprio um TEO. É possível que um subgrupo da FR seja relacionado a TEO e que fatores de susceptibilidade para FR e para TEO tenham um efeito aditivo. Portanto, a FR pode ser considerada um fator de risco para TEO. / Summary Hounie, A.G. Obsessive-compulsive spectrum disorders and rheumatic fever: a family study. São Paulo, 2003. 174p. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo. Rheumatic fever (RF) is an autoimmune disease caused by antibodies against group A beta hemolytic streptococcus (GABHS). Some studies support the notion that RF be associated with obsessive-compulsive disorder (OCD) independent of its manifestations on the central nervous system (eg., Sydenham’s Chorea - SC). OCD is often accompanied by other disorders, which are known as obsessive-compulsive spectrum disorders (OCSD), such as Tourette syndrome (TS), chronic tic disorder (CTD) and body dysmorphic disorder (BDD). Some of those putative OCSD seem to share a genetic relationship. An OCD subgroup is genetically related to TS, being considered an alternative phenotype. A recent OCD family study found higher rates of BDD and tic disorders among first-degree relatives (FDR) of OCD probands. This is a family study that assessed the frequency of OCD and OCSD in first-degree relatives of RF probands (with and without SC) in order to verify if there was aggregation of those disorders in RF families. We assessed 98 probands and their 381 first-degree relatives. Of the 98 probands, 31 had RF without SC, 28 had RF with SC and 39 were controls without RF recruited in an orthopedic clinic. Trained interviewers assessed subjects with semi-structured interviews (KSADS and SCID). Clinical vignettes were elaborated and evaluated by independent psychiatrists that assigned best estimate diagnosis. These raters were blind to subject status regarding group and if they were probands or relatives. Comparisons between frequencies of disorders were done with Fisher and chi-square tests, generalized estimated equations (GEE), and Kaplan-Meier survival analyses. Results were considered statistically significant if their level of significance was less or equal to 0.05 (p, two-tailed). OCSD combined were more frequent in FDR of RF probands (with or without SC) than in FDR of controls (p=0.03). CTD was more frequent in FDR of SC probands than FDR of controls (p=0.05). Generalized anxiety disorder (GAD) was more frequent in FDR of RF probands than in FDR of controls (p=0.008). Subdividing probands based on the presence of an OCSD, tic disorders combined (GEE, p=0.01), BDD (GEE, p=0.02), GAD (x2=0.004), and OCSD combined (GEE, p=0.02) were more frequent in FDR of RF probands with an OCSD than in FDR of controls. OCSD were also more frequent (non-significantly, p=0.09) in FDR of RF probands without an OCSD than in FDR of controls. RF in the probands increased the risk of OCSD in their family members. This risk was even higher if the proband had RF plus an OCSD. It is possible that a subgroup of RF is associated to OCSD and susceptibility factors linked to RF and to OCSD may have an additive effect. Therefore RF may be a risk factor for OCSD.
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Fenomenologia e história natural da síndrome de Tourette: breve resumo da pesquisa / Phenomenology and natural history of Tourette syndrome: brief summary or research

Leckman, James Frederick 09 April 2014 (has links)
A fenomenologia da síndrome de Tourette (ST) é complexa. Apesar de tiques motores e vocais serem as características definidoras da síndrome, muitas pessoas relatam ter urgências premonitórias (fenômenos sensoriais) de difícil descrição. A história natural da ST também é variável, com alguns indivíduos que experimentam uma redução acentuada nos tiques até o final da segunda década de vida, enquanto outros permanecem com sintomas ao longo de toda a vida adulta. Os objetivos principais desta tese são três: (1) desenvolver um instrumento de avaliação clínica com boa validade e confiabilidade para ST; (2) investigar os fenômenos sensoriais (FS) associados a ST; e (3) documentar o curso da gravidade dos tiques durante as duas primeiras décadas de vida. Para atingir esses objetivos incluíram-se grupos de pacientes clinicamente bem caracterizados e de artigos científicos publicados em periódicos internacionais de alto impacto. A Escala de Gravidade Global de tiques de Yale (YGTSS) apresentou excelentes propriedades psicométricas, o que foi replicado em estudos independentes. Também emergiu como a escala de gravidade mais utilizada em ensaios clínicos randomizados para ST em todo o mundo. Os FS, particularmente urgências premonitórias, são comumente relatados entre os indivíduos com ST com a partir da idade de 10 anos. Há uma sobreposição considerável com os FS descritos por indivíduos com Transtorno Obsessivo- Compulsivo (TOC). Os tiques costumam ter seu início na primeira década de vida e, então, seguem um curso flutuante com mudança do seu repertório. Conforme documentado no terceiro estudo, para a maioria dos pacientes, o período de pior gravidade dos tiques ocorre geralmente entre 7 e 15 anos de idade, após o qual a gravidade declina gradualmente. Esta queda dos sintomas de tiques é consistente com os dados epidemiológicos disponíveis que indicam uma prevalência muito menor de ST entre adultos do que crianças. Em resumo, há um esforço para incremento da caracterização fenomenológica e da história natural da ST. Revisões da YGTSS devem ser consideradas. Avanços significativos foram feitos para caracterizar e mensurar os FS associados a ST. Estudos acerca das bases neurobiológicas, da fenomenologia e da história natural da ST estão em andamento no sentido de identificar os indicadores prognósticos / The phenomenology of Tourette syndrome is complex. Although overt motor and vocal tics are the defining features of Tourette syndrome, many individuals report experiencing sensory \"urges,\" which are often difficult to describe. The natural history of this condition is also variable, with some individuals experiencing a marked reduction in tics by the end of the second decade of life while others go on to have a lifelong condition. The aim of this thesis was three-fold: (1) to develop a valid and reliable clinical rating instrument; (2) to investigate the sensory phenomena associated with Tourette syndrome; and (3) to document the course of tic severity over the course of the first two decades of life. Each of these three studies involved groups of patients with Tourette syndrome or a chronic tic disorder and each of these studies has been published in a peer-reviewed journal. The Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) has excellent psychometric properties that have been independently replicated. It has also emerged as the most widely used clinician-rated tic severity scale in randomized clinical trials around the world. Sensory phenomena, particularly premonitory urges, are commonly reported among individuals with Tourette syndrome by the age of 10 years. There is considerable overlap with the sensory phenomena described by individuals with Obsessive-Compulsive Disorder. Tics usually have their onset in the first decade of life. They then follow a waxing and waning course and a changing repertoire of tics. As documented in the third study, for a majority of patients the period of worst tic severity usually falls between the ages of 7 and 15 years of age, after which tic severity gradually declines. This falloff in tic symptoms is consistent with available epidemiological data that indicate a much lower prevalence of Tourette syndrome among adults than children. This decline in tic severity has been confirmed in subsequent studies. In summary, incremental progress is being made in our efforts to characterize the phenomenology and natural history of Tourette syndrome. Revisions to the YGTSS should be considered. Significant advances have been made in measuring the premonitory urges associated with Tourette syndrome. The neurobiological underpinnings of the phenomenology and natural history of Tourette syndrome are currently underway in an effort to identify prognostic indicators
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"Transtornos do espectro obsessivo-compulsivo e febre reumática : um estudo de transmissão familiar" / Obsessive-compulsive spectrum disorders and rheumatic fever: a family study.

Hounie, Ana Gabriela 20 August 2003 (has links)
Resumo HOUNIE, A.G. Transtornos do espectro obsessivo-compulsivo e febre reumática: um estudo de transmissão familiar. São Paulo, 2003. 174p. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo. A febre reumática (FR) é uma doença autoimune causada por anticorpos desenvolvidos contra o estreptococo beta hemolítico do grupo A (SBHGA). Estudos recentes amparam a noção de que a FR esteja associada ao transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), independentemente da presença de outras manifestações no sistema nervoso central (ex.: coréia de Sydenham - CS). O TOC freqüentemente surge acompanhado por outros transtornos, como aqueles denominados de transtornos do espectro obsessivo (TEO), entre eles, a síndrome de Tourette (ST), o transtorno de tiques crônicos (TTC) e o transtorno dismórfico corporal (TDC). Alguns deles parecem apresentar uma relação geneticamente determinada. Um subgrupo de TOC é geneticamente relacionado à ST, podendo ser considerado uma expressão fenotípica alternativa de seu genótipo. Um recente estudo de famílias de portadores de TOC encontrou alta freqüência de TDC nos seus familiares de primeiro grau, além de transtornos de tiques. Neste estudo de famílias buscamos verificar a freqüência de TOC e TEO relacionados em familiares de portadores de FR, com ou sem CS e em um grupo controle, na tentativa de determinar se existe agregação familiar desses transtornos em famílias com FR. Foram avaliados 98 probandos e seus 381 familiares de primeiro grau (FPG). Dos 98 probandos, 31 eram portadores de FR sem CS, 28 tinham FR com CS e 39 eram controles sem FR recrutados em um ambulatório de ortopedia. Entrevistadores treinados avaliaram os sujeitos por meio de entrevistas semi-estruturadas (KSADS e SCID). Vinhetas clínicas foram elaboradas e avaliadas por psiquiatras independentes que faziam a melhor estimativa diagnóstica (best estimate diagnosis). Estes avaliadores eram cegos quanto a se os sujeitos eram probandos ou familiares e quanto ao grupo a que pertenciam. As comparações entre as freqüências dos transtornos entre os três grupos foram feitas por meio dos testes de Fisher, qui-quadrado, pelas Equações de Estimação Generalizadas (GEE) e pela análise de Kaplan-Meier. Resultados foram considerados estatisticamente significantes quando o nível descritivo (p, bicaudado) do teste foi menor ou igual a 0,05. Os TEO combinados foram mais freqüentes em FPG de portadores de FR como um todo (com e sem CS) do que em FPG de probandos controles (p=0,03). O TTC foi mais freqüente em FPG de probandos com CS do que FPG de controles (p=0,05). O TAG foi mais freqüente em FPG de portadores de FR do que em FPG de controles (p=0,008). Subdividindo os probandos baseados na presença de um TEO, os transtornos de tiques somados (p,GEE=0,01), o TDC (p,GEE=0,02), e o TAG (x2=0,004) individualmente e os TEO combinados (p,GEE=0,02) foram mais freqüentes em FPG de portadores de FR na presença de TEO comparados aos FPG de controles. Os TEO foram mais freqüentes (sem alcançar significância estatística, p=0,09) nos FPG de portadores de FR sem um TEO do que nos FPG de controles. A febre reumática nos probandos elevou o risco de seus familiares apresentarem um TEO. Esse risco foi ainda maior se o probando, além de apresentar FR, tinha ele próprio um TEO. É possível que um subgrupo da FR seja relacionado a TEO e que fatores de susceptibilidade para FR e para TEO tenham um efeito aditivo. Portanto, a FR pode ser considerada um fator de risco para TEO. / Summary Hounie, A.G. Obsessive-compulsive spectrum disorders and rheumatic fever: a family study. São Paulo, 2003. 174p. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo. Rheumatic fever (RF) is an autoimmune disease caused by antibodies against group A beta hemolytic streptococcus (GABHS). Some studies support the notion that RF be associated with obsessive-compulsive disorder (OCD) independent of its manifestations on the central nervous system (eg., Sydenham’s Chorea - SC). OCD is often accompanied by other disorders, which are known as obsessive-compulsive spectrum disorders (OCSD), such as Tourette syndrome (TS), chronic tic disorder (CTD) and body dysmorphic disorder (BDD). Some of those putative OCSD seem to share a genetic relationship. An OCD subgroup is genetically related to TS, being considered an alternative phenotype. A recent OCD family study found higher rates of BDD and tic disorders among first-degree relatives (FDR) of OCD probands. This is a family study that assessed the frequency of OCD and OCSD in first-degree relatives of RF probands (with and without SC) in order to verify if there was aggregation of those disorders in RF families. We assessed 98 probands and their 381 first-degree relatives. Of the 98 probands, 31 had RF without SC, 28 had RF with SC and 39 were controls without RF recruited in an orthopedic clinic. Trained interviewers assessed subjects with semi-structured interviews (KSADS and SCID). Clinical vignettes were elaborated and evaluated by independent psychiatrists that assigned best estimate diagnosis. These raters were blind to subject status regarding group and if they were probands or relatives. Comparisons between frequencies of disorders were done with Fisher and chi-square tests, generalized estimated equations (GEE), and Kaplan-Meier survival analyses. Results were considered statistically significant if their level of significance was less or equal to 0.05 (p, two-tailed). OCSD combined were more frequent in FDR of RF probands (with or without SC) than in FDR of controls (p=0.03). CTD was more frequent in FDR of SC probands than FDR of controls (p=0.05). Generalized anxiety disorder (GAD) was more frequent in FDR of RF probands than in FDR of controls (p=0.008). Subdividing probands based on the presence of an OCSD, tic disorders combined (GEE, p=0.01), BDD (GEE, p=0.02), GAD (x2=0.004), and OCSD combined (GEE, p=0.02) were more frequent in FDR of RF probands with an OCSD than in FDR of controls. OCSD were also more frequent (non-significantly, p=0.09) in FDR of RF probands without an OCSD than in FDR of controls. RF in the probands increased the risk of OCSD in their family members. This risk was even higher if the proband had RF plus an OCSD. It is possible that a subgroup of RF is associated to OCSD and susceptibility factors linked to RF and to OCSD may have an additive effect. Therefore RF may be a risk factor for OCSD.

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