Immunomodulation de l'arthrite expérimentale par les cellules dendritiques tolérogènes. Les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules présentatrices d'antigènes jouant un rôle clé dans l'initiation et la modulation des réponses immunitaires. En effet, en parallèle de leur capacité à initier une réponse immunitaire adaptative, les DC sont également impliquées dans les mécanismes de tolérance périphérique. Elles sont utilisées depuis 10 ans maintenant en clinique dans des stratégies thérapeutiques anti-tumorale et leurs propriétés tolérogènes ouvrent aujourd'hui leur champ d'applications à des pathologies autoimmunes, l'asthme et la transplantation afin de restaurer une homéostasie de la réponse immune. Les objectifs de ma thèse ont consisté à :- renforcer le potentiel tolérogène des DCs par manipulation in vitro- tester la capacité de DCs tolérogènes à induire une protection de l'arthrite expérimentale- identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la tolérance induite par les DCs. Mon travail de thèse a permis de montrer l'efficacité de la vaccination de souris arthritiques avec des DCs immatures conservant leurs propriétés tolérogènes in vitro et in vivo, grâce au traitement préalable avec un agent immunosuppresseur, la rapamycine. L'injection répétée de DCs immatures induit la génération de lymphocytes T régulateurs CD4+ CD49b+ sécrétant de l'IL-10 ayant de fortes capacités immunosuppressives. Ce projet a permis de mettre en évidence l'efficacité des DCs dans le traitement d'une pathologie autoimmune déjà établie et l'implication d'une population cellulaire régulatrice originale. / Tolerogenic dendritic cells for immumodulation in experimental arthritis.Dendritic cells (DCs) are the most potent antigen-presenting cells that play critical roles in the initiation and regulation of immune responses. Based on their tolerogenic properties, DCs offer potential as therapeutic tools to ameliorate or prevent graft rejection or graft-versus-host disease, or to treat autoimmune disorders.The objectives of my PhD consisted to:- reinforce the tolerogenic potential of DCs by in vitro handling.- assess the capacity of such tolerogenic DCs to induce a protective response in experimental autoimmune arthritis- identify cellular and molecular mechanisms implied in the tolerogenic DCs-induced protectionOur results suggest that, in contrast with conventional DCs, the rapamycin-conditioned iDCs maintain their tolerogenic potential upon injection in inflammatory settings and are able to dampen an already Th1-primed immune response, conferring a protection from arthritis. The protection of the mice was associated with an expansion of the IL-10-secreting CD49b+ Treg in the spleen and liver of the injected mice and a decrease of the Th1 immune response. These results underscore the therapeutic potential of tolerogenic DCs in an established autoimmune disease as well as the anti-inflammatory potential of the CD49b+ Treg cell population induced following DC vaccination.

La pollution des sols par l’Arsenic (As) est une préoccupation environnementale grandissante dans plusieurs pays du monde : États-Unis, Canada, Mexique, Chine, Vietnam et France. L’émergence des techniques écologiques dites « phytoremédiation » constitue à l’heure actuelle une des solutions aux problématiques de décontamination des sols pollués par l’As. Aussi, elle permet de rallier le respect de l’état écologique des sites d’une part et le coût financier de traitement d’autre part. Pour cela, l’appréhension des interactions entre le végétal et l’As à l’interface racine-sol est nécessaire afin d’accélerer la mise en place de la phytoremédiation et de tester son efficacité. D’où l’objectif général de ce travail est d’étudier l’effet de quatres espèces végétales Holcus lanatus, Dittrichia viscosa, Lotus corniculatus et Plantago lanceolata sur la mobilité de l’As dans un sol à contamination géochimique en As (2000 mg kg-1). Notre étude a permis au départ de comparer et de caractériser la tolérance et la capacité accumulatrice des espèces séléctionnées à l’égard de l’As en milieu de culture et en sol contaminé chimiquement par l’As. Ensuite, l’étude de la mobilisation de l’As dans la rhizosphère a été réalisée par deux approches d’étude complémentaires : l’approche « rhizopot-rhizons » et l’approche « tapis racinaire ». L’approche « rhizopot-rhizons » nous a permis d’identifier d’intéressantes corrélations entre l’As et les paramètres suivis (NO3-, SO42- , Ca, Mg, P, pH, COD) tout au long de la période de croissance. Nous avons identifié et caractérisé plusieurs processus ifluençant la mobilisation de l’As dans la rhizosphère (alcalinisation/acidification, compétition anionique…). L’avantage de l’approche « rhizopot-rhizons » réside dans le fait que les plantes se sont développées sans prétraitement du substrat de croissance (contamination artificielle, ajout de solutions nutritives…). Par ailleurs, l’approche « tapis racinaire » a permis d’identifier quelques anions organiques dans les racines de P. lanceolata et de mettre en évidence le rôle du Phosphore dans la mobilisation de l’As dans la rhizosphère. Elle permet d’amplifier l’effet du système racinaire sur la mobilité de l’As dans le sol d’une part, et de récupérer entièrement le système racinaire tout en limitant les artefacts liés à la contamination des racines par le sol d’autre part. / The pollution of soils with Arsenic (As) is an increasing environmental concerns in several countries in the world: USA, Canada, Mexico, China, Vietnam and France. Recently, the emergence of green technologies sush as “phytoremediation” is considered an attractive soil remediation strategy due to its low cost and soil preservation. For this reason, the understanding of interactions between plants and As at the soil-root interface is necessary in order to accelerate phytoremediation implementation and to test its effectiveness. Hence the aim of this work was to study the effect of four plant species Holcus lanatus, Dittrichia viscosa, Plantago lanceolata and Lotus corniculatus on As mobility in a natural As contaminated soil (up to 2000 mg kg-1). First, we compared and characterized the tolerance behaviour of the four selected species to As and their accumulation capacity in hydroponic and in natural soil conditions. Then, the study of As mobilization in the rhizosphere was conducted by using two approaches "rhizopot-rhizons” and "root mat”. We identified by the “rhizopot-rhizons” approach, some interesting correlations between As and the monitored parameters (NO3-, SO42-, Ca, Mg, P, pH, COD) over the vegetative growing period. We observed several processes affecting As mobilization in the rhizosphere (alkalization / acidification, anionic competition ...). The advantage of this approach is that the plants have grown normally without growth substrate pretreatment (artificial contamination, addition of nutrient solutions ...).Whereas, the "root mat" approach allowed the identification of some organic anions in the root system of P. lanceolata and highlighted the role of phosphorus on As mobilization due mainly toto the easy roots collection at the end of experiment.

L’accumulation des métaux toxiques dans l’environnement représente une forte menace environnementale et sanitaire. Les éponges marines, invertébrés sessiles qui filtrent activement l’eau de mer environnante, peuvent concentrer des composés toxiques comme les métaux lourds (Pérez et al., 2005) et être utilisés comme bioindicateurs de pollution métallique (Patel et al., 1985). Elles hébergent une biomasse bactérienne importante (Websterand Taylor, 2012), dont le rôle dans la séquestration de polluants environnementaux reste encore mal connu.Notre étude s’est portée sur les bactéries tolérantes aux métaux lourds (Cu2+, Pb2+, Ni2+ etZn2+) associées à l’éponge méditerranéenne Spongia officinalis (classe : Demospongia, ordre :Dictyoceratida, famille : Spongiidae) connue pour son accumulation de métaux toxiques(Pérez et al., 2005). Nous avons d’abord développé une étude de la communauté bactérienne associée à l’éponge S. officinalis récoltée dans un environnement pollué en métaux par la combinaison d’approches moléculaire (DGGE, CARD-FISH) et culturale. Afin de comprendre les mécanismes d’accumulation et/ou de résistance vis‐à‐vis des métaux d’une souche de Pseudovibrio sp. isolée de S. officinalis pour sa tolérance au cuivre nous avons développé des approches combinées de protéogénomique (électrophorèse bidimensionnelle,séquençage du génome) et de microscopie (microscopie électronique à balayage couplée à une analyse élémentaire EDX). Enfin, la diversité chimique associée à l’éponge S. officinalis,sa variabilité spatiale et temporelle ont ensuite été caractérisées par couplage d’analyse chromatographique et de spectrométrie de masse (LC-MS, LC-MS/MS). / The accumulation of toxic metals in the environment is a strong environmental and health threat. Marine sponges are sessile invertebrates that actively filter the surrounding seawater.They can concentrate toxic compounds such as heavy metals (Perez et al. 2005) and are used as bioindicators of metal pollution (Patel et al. 1985). They host an important bacterial biomass (Webster and Taylor 2011), whose role in the sequestration of environmental pollutants is still unclear.Our study focused on bacteria tolerant to heavy metals (Cu2+, Pb2+, Ni2+, Zn2+) associated with the Mediterranean sponge Spongia officinalis (class: Demospongia, order Dictyoceratida,family: Spongiidae) known for its accumulation of toxic metals (Perez et al. 2005). We first developed a study of bacterial community associated with the sponge S. officinalis harvested in a metal polluted environment by the combination of cultural and molecular approaches(DGGE, CARD-FISH). The mechanisms of accumulation and/or resistance to copper of a sponge isolated strain, Pseudovibrio sp. was investigated by combined approaches of proteogenomics (two-dimensional electrophoresis, sequencing of the genome) and microscopy (scanning electron microscopy coupled with elemental analysis EDX). A final approach was developed to characterize the chemical diversity associated with this sponge and spatial and temporal variability by coupling chromatographic analysis and mass spectrometry (LC-MS, LC-MS/MS).

Les femmes enceintes et les enfants sont les populations à haut risque pour le paludisme. Chez les premières, l'infection peut entraîner une infection placentaire (IP). Les enfants nés d'une mère ayant une IP seraient plus à risque de développer une infection palustre rapidement après la naissance. Un phénomène de tolérance immunitaire est évoqué mais aucune explication n'est émise. Nous proposons une explication basée sur l'implication de HLA-G, protéine de la tolérance immunitaire. Nous avons pu montrer que les niveaux élevés de HLA-G chez les enfants étaient associés à un risque élevé de paludisme et au faible poids de naissance. Il existe une très forte ressemblance mère-enfant au cours de la grossesse et durant les 2 premières années de vie de l’enfant avec une probabilité très élevé chez les enfants d’avoir le même profil que leur mère. Les femmes ayant une IP présentent un risque plus élevé d’avoir des enfants ayant des niveaux de HLA-G soluble élevé, et le délai de 1ère infection palustre est plus court pour les enfants nés de mères ayant un niveau de HLA-G élevé en début de grossesse. Ces résultats confirment que HLA-G est associée à l’infection palustre. Ils montrent que le rôle de HLA-G dans l’IP est très complexe. Face à la ressemblance mère-enfant et le délai de 1ère infection, il serait intéressant d’envisager le dosage de HLA-G maternel en début de grossesse afin de confirmer son rôle prédictif. HLA-G pourrait alors être un outil de santé publique intéressant pour identifier de potentiels futurs enfants à risque. / Pregnant women and children are populations at high risk for malaria. Malaria infection in pregnancy can lead to placental malaria (PM). Children born to a mother with PM have an increased risk of malaria infection during the first years of life. To explain this phenomenon related to an immune tolerance, we suggest an explanation based on the implication of HLA-G, an immune tolerance protein. We show that high levels of soluble HLA-G in children were associated with malaria risk and low birth weight. There is a very strong mother/child resemblance during pregnancy and the first 2 years of life of the child with a very high probability in children of having the same profile as their mother. Women with PM have a higher risk to give birth to a child with high levels of soluble HLA-G, and children born to mothers with high HLA-G levels have an increased risk of malaria in early pregnancy. These results confirm that HLA-G is associated with malaria infection. They show that the role of HLA-G in PM is very complex. According to the maternal-child resemblance and the delay onset the first infection, it would be interesting to consider the dosage of maternal HLA-G in early pregnancy in order to confirm its predictive role. HLA-G could then be an interesting public health tool to identify potential children at risk.

Le travail de cette thèse s’inscrit dans une thématique qui concerne le dimensionnement optimal et la gestion d’énergie résiliente aux défauts d’un système multi-sources (hybride) pour l’alimentation d’un véhicule électrique. Dans notre cas, le système de stockage est composé d’une pile à combustible comme source principale et une source secondaire à base d’une batterie Li-ion. L’étude réalisée sur le dimensionnement montre l’intérêt de l’hybridation par rapport à un système mono-source batterie seule ou bien pile à combustible seule. L’intérêt de cette hybridation en termes de masse, de volume et de coût devient de plus en plus important en augmentant l’autonomie du véhicule. Après avoir dimensionné la source hybride pour une autonomie de 700 km, on s’est intéressé à l’influence de la technologie de la batterie et les méthodes de gestion sur les performances de la source (le volume, la masse, le cout, les contraintes électriques appliquées sur les composants et la consommation d’hydrogène du système PàC/Batterie). La partie dimensionnement est suivie par le développement d’une stratégie de gestion d’énergie originale basée sur la prise en compte de l’état de charge de la batterie (SOC) pour adapter les limites de fonctionnement de la pile à combustible. Les résultats obtenus avec cette méthode sont comparés avec deux autres stratégies de gestion d’énergie en ligne à savoir, la méthode de découpage fréquentiel et l’utilisation d’un superviseur floue. La stratégie développée a donné des bons résultats expérimentaux en termes de contraintes vues par les cellules et de consommation d’hydrogène. Malgré un bon dimensionnement de la source embarquée et une bonne optimisation de la méthode de gestion d’énergie, le système n’est pas à l’abri du défaut et peut être le siège de plusieurs défauts qui peuvent apparaitre au niveau de capteurs de tension et de courant. Afin d’assurer la continuité de service du système hybride en présence de ces défauts, une stratégie de commande tolérante aux fautes a été développée afin de garantir la stabilité de système hybride PàC/Batterie et assurer des performances acceptables en mode dégradé. / The work of this thesis is part of a theme that concerns the optimal sizing and energy management resilient to the faults of a multi-source system (hybrid) for the power supply of an electric vehicle. In our case, the storage system consists of a fuel cell as the main source and a secondary source based on a Li-ion battery. The study carried out on the sizing shows the interest of the hybridization compared to a mono-source single battery or fuel cell only system. The interest of this hybridization in terms of weight, volume and cost becomes more and more important by increasing the autonomy of the vehicle. After scaling the hybrid source for a 700 km drive range, we investigated the influence of battery technology and management methods on the performance of the source (volume, mass, cost, electrical stress applied to the components and the hydrogen consumption of the Fuel Cell / Battery system).The sizing part is followed by the development of an original energy management strategy based on the state of charge of the battery (SOC) to adapt the operating limits of the fuel cell. The results obtained with this method are compared with two other online energy management strategies namely, the frequency division method and the use of a fuzzy supervisor. The strategy developed gave good experimental results in terms of constraints seen by cells and hydrogen consumption. Despite a good sizing of the on-board source and a good optimization of the energy management method, the system is not immune from the fault and can be the seat of several faults that can appear at voltage sensors. and current. In order to ensure the service continuity of the hybrid system in the presence of these faults, a fault-tolerant control strategy has been developed in order to guarantee the stability of the hybrid Fuel Cell/ Battery system and to ensure acceptable performance in degraded mode.

La septoriose (pathogène Zymoseptoria tritici) est la plus importante maladie foliaire des cultures de blé en Europe. Les méthodes de lutte comprennent la résistance variétale, les stratégies d’évitement de la maladie et le recours aux fongicides. Cependant, ces stratégies n’assurent pas une protection complète des cultures de blé. La tolérance à la septoriose est une approche complémentaire qui vise justement à maintenir le rendement en présence de symptômes. La tolérance à la septoriose dépend de traits physiologiques de la plante et d’équilibres source/puits : la demande des puits (croissance des grains) doit être satisfaite malgré une disponibilité réduite des sources (capacité photosynthétique réduite par les symptômes foliaires). La surface verte du couvert, la sénescence et les composantes du rendement sont des traits potentiels de tolérance intéressants qui ont été étudiés lors de ce projet. Une étude de datamining, une expérience en serre et deux expériences au champ ont été menées pour fournir des informations complémentaires sur les mécanismes de tolérance à la septoriose. Les effets des interactions génotype × environnement sur les traits de tolérance ont été étudiés pour deux saisons × cinq localisations × neuf cultivars. La nutrition azotée et le métabolisme de quatre lignées double-haploïdes (DH, contrastées du point de vue de leur tolérance à la septoriose) ont été examinés dans une expérience en conditions contrôlées à l'UMR ECOSYS (INRA, AgroParisTech Grignon, France). Les bilans source/puits de six lignées DH contrastant pour la tolérance ont également été examinés en fonction de leurs réponses à un traitement d'égrainage, appliqué dans une expérience au champ à Hereford (Royaume-Uni). Enfin, une expérience au champ avec deux stratégies fongicides (contrôle total des maladies / lutte contre les maladies non-ciblées) a permis d’étudier la tolérance à la septoriose de six cultivars modernes (Leicestershire, Royaume-Uni). L'objectif principal était de vérifier les traits potentiels de tolérance à la septoriose sur des cultivars actuellement commercialisés. Des traits potentiels de tolérance à la septoriose ont été identifiés tels que la date d’épiaison, le faible degré de limitation des puits par les sources lors de la phase de remplissage du grain des couverts sains, la distribution verticale des surfaces foliaires favorisant des feuilles supérieures relativement grandes. Les résultats ont montré que ces caractères pourraient être sélectionnables, sans compromis avec le rendement potentiel. Enfin, le projet a également discuté du besoin de méthodes alternatives de quantification de la tolérance du blé à la septoriose, ainsi que de l'importance des variations environnementales qui doivent être prises en compte pour étudier les variations génétiques de la tolérance, mais qui pourraient également être utilisées pour identifier des environnements tolérants. / The Septoria tritici blotch disease (STB, pathogen Zymoseptoria tritici) is the most damaging foliar infection of wheat crops in Europe. Disease management strategies include cultivar resistance, disease escape strategy and fungicides. However, these strategies have failed to provide a complete protection of wheat crops. The STB tolerance is a complementary approach which aims to maintain yield in the presence of the symptoms. The tolerance of STB relies on plant physiology and source/sink balance: the sink demand (the grain growth) must be satisfied in spite of reduced source availability (photosynthetic capacity as affected by the STB symptoms on the leaves). The green canopy area, the senescence timing and the grain yield components are interesting potential sources of tolerance that were studied in this project. A data-mining study, one glasshouse experiment and two field experiments were carried out providing complementary insights on STB tolerance mechanisms. The genotype × environment interaction effects on tolerance traits were investigated for two seasons × five locations × nine cultivars datasets. The nitrogen nutrition and metabolism of four doubled-haploid (DH) lines contrasting for STB tolerance were examined in a controlled-glasshouse experiment at UMR ECOSYS (INRA,AgroParisTech) Grignon, France. The source/sink balance of six DH lines contrasting for STB tolerance was also examined according to their responses to a spikelet removal treatment, applied in a field experiment in Hereford, UK. Finally, a field experiment with two fungicide regimes (full disease control and non-target (STB) disease control) probed the STB tolerance of six modern UK winter wheat cultivars in Leicestershire, UK. The main objective was to verify identified potential STB tolerance traits in commercial cultivars. Putative STB tolerance traits have been identified such as the early heading date, the low degree of grain-source limitation of healthy crops during the grain filling phase, the vertical canopy distribution favouring a relatively larger flag-leaf. Results showed these traits might be selectable in wheat breeding without a trade-off with the potential yield. Finally, the project also discussed the need for alternative STB tolerance quantification methods, as well as the importance of environmental variations which have to be taken into account to study genetic variation in tolerance, but which could also be used to discriminate tolerant environment.

On appelle résilient un système capable de conserver ses propriétés de sûreté de fonctionnement en dépit des changements (nouvelles menaces, mise-à-jour,…). Les évolutions rapides des systèmes, y compris des systèmes embarqués, implique des modifications des applications et des configurations des systèmes, en particulier au niveau logiciel. De tels changements peuvent avoir un impact sur la sûreté de fonctionnement et plus précisément sur les hypothèses des mécanismes de tolérance aux fautes. Un système est donc résilient si de pareils changements n’invalident pas les mécanismes de sûreté de fonctionnement, c’est-à-dire, si les mécanismes déjà en place restent cohérents malgré les changements ou dont les incohérences peuvent être rapidement résolues. Nous proposons tout d’abord dans cette thèse un modèle pour les systèmes résilients. Grâce à ce modèle nous pourrons évaluer les capacités d’un ensemble de mécanismes de tolérance aux fautes à assurer les propriétés de sûreté issues des spécifications non fonctionnelles. Cette modélisation nous permettra également de définir un ensemble de mesures afin de quantifier la résilience d’un système. Enfin nous discuterons dans le dernier chapitre de la possibilité d’inclure la résilience comme un des objectifs du processus de développement / A system that remains dependable when facing changes (new threats, updates) is called resilient. The fast evolution of systems, including embedded systems, implies modifications of applications and system configuration, in particular at software level. Such changes may have an impact on the dependability of the system, in particular on the assumptions of the fault tolerance mechanisms. A system is resilient when such changes do not invalidate its dependability mechanisms, said in a different way, current dependability mechanisms remain appropriate despite changes or whose inconsistencies can be rapidly solved. We propose in this thesis a model for resilient computing systems. Using this model we propose a way to evaluate if a set of fault tolerance mechanisms is able to ensure dependability properties from non-functional specifications. The proposed model is the used to quantify the resilience of a system using a set of specific measures. In the last chapter we discuss the possibility of including resilience as a goal in development process

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / La dexfenfluramine, isomère -d- de la fenfluramine, est un médicament prescrit principalement aux patients obèses et diabétiques non-insulinodépendants. Initialement utilisée pour son action anti-obésité, cet agent anorexigène agit par un mécanisme sérotoninergique au niveau du cerveau (Borsini et al., 1982). La prescription de la dexfenfluramine à des diabétiques non-insulinodépendants a montré une réduction de la résistance à l'insuline et une amélioration de la tolérance au glucose chez ces patients (Turtle et Burgess, 1973; Riveline, 1979; Pasquine et Thenen, 1981; Hamet et al., 1986; Pestell et al., 1989; Stewart et al., 1993). Le mode d'action de ce médicament pourrait donc être lié à un mécanisme hépatique. Le foie, étant l'organe qui règle l'homéostasie du glucose, nous avons voulu savoir comment la dexfenfluramine améliore la tolérance au glucose. Par conséquent, nous avons étudié l'effet antihyperglycémique de la dexfenfluramine en interaction avec le glucagon dans des hépatocytes isolés de rat. La préincubation des hépatocytes avec la dexfenfluramine entraîne une inhibition dose-dépendante de la production d'AMP cyclique (AMPc) induite par une concentration optimale de glucagon (100 nM). Cette inhibition s'avère complète avec 1 mM de dexfenfluramine. Nous disposons ainsi d'un outil très intéressant pour étudier les conséquences d'une absence de formation d'AMPc induite par le glucagon sur la cascade glycogénolytique : la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA) est activée, suggérant ainsi que son activation requiert une très faible quantité d'AMPc. Les enzymes phosphorylase kinase et phosphorylase sont également activées; leur activation corréle avec l'activation maintenue de la PKA et peut aussi s'expliquer par la composante calcique du système de transduction induit par le glucagon. La production de glucose stimulée par le glucagon est inhibée par la dexfenfluramine et ne corréle pas avec l'activation de la phosphorylase, enzyme catalysant l'étape limitante de la glycogénolyse. De plus, on observe que la dexfenfluramine à 1 mM lève l'inhibition de la production de lactate et de pyruvate par une concentration optimale de glucagon (100 nM). Pourtant, la dexfenfluramine ne prévient pas l'inactivation de la pyruvate kinase par le glucagon; la drogue semble agir via une stimulation allostérique de la pyruvate kinase. En effet, la pyruvate kinase peut être stimulée par le fructose-1,6-bisphosphate (Feliu et al., 1976; Claus et al., 1979). La dexfenfluramine augmente la concentration de fructose-2,6-bisphosphate (F-2,6-BP) dans les hépatocytes. Or, ce métabolite stimule fortement la synthèse de F-1,6-BP, ce qui expliquerait l'existence de flux de carbones à travers la pyruvate kinase. L'inhibition de la glycolyse par le glucagon est levée par la dexfenfluramine. Geelen et al. (1983 a et b) ont montré que la néoglucogénèse était inhibée par la dexfenfluramine. Nos résultats montrent que la baisse de la production de glucose pourrait s'expliquer davantage par une stimulation de la glycolyse que par une diminution significative de la glycogénolyse. La dexfenfluramine exerce des effets antiglucagon sur le métabolisme du glucose hépatique et, de par son effet antihyperglycémique, contribue à l'amélioration de la tolérance au glucose observée in vivo.

Un système multi-agent (SMA) est un système dans lequel plusieurs agents opèrent et interagissent. Chaque agent a la responsabilité d’exécuter des tâches. Cependant, chaque agent, pour diverses raisons, peut rencontrer des problèmes pendant l’exécution de ses tâches ; ce qui peut induire un disfonctionnement du SMA. Cependant, le SMA doit être en mesure de détecter les sources de problèms (d’erreurs) afin de les contrôler et ainsi continuer son exécution correctement. Un tel SMA est appelé un SMA tolérant aux fautes. Il existe deux types de sources d’erreurs pour un agent : les erreurs causées par son environnment et les erreurs dûes à sa programmation. Dans la littérature, il existe plusieurs techniques qui traitent des erreurs de programmation au niveau des agents. Cependant, ces techniques ne traitent pas des erreurs causées par l’environnement de l’agent. Tout d’abord, nous distinguons entre l’environnment d’un agent et l’environnement du SMA. L’environnement d’un agent représente toutes les composantes matérielles ou logicielles que l’agent ne peut contrôler mais avec lesquelles il interagit. Cependant, l’environnment du SMA représente toutes les composantes que le système ne contrôle pas mais avec lesquelles il interagit. Ainsi, le SMA peut contrôler certaines des composantes avec lesquelles un agent interagit. Ainsi, une composante peut appartenir à l’environnement d’un agent et ne pas appartenir à l’environnement du système. Dans ce travail, nous présentons une méthodologie de conception de SMA tolérants aux fautes, nommée FATMAS, qui permet au concepteur du SMA de détecter et de corriger, si possible, les erreurs causées par les environnements des agents. Cette méthodologie permettra ainsi de délimiter la frontière du SMA de son environnement avec lequel il interagit. La frontière du SMA est déterminée par les différentes composantes (matérielles ou logicielles) que le système contrôle. Ainsi, le SMA, à l’intérieur de sa frontière, peut corriger les erreurs provenant de ses composantes. Cependant, le SMA n’a aucun contrôle sur toutes les composantes opérant dans son environnement. La méthodologie, que nous proposons, doit couvrir les trois premières phases d’un développement logiciel qui sont l’analyse, la conception et l’implémentation tout en intégrant, dans son processus de développement, une technique permettant au concepteur du système de délimiter la frontière du SMA et ainsi détecter les sources d’erreurs et les contrôler afin que le système multi-agent soit tolérant aux fautes (SMATF). Cependant, les méthodologies de conception de SMA, référencées dans la littérature, n’intègrent pas une telle technique. FATMAS offre au concepteur du SMATF quatre modèles pour décrire et développer le SMA ainsi qu’une technique de réorganisation du système qui lui permet de détecter et de contrôler ses sources d’erreurs, et ainsi définir la frontière du SMA. Chaque modèle est associé à un micro processus qui guide le concepteur lors du développement du modèle. FATMAS offre aussi un macro-processus, qui définit le cycle de développement de la méthodologie. FATMAS se base sur un développement itératif pour identifier et déterminer les tâches à ajouter au système afin de contrôler des sources d’erreurs. À chaque itération, le concepteur évalue, selon une fonction de coût/bénéfice s’il est opportun d’ajouter de nouvelles tâches de contrôle au système. Le premier modèle est le modèle de tâches-environnement. Il est développé lors de la phase d’analyse. Il identifie les différentes tâches que les agents doivent exécuter, leurs préconditions et leurs ressources. Ce modèle permet d’identifier différentes sources de problèmes qui peuvent causer un disfonctionnement du système. Le deuxième modèle est le modèle d’agents. Il est développé lors de la phase de conception. Il décrit les agents, leurs relations, et spécifie pour chaque agent les ressources auxquelles il a le droit d’accéder. Chaque agent exécutera un ensemble de tâches identifiées dans le modèle de tâches-environnement. Le troisième modèle est le modèle d’interaction d’agents. Il est développé lors de la phase de conception. Il décrit les échanges de messages entre les agents. Le quatrième modèle est le modèle d’implémentation. Il est développé lors de la phase d’implémentation. Il décrit l’infrastructure matérielle sur laquelle le SMA va opérer ainsi que l’environnement de développement du SMA. La méthodologie inclut aussi une technique de réorganisation. Cette technique permet de délimiter la frontière du SMA et contrôler, si possible, ses sources d’erreurs. Cette technique doit intégrer trois techniques nécessaires à la conception d’un système tolérant aux fautes : une technique de prévention d’erreurs, une technique de recouvrement d’erreurs, et une technique de tolérance aux fautes. La technique de prévention d’erreurs permet de délimiter la frontière du SMA. La technique de recouvrement d’erreurs permet de proposer une architecture du SMA pour détecter les erreurs. La technique de tolérance aux fautes permet de définir une procédure de réplication d’agents et de tâches dans le SMA pour que le SMA soit tolérant aux fautes. Cette dernière technique, à l’inverse des techniques de tolérance aux fautes existantes, réplique les tâches et les agents et non seulement les agents. Elle permet ainsi de réduire la complexité du système en diminuant le nombre d’agents à répliquer. Résumé iv De même, un agent peut ne pas être en erreur mais la composante matérielle sur laquelle il est exécuté peut ne plus être fonctionnelle. Ce qui constitue une source d’erreurs pour le SMA. Il faudrait alors que le SMA continue à s’exécuter correctement malgrè le disfonctionnement d’une composante. FATMAS fournit alors un support au concepteur du système pour tenir compte de ce type d’erreurs soit en contrôlant les composantes matérielles, soit en proposant une distribution possible des agents sur les composantes matérielles disponibles pour que le disfonctionnement d’une composante matérielle n’affecte pas le fonctionnement du SMA. FATMAS permet d’identifier des sources d’erreurs lors de la phase de conception du système. Cependant, elle ne traite pas des sources d’erreurs de programmation. Ainsi, la technique de réorganization proposée dans ce travail sera validée par rapport aux sources d’erreurs identifiées lors de la phase de conception et provenant de la frontière du SMA. Nous démontrerons formellement que, si une erreur provient d’une composante que le SMA contrôle, le SMA devrait être opérationnel. Cependant, FATMAS ne certifie pas que le futur système sera toujours opérationnel car elle ne traîte pas des erreurs de programmation ou des erreurs causées par son environnement. / A multi-agent system (MAS) consists of several agents interacting together. In a MAS, each agent performs several tasks. However, each agent is prone to individual failures so that it can no longer perform its tasks. This can lead the MAS to a failure. Ideally, the MAS should be able to identify the possible sources of failures and try to overcome them in order to continue operating correctly ; we say that it should be fault-tolerant. There are two kinds of sources of failures to an agent : errors originating from the environment with which the agents interacts, and programming exceptions. There are several works on fault-tolerant systems which deals with programming exceptions. However, these techniques does not allow the MAS to identify errors originating from an agent’s environment. In this thesis, we propose a design methodology, called FATMAS, which allows a MAS designer to identify errors originating from agents’ environments. Doing so, the designer can determine the sources of failures it could be able to control and those it could not. Hence, it can determine the errors it can prevent and those it cannot. Consequently, this allows the designer to determine the system’s boundary from its environment. The system boundary is the area within which the decision-taking process of the MAS has power to make things happen, or prevent them from happening.We distinguish between the system’s environment and an agent’s environment. An agent’s environment is characterized by the components (hardware or software) that the agent does not control. However, the system may control some of the agent’s environment components. Consequently, some of the agent’s environment components may not be a part of the system’s environment. The development of a fault-tolerant MAS (FTMAS) requires the use of a methodology to design FTMAS and of a reorganization technique that will allow the MAS designer to identify and control, if possible, different sources of system failure. However, current MAS design methodologies do not integrate such a technique. FATMAS provides four models used to design and implement the target system and a reorganization technique to assist the designer in identifying and controlling different sources of system’s failures. FATMAS also provides a macro process which covers the entire life cycle of the system development as well as several micro processes that guide the designer when developing each model. The macro-process is based on an iterative approach based on a cost/benefit evaluation to help the designer to decide whether to go from one iteration to another. The methodology has three phases : analysis, design, and implementation. The analysis phase develops the task-environment model. This model identifies the different tasks the agents will perform, their resources, and their preconditions. It identifies several possible sources of system failures. The design phase develops the agent model and the agent interaction model. The agent model describes the agents and their resources. Each agent performs several tasks identified in the task-environment model. The agent interaction model describes the messages exchange between agents. The implementation phase develops the implementation model, and allows an automatic code generation of Java agents. The implementation model describes the infrastructure upon which the MAS will operate and the development environment to be used when developing the MAS. The reorganization technique includes three techniques required to design a fault-tolerant system : a fault-prevention technique, a fault-recovery technique, and a fault-tolerance technique. The fault-prevention technique assists the designer in delimiting the system’s boundary. The fault-recovery technique proposes a MAS architecture allowing it to detect failures. The fault-tolerance technique is based on agent and task redundancy. Contrary to existing fault-tolerance techniques, this technique replicates tasks and agents and not only agents. Thus, it minimizes the system complexity by minimizing the number of agents operating in the system. Furthermore, FATMAS helps the designer to deal with possible physical component failures, on which the MAS will operate. It proposes a way to either control these components or to distribute the agents on these components in such a way that if a component is in failure, then the MAS could continue operating properly. The FATMAS methodology presented in this dissertation assists a designer, in its development process, to build fault-tolerant systems. It has the following main contributions : 1. it allows to identify different sources of system failure ; 2. it proposes to introduce new tasks in a MAS to control the identified sources of failures ; 3. it proposes a mechanism which automatically determines which tasks (agents) should be replicated and in which other agents ; 4. it reduces the system complexity by minimizing the replication of agents ; Abstract vii 5. it proposes a MAS reorganization technique which is embedded within the designed MAS and assists the designer to determine the system’s boundary. It proposes a MAS architecture to detect and recover from failures originating from the system boundary. Moreover, it proposes a way to distribute agents on the physical components so that the MAS could continue operating properly in case of a component failure. This could make the MAS more robust to fault prone environments. FATMAS alows to determine different sources of failures of a MAS. The MAS controls the sources of failures situated in its boundary. It does not control the sources of failures situated in its environments. Consequently, the reorganization technique proposed in this dissertation will be proven valid only in the case where the sources of failures are controlled by the MAS. However, it cannot be proven that the future system is fault-tolerant since faults originating from the environment or from coding are not dealt with.

La transplantation de myoblastes (TM) est une des thérapies potentielles des plus prometteuses pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Une des limites de cette approche est le rejet des myoblastes du donneur par le système immunitaire de l’hôte. L’induction d’une tolérance immunologique envers les myoblastes greffés permettrait de contourner les effets secondaires conséquents à une immunosuppression soutenue, aujourd’hui indispensable à la survie de la greffe. Notre objectif est donc d'induire une tolérance immunologique via l’établissement d’un chimérisme mixte par un protocole non-myéloablatif, chez des souris dystrophiques. Le protocole testé a permis d'induire une tolérance périphérique transitoire au donneur ainsi que l'établissement de taux variables de chimérisme mixte. Cependant, il n’a pas permis d’induire une tolérance à la TM. Bien que nous n’avons pas obtenu les résultats escomptés quant à la TM, des améliorations, telle qu’une association à court terme à la rapamycine, pourraient être envisagées en vue d'une application en clinique. / Myoblast transplantation (MT) is one of the most promising potential therapies for Duchenne muscular dystrophy (DMD). One limitation of this approach is the rejection of the donor myoblast by the host immune system. Induction of donor-specific immune tolerance would avoid the toxicities of chronic immunosuppressive therapy that is currently required to prevent graft rejection. Our objective is to induce immunological tolerance through the establishment of mixed-chimerism using a non-myeloablative protocol, into DMD mice. Our results show that the tested protocol permits the induction of transient peripheral tolerance status to the donor. It also allows the establishment of variable rate of mixed-chimerism. However, this protocol failed to induce tolerance to MT. Although we did not obtain the expected results on the MT, improvements, such as association with a short-term rapamycin treatment, may be considered to enhance the outcome of the proposed protocol in perspective of clinical application for DMD patients.