Les applications scientifiques d'aujourd'hui, telles les simulations de grands phénomènes naturels, requièrent une grande puissance de calcul ainsi qu'une importante capacité de stockage. Les grilles de calcul apparaissent comme une solution permettant d'atteindre cette puissance par la mise en commun de ressources de différentes organisations. Ces architectures présentent en revanche des caractéristiques rendant leur programmation complexe: elles sont dynamiques, hétérogènes, réparties à grande échelle. Cette thèse s'intéresse aux problématiques liées à la conception d'un service de partage de données pour les grilles de calcul. L'objectif est de permettre un accès transparent aux données, en automatisant la localisation, le transfert, la gestion de la persistance et de la cohérence des données partagées. Nous nous sommes plus particulièrement concentrés sur la gestion de la cohérence et de la persistance des données en environnement dynamique. Dans un tel contexte, assurer la persistance nécessite la mise en place de mécanismes de tolérance aux fautes. Nous proposons une approche pour gérer conjointement ces deux aspects via une architecture logicielle multiprotocole permettant de coupler différents protocoles de cohérence avec différents mécanismes de tolérance aux fautes. Nous proposons une conception hiérarchique de cette architecture, adaptée à la topologie réseau des grilles de calcul. Ces contributions ont été mises en oeuvre au sein du service de partage de données pour grilles JUXMEM. Les expérimentations menées sur la grille expérimentale Grid'5000 montrent que notre conception hiérarchique permet d'améliorer les performances des accès aux données partagées.

Ce manuscrit décrit les travaux de recherche que nous avons mené pendant les six dernières années sur le thème du partage transparent des données réparties à grande échelle. L'infrastructure visée a été celle des grilles de calcul. Notre objectif a été de répondre à la question: comment serait-il possible de construire un système fournissant un modèle transparent d'accès aux données, tout en tenant compte des contraintes spécifiques aux infrastructures physiques utilisées (architecture hiérarchique, distribution à grande échelle, volatilité, tolérance aux défaillances, etc.)? En réponse à ce défi, nous avons proposé le concept de service de partage de données pour grilles, pour lequel nous avons défini une spécification, une architecture et une mise en oeuvre. Ce travail se situe à la frontière de plusieurs domaines: systèmes à mémoire virtuellement partagée, systèmes pair-à-pair, systèmes tolérants aux fautes. En nous appuyant sur des résultats déjà existants qui proposaient des solutions partielles à notre problème, notre approche a consisté à étendre, adapter et coupler ces solutions partielles et à rajouter les "briques" manquantes, afin de construire une solution globale, plus complexe, mais qui satisfasse l'ensemble des propriétés recherchées. Un résultat issu de cette approche est la notion de groupe hiérarchique auto-organisant, qui combine des protocoles de cohérence issus des systèmes à mémoire virtuellement partagée avec des protocoles de gestion de groupe tolérants aux fautes. Sur cette notion repose notre approche pour la définition de protocoles de cohérence tolérants aux fautes, adaptés aux grilles. Nous avons attaché une importance particulière à la validation expérimentale} de notre proposition par une mise en oeuvre et par une évaluation sur des plates-formes réelles à travers des prototypes expérimentaux. Ceci nous a permis de réaliser des expériences multisites en grandeur nature sur la plate-forme Grid'5000, avec l'objectif d'évaluer les bénéfices apportés par notre service de partage de données aux environnements de calcul réparti sur grille. A cet effet, nous avons évalué la capacité de JuxMem à s'intégrer avec plusieurs modèles de programmation pour grille d'une part (GridRPC, modèles à base de composants) et avec d'autres technologies de stockage d'autre part (Gfarm, ASSIST). Cette intégration a été réalisée en collaboration avec des équipes françaises, telles que les équipes-projets REGAL et GRAAL de l'INRIA, mais aussi avec des équipes étrangères des universités de Pise et de Calabre en Italie, d'Illinois/Urbana-Champaign aux Etats-Unis et de Tsukuba au Japon. Enfin, nous avons travaillé en étroite concertation avec l'équipe JXTA de Sun Microsystems (Santa Clara, Etats-Unis), qui a soutenu nos efforts à travers un contrat de collaboration industrielle.

Cette thèse étudie la découverte de services (composants logiciels, exécutables, librairies scientifiques) sur des plates-formes distribuées à grande échelle. Les approches traditionnelles, proposées pour des environnements stables et relativement petits, s'appuient sur des techniques centralisées impropres au passage à l'échelle dans des environnements géographiquement distribués et instables. Notre contribution s'articule autour de trois axes. 1) Nous proposons une nouvelle approche appelée DLPT (Distributed Lexicographic Placement Table), qui s'inspire des systèmes pair-à-pair et s'appuie sur un réseau de recouvrement structuré en arbre de préfixes. Cette structure permet des recherches multi-attributs sur des plages de valeurs. 2) Nous étudions la distribution des noeuds de l'arbre sur les processeurs de la plate-forme sous-jacente, distribuée, dynamique et hétérogène. Nous proposons et adaptons des heuristiques de répartition de la charge pour ce type d'architectures. 3) Notre plate-forme cible, par nature instable, nécessite des mécanismes robustes pour la tolérance aux pannes. La réplication traditionnellement utilisée s'y avère coûteuse et incapable de gérer des fautes transitoires. Nous proposons des techniques de tolérance aux pannes best-effort fondées sur la théorie de l'auto-stabilisation pour la construction d'arbres de préfixes dans des environnements pair-à-pair. Nous présentons deux approches. La première, écrite dans un modèle théorique à gros grain, permet de maintenir des arbres de préfixes instantanément stabilisants, c'est-à-dire reconstruits en un temps optimal après un nombre arbitraire de fautes. La deuxième, écrite dans le modèle à passage de messages, permet l'implantation d'une telle architecture dans des réseaux très dynamiques. Enfin, nous présentons un prototype logiciel mettant en oeuvre cette architecture et présentons ses premières expérimentations sur la plate-forme Grid'5000.

Les nouvelles techniques de fabrication nanométriques comme l'auto-assemblage ou la nanoimpression permettent de réaliser des matrices régulières (crossbars) atteignant des densités extrêmes (jusqu'à 1012 nanocomposants/cm2) tout en limitant leur coût de fabrication. Cependant, il est attendu que ces technologies s'accompagnent d'une augmentation significative du nombre de défauts et de dispersions de caractéristiques. La capacité à exploiter ces crossbars est alors conditionnée par le développement de nouvelles techniques de calcul capables de les spécialiser et de tolérer une grande densité de défauts. Dans ce contexte, l'approche neuromimétique qui permet tout à la fois de configurer les nanodispositifs et de tolérer leurs défauts et dispersions de caractéristiques apparaît spécialement pertinente. L'objectif de cette thèse est de démontrer l'efficacité d'une telle approche et de quantifier la fiabilité obtenue avec une architecture neuromimétique à base de crossbar de memristors, ou neurocrossbar (NC). Tout d'abord la thèse introduit des algorithmes permettant l'apprentissage de fonctions logiques sur un NC. Par la suite, la thèse caractérise la tolérance du modèle NC aux défauts et aux variations de caractéristiques des memristors. Des modèles analytiques probabilistes de prédiction de la convergence de NC ont été proposés et confrontés à des simulations Monte-Carlo. Ils prennent en compte l'impact de chaque type de défaut et de dispersion. Grâce à ces modèles analytiques il devient possible d'extrapoler cette étude à des circuits NC de très grande taille. Finalement, l'efficacité des méthodes proposées est expérimentalement démontrée à travers l'apprentissage de fonctions logiques par un NC composé de transistors à nanotube de carbone à commande optique (OG-CNTFET).

Ce travail vise une exploration et une évaluation de nouvelles variantes de topologies multiniveaux AC/DC non réversibles (PFC) du point de vue de leur sûreté de fonctionnement : recherche d'une grande sécurité électrique sur destruction interne et maintien d'une continuité de fonctionnement. Elles sont caractérisées par une connexion AC non différentielle, un partitionnement cellulaire en série et symétrique autour d'un point milieu. Cette organisation permet d'exploiter la redondance active série entre les cellules d'un même groupe et l'effet de ségrégation topologique qui apparaît entre les deux groupes de cellules. Les structures étudiées sont modulaires et peuvent être parallélisées et étendues à un nombre quelconque de phases. Elles ne possèdent que des cellules mono-transistors basse-tension (Si et SiC 600V max) performantes et intrinsèquement tolérantes aux imperfections de la commande et aux parasites donc naturellement sécurisées. Les comparaisons prenant en compte les pertes, la répartition des pertes, le dimensionnement et le report de contraintes sur défaut interne mettent en avant la structure PFC Double- Boost Flying Cap. à 5 Niveaux, brevetée en début de thèse, comme une solution ayant le meilleur compromis. Sur le plan théorique nous montrons que le seul calcul de la fiabilité basé uniquement sur un critère d'occurrence au premier défaut est inadapté pour décrire ce type de topologie. La prise en compte de la tolérance de panne est nécessaire et permet d'évaluer la fiabilité globalement sur une panne effective (i.e. au second défaut). L'adaptation de modèles théoriques de fiabilité à taux de défaillance constant mais prenant en compte, au niveau de leurs paramètres, le report de contrainte en tension et l'augmentation de température qui résulte d'un premier défaut, permet de chiffrer par intégration et en valeur relative, le gain obtenu sur un temps court. Ce résultat est compatible avec les systèmes embarqués et la maintenance conditionnelle. Un prototype monophasé à 5 niveaux, à commande entièrement numérique et à MLI optimisée reconfigurable en temps réel a été réalisé afin de valider l'étude. Il permet une adaptation automatique de la topologie de 5 à 4 puis à 3 niveaux par exemple. Ce prototype a également servi de banc de test d'endurance du mode de défaillance sur claquage - avalanche de transistors CoolMos™ et diodes SiC, volontairement détruits individuellement dans des conditions d'énergie maîtrisée et reproductibles, afin de prouver expérimentalement le maintien du service sur plusieurs centaines d'heures au prix d'un derating de 30% maximum en puissance seulement. La détection et le diagnostic rapide de défauts internes ont également été traités dans ce travail. D'une part, par la surveillance directe et le seuillage des tensions internes (tensions flottantes) et d'autre part, par une détection harmonique de la fréquence de base (amplitude et phase) en temps réel. Ces deux techniques ont été intégrées numériquement et évaluées sur le prototype, en particulier la seconde qui ne requiert qu'un seul capteur. VI Enfin, nous proposons dans ce travail une nouvelle variante PFC Vienna multicellulaire expérimentée en fin de mémoire, utilisant deux fois moins de transistors et de drivers pour les mêmes performances fréquentielles au prix d'un rendement et d'une répartition des pertes légèrement moins favorables que la structure brevetée.

Depuis l'A380 et avec l'introduction du standard ARINC 661, les systèmes d'affichage et de contrôle des cockpits sont passés d'un rôle de simple afficheur, à celui d'un système interactif permettant à l'équipage d'interagir sur les écrans grâce à l'utilisation d'un ensemble clavier/dispositif de pointage appelé KCCU. L'utilisation de cette nouvelle capacité d'interaction est à ce jour limitée à des interactions avec des systèmes avions non critiques. Pour envisager son extension à des systèmes critiques il faut se poser la question du respect d'exigences de sureté de fonctionnement imposées à de tels systèmes sans pour autant diminuer son niveau d'utilisabilité. Dans cette optique, nous proposons dans le cadre de nos travaux de recherche, différentes approches pour contribuer au développement d'un tel système interactif critique. La première approche est de tendre vers une conception zéro défaut, en réalisant une description précise et non ambigüe des composants logiciels du système interactif en utilisant une technique de description formelle. La seconde approche est l'utilisation de techniques de tolérance aux fautes car il existe toujours des fautes résiduelles de conception, des fautes matérielles ou venant de l'environnement. Dans ce cas, l'utilisation de technique de tolérance aux fautes permet au système de continuer à remplir ses fonctions en dépit de l'occurrence de fautes. La troisième approche est l'explicitation de l'impact des différentes approches de tolérance aux fautes sur l'utilisabilité du système interactif. Cette explicitation est faite au travers de la réalisation et de l'analyse des modèles de tâche, décrivant l'activité de l'utilisateur du système.

Les grappes de PCs constituent des architectures distribuées dont l'adoption se répand à cause de leur faible coût mais aussi de leur extensibilité en termes de noeuds. Notamment, l'augmentation du nombre des noeuds est à l'origine d'un nombre croissant de pannes par arrêt qui mettent en péril l'exécution d'applications distribuées. L'absence de solutions efficaces et portables confine leur utilisation à des applications non critiques ou sans contraintes de temps. MoLOToF est un modèle de tolérance aux pannes de niveau applicatif et fondée sur la réalisation de sauvegardes. Pour faciliter l'ajout de la tolérance aux pannes, il propose une structuration de l'application selon des squelettes tolérants aux pannes, ainsi que des collaborations entre le programmeur et le système de tolérance des pannes pour gagner en efficacité. L'application de MoLOToF à des familles d'algorithmes parallèles SPMD et Maître-Travailleur a mené aux frameworks FT-GReLoSSS et ToMaWork respectivement. Chaque framework fournit des squelettes tolérants aux pannes adaptés aux familles d'algorithmes visées et une mise en oeuvre originale. FT-GReLoSSS est implanté en C++ au-dessus de MPI alors que ToMaWork est implanté en Java au-dessus d'un système de mémoire partagée virtuelle fourni par la technologie JavaSpaces. L'évaluation des frameworks montre un surcoût en temps de développement raisonnable et des surcoûts en temps d'exécution négligeables en l'absence de tolérance aux pannes. Les expériences menées jusqu'à 256 noeuds sur une grappe de PCs bi-coeurs, démontrent une meilleure efficacité de la solution de tolérance aux pannes de FT-GReLoSSS par rapport à des solutions existantes de niveau système (LAM/MPI et DMTCP).

Le système immunitaire est un réseau d'organes, de cellules et de molécules reliés dynamiquement chargé de surveiller l'intégrité de l'organisme. La meilleure connaissance de son fonctionnement est de nature à amener de nouvelles pistes thérapeutiques pour traiter nombre de maladies telles que le cancer, les maladies auto immunes ou les maladies infectieuses. Nos travaux sur la tolérance immunitaire ont montré sans équivoque dans deux modèles différents qu'une population spécialisée de lymphocytes T exprimant le facteur de transcription foxp3 était sélectionnée par l'expression de l'antigène cognitif dans le thymus. La redécouverte de cette population de lymphocytes a rejoint les avancées majeures de l'immunologie moderne. Nous avons montré chez la souris que l'expression de foxp3, tenu pour responsable de la fonction suppressive dans le système immunitaire, était instable et très sensible à l'action d'inhibiteurs " coupant " la voie de signalisation initié par l'IL-2. Nous rechercherons d'autres voies de signalisation spécifique aux lymphocytes T régulateurs chez la souris dans un modèle "naturel " de sélection thymique. Cette étude systémique permettra de définir de nouvelles cibles pour une inhibition pharmacologique ou génétique de foxp3. L'utilisation d'inhibiteur de foxp3 présente un intérêt évident pour l'immunothérapie anti-tumorale où la fonction régulatrice joue contre l'élimination de la tumeur. Nous avons pour projet de transposer nos résultats obtenus chez la souris à l'homme afin de développer une stratégie d'immunothérapie anti-tumorale. Nous prévoyons de développer un modèle du cancer colo-rectal humain chez la souris NOD.SCID.gc-/- afin de pouvoir valider l'idée que la déplétion pharmacologique de lymphocytes T régulateurs avant transfert de lymphocytes T a un vrai impact sur la réponse contre la tumeur autologue. Nous avons par ailleurs montré que dans ce modèle de souris, le transfert de cellules souches hématopoietiques humaines conduisait à la génération de lymphocytes T CD4+ susceptibles à l'infection par le VIH. Nous prévoyons dans un second projet d'utiliser ce nouveau modèle animal de l'infection pour tout d'abord questionner la vision actuelle de l'immunopathologie de l'infection en déterminant (i) si la réponse des lymphocytes T CD8+ est bien responsable de la résolution du pic de virémie durant la phase primaire de l'infection par le VIH et (ii) si la population de lymphocytes T double négatifs est bien la population responsable de la production de la majorité des virions infectieux. Dans un second temps, nous prévoyons d'utiliser les souris humanisées pour valider une stratégie de thérapie génique de l'infection par le VIH. La spécificité des vecteurs lentiviraux envers les lymphocytes T CD4, gage de sécurité et d'efficacité maximum, a été validé chez la souris et chez l'homme. Aussi, nous avons construit des vecteurs exprimant une combinaison de gènes thérapeutiques inhibant la fusion du virion avec la membrane de la cellule, soit en entrant en compétition avec la gp41 virale, soit en modulant l'expression de CCR5 à la surface. Le suivi des souris traitées puis infectées sera réalisée en mesurant la charge virale et la fréquence des lymphocytes T CD4+ afin de juger de la qualité de la reconstitution immunitaire après thérapie génique. L'ensemble de ces travaux et projets vise à transposer les résultats de nos travaux de recherche les plus fondamentaux au service du patient.

La tolérance à la dessiccation correspond à la propriété de résister sans dommage à la perte totale de l'eau cellulaire. Il s'agit d'un phénomène multifactoriel qui repose notamment sur l'accumulation de protéines de stress telles que les protéines LEA (Late Embryogenesis Abundant). Ces protéines hydrophiles et largement désordonnées à l'état natif appartiennent à plusieurs familles sur la base de leurs séquences primaires, et sont exprimées de façon abondante en fin de maturation des graines. On leur attribue une multitude de fonctions telles que remplacement de l'eau, pièges à ions, stabilisation des protéines et membranes. Parmi cette famille de protéine, le laboratoire a identifié et cloné chez Medicago truncatula, PM25, une protéine LEA spécifiquement exprimée dans la graine. L'objectif de ce travail a été de mieux comprendre sa fonction au sein de la graine. Deux approches ont été employées : une approche physico-chimique de caractérisation de la fonction de PM25 in vitro et une approche de génétique inverse impliquant E. coli et des mutants d'insertion Tnt1 de M. truncatula déficients en PM25. Nous avons montré que PM25 est une protéine LEA nucléaire atypique présentant des caractéristiques hydrophobes. De plus, non seulement elle empêche l'agrégation de protéines lors de la dessiccation ou la congélation, mais elle est aussi capable de dissoudre de manière très efficace ces agrégats lors de la réhydratation ou de la décongélation. Cependant, le phénotypage des graines pm25 n'a pas permis de mettre en évidence une sensibilité accrue des graines à la dessiccation, au vieillissement accéléré ou aux stress salins et osmotiques. Ce résultat peut être expliqué par le fait que plusieurs homologues de PM25 sont surexprimés dans les graines mutantes, ce qui indique un phénomène de redondance pour cette famille de gène. Par ailleurs, les graines pm25 présentent une masse et une taille réduite alors que la composition en sucres solubles et protéines de réserve n'est pas affectée. L'ensemble de nos travaux suggère que PM25 serait soumis à des phénomènes de régulation complexe et pourrait réguler le remplissage de la graine.

La réaction allergique de type I est caractérisée par une réponse immunitaire inappropriée de type Th2, et /ou par l'absence d'une tolérance immunologique contre un antigène habituellement toléré par la plupart des individus : l'allergène. Des études récentes soulignent le rôle central joué par les lymphocytes T CD4+ spécifiques de l'allergène dans le contrôle des réponses allergiques. Néanmoins, l'étude des mécanismes immunologiques impliqués se doit d'être approfondie. Elle pourrait ainsi fournir d'importants renseignements concernant l'induction de tolérance périphérique contre l'allergène observée chez les individus sains. L'examen de ces réponses spécifiques apparaît alors comme primordial pour améliorer les approches thérapeutiques actuelles, dans l'hypothèse que l'immunothérapie spécifique de l'allergène puisse reproduire une telle réponse immunitaire naturelle protectrice de l'allergène. Durant cette thèse, nous avons conçu et développé des tétramères MHC classe II afin d'analyser à l'échelle de la cellule les réponses lymphocytaires T CD4+ spécifiques de l'allergène à la fois chez les patients allergiques et les volontaires sains. Pour ce faire, nous avons déterminé les conditions expérimentales nécessaires pour s'assurer d'une détection efficace des cellules T CD4+ spécifiques de l'allergène par cet outil. Ce travail a été réalisé dans le cadre d'une analyse des réponses T CD4+ induites d'une part contre l'allergène majeur du pollen de bouleau (Bet v 1) ou d'autre par contre les allergènes majeurs des acariens (Der p 1 et Der p 2). Nous avons ainsi démontré que la tolérance périphérique observée chez les sujets sains est associée à la présence et l'expansion de lymphocytes T CD4+ spécifiques de l'allergène. Nous avons également développé des méthodes expérimentales permettant de caractériser fonctionnellement les cellules tétramères positives. Nous avons ainsi démontré que les cellules T CD4+ spécifiques de l'allergène des volontaires sains sécrètent principalement de l'IFN-γ et de l'IL-10 en réponse à l'allergène et expriment très fortement le marqueur CTLA-4, un marqueur associé aux cellules T régulatrices. A l'inverse, chez les patients allergiques, ces cellules sont clairement de type Th2 confirmant leur rôle dans l'induction et l'amplification des réponses allergiques. Le développement des tétramères MHC classe II dans le contexte de l'allergie fournit une approche pertinente pour définir clairement le rôle joué par les cellules T CD4+ spécifiques de l'allergène. Ce travail, réalisé à la fois chez les individus sains, allergiques ou en cours de désensibilisation, s'inscrit pleinement dans un projet d'entreprise. Ces outils faciliteront le développement de nouveaux candidats vaccins en permettant d'identifier des marqueurs biologiques associés à un bénéfice clinique.