El objetivo de este trabajo fue aclarar que autoantígenos están expresados en el timo humano, en que compartimentos y su relación con la edad. Analizamos la expresión de los antígenos involucrados en enfermedades neurológicas en tejidos control y en un panel de timos humanos, utilizando RT-PCR semi-cuantitativa, southern-blot y PCR radioactiva. La titulación de los cebadores y la normalización permitieron calcular el número de copias por muestra. También examinamos las principales fracciones celulares tímicas y microdisecciones de cortezas y médulas, obtenidas por captura láser. La disección por captura láser contribuyó a elucidar la localización de las células que expresan los autoantígenos. La expresión del autoantígeno de la Miastenia Grave (MG), el receptor nicotínico de acetilcolina (AChR), presentó tres patrones diferentes designados como constitutivo (subunidades b y e), variable (subunidades a y d ) y dependiente del desarrollo (subunidad g). El estudio de nueve glándulas con Miastenia Grave y un timoma fue consistente con los patrones de expresión propuestos. Los experimentos para elucidar el compartimento tímico donde se expresa el AChR, revelaron mayor nivel de expresión en la médula, donde se agrupan las células mioides. Los antígenos PLP, aB-Cristalina y S100b involucrados en Esclerosis Múltiple (MS) están expresados en el timo y también en otros tejidos periféricos no inmunitarios. El nivel de expresión fue más alto en la fracción celular enriquecida en las células epiteliales y en el compartimento medular de las microdisecciones. Por el contrario, no observamos la expresión de MOG fuera del sistema nervioso central, siendo MOG el ejemplo clásico de antígeno secuestrado y confirmando su participación en las enfermedades autoinmunitarias desmielinizantes. El análisis de la expresión del antígeno prostático específico (PSA) y del antígeno específico de membrana (PSM) en los timos normales, mostró un patrón variable no relacionado con la edad, ni con el sexo de los individuos. Las células epiteliales tímicas medulares expresan el PSA, en tanto que las corticales y las medulares expresan el PSM. Los resultados indican que la mayoría de los antígenos involucrados en MG y MS están expresados en el timo humano, sugiriendo un papel en la tolerancia central. La existencia de tres patrones de expresión debería ser considerada en la comprensión de la función de la expresión de los autoantígenos en el timo y su importancia en la tolerancia central. / The aim of this work was to clarify which autoantigens are expressed in the human thymus and in which compartments, as well as its relation with age. By using semiquantitative RT-PCR, southern-blot and radioactive PCR, we analysed the expression of many antigens involved in neurological diseases in control tissues as well as in a panel of human thymi. The primer sensitivity titration and normalisation allowed the calculation of the number of copies of each message per sample. We also inspected expression in main thymic cellular fractions and in laser-captured microdissected cortex and medulla. Laser-capture dissection microscopy contributed to start an approach to the elucidation of the location of the cells expressing autoantigens. We found that the expression of the main autoantigen of Myasthenia Gravis (MG), the nicotinic acetylcholine receptor (AChR), follows three distinct patterns designated as constitutive (b and e subunits), variable (a and d subunits) and developmental (g subunit). The study of nine myasthenia gravis and one thymoma gland was consistent with the three proposed patterns of expression. Experiments aimed at elucidating the thymic compartment where AChR is expressed revealed higher levels of expression in the medullary, which harbours myoid cells. We also found that Multiple Sclerosis (MS) antigens PLP, aB-Crystallin and S100b are expressed in thymus but also in other non-immune peripheral tissues. The level of expression was found higher in the stromal epithelial enriched cell fraction, and in microdissected samples in the medullary compartment. In contrast, the expression of MOG out of the CNS was not observed, thus conforming the classical concept of sequestered antigen and supporting the involvement of MOG in autoimmune demyelinating diseases. The analysis of prostatic-specific (PSA) and prostatic-membrane (PSM) antigen expression in normal thymi showed a variable pattern not related to age or sex of individuals. PSA is expressed by thymic cells located in the medulla while PSM is expressed by both cortical and medullary epithelial cells. The results presented here indicate that most of the antigens involved in MG and MS are expressed in the human thymus, suggesting a role in central tolerance. The existence of three different patterns of expression should be taken into account when trying to understand the role of self-antigen expression in the thymus and its relevance in central tolerance.

Los opioides se utilizan en el tratamiento del dolor osteoarticular crónico, pero se desconocen las características de aparición de tolerancia a sus efectos durante estos procesos. Postulamos que la inflamación puede alterar la aparición / desarrollo de tolerancia opioide ya que se inducen cambios en la transmisión nociceptiva y en la expresión de receptores opioides. METODOLOGÍA: En un modelo de monoartritis producida por adyuvante de Freund (CFA) en ratones control y tolerantes (con la implantación de un comprimido s.c. de morfina), se evaluaron: peso corporal, diámetro de la articulación, respuesta nociceptiva a estímulos térmicos (plantar test) y mecánicos (Randall y Selitto, Von Frey), extravasación de plasma y tránsito intestinal. También se estudiaron los efectos de la administración sistémica de morfina y la reversión por naloxona y naloxona metiodada. Finalmente se estudió la expresión de receptores opioides m en tejidos periféricos (plantar, ganglios de la raíz dorsal y médula espinal) mediante Western Blot.RESULTADOS: El CFA indujo una inflamación localizada, cuantificable entre las 4 horas y los 14 días. El efecto anti-nociceptivo y anti-inflamatorio de la morfina fue significativamente mayor en presencia de inflamación (x2), sin modificar el efecto anti-alodínico. La implantación de un comprimido de morfina produjo una disminución de la sensibilidad nociceptiva a los estímulos térmicos y mecánicos, induciendo tolerancia opioide a los efectos anti-nociceptivos y anti-inflamatorios de la morfina. Asimismo en presencia de inflamación el desarrollo de tolerancia fue mayor. Los resultados de conducta obtenidos se relacionaron con los obtenidos a nivel molecular. La inflamación periférica aumentó la expresión de receptores opioides, y en presencia de tolerancia a la morfina los resultados sugirieron la no-funcionalidad de estos receptores. / Opioids are clinically used in the management of chronic osteoarticular pains, but tolerance to analgesia has not been reported. The aim of our study was to characterise morphine tolerance in a mice model of monoarthritis that mimics the clinical condition. We postulate that inflammation could alter the development of opioid tolerance, because of the changes induced in the nociceptive transmission and opioid-receptor expression.METHODS: Inflammation was induced by the subplantar injection of Freund's adjuvant (CFA) in control and tolerant mice (tolerance was induced by the subcutaneous implantation of a 75-mg morphine pellet). We assessed changes in body weight, paw diametre, nocicpetive response to thermic (plantar test) and mechanic (Randall & Selitto, Von Frey) estimoulous, plasma extravasation and gastrointestinal transit. We also studied the anti-hyperalgesic (thermal, mechanical), anti-allodynic and anti-extravasation effects of morphine and its reversibility with morphine antagonists (naloxone), and the expression of m opioid receptors (western blot) in paw tissue, dorsal root ganglia and spinal cord. RESULTS: CFA-inflammation induced a localised inflammation, from 4 hours to 14 days since the injection of CFA. Inflammation increased the anti-nociceptive and anti-inflammatory effects of acute morphine (x2), without modify the anti-allodynic effects. The implantation of a morphine pellet decreased nociceptive sensibility, inducing tolerance to anti-nociceptive and anti-inflammatory effects, demonstrating tolerance. Inflammation and sustained exposure (pellet) to morphine, each individually, similarly increased m opioid receptor levels in all tissues tested; in the paw, opioid receptors expression was further enhanced in the presence of inflammation plus tolerance. The results suggested an up-regulation of non-functional m opioid receptors in tolerant mice, with and without inflammation.

OBJETIVOS: La diabetes gestacional (DG) es una entidad que se ha relacionado con un mayor riesgo de complicaciones gestacionales. Los objetivos de este estudio fueron: 1) determinar el impacto de la hiperglucemia leve, 2) evaluar las asociaciones entre las complicaciones gestacionales y el grado de tolerancia a la glucosa, obesidad maternal pregestacional, 3) conocer cuál es el rol del sexo fetal en el desarrollo del propio feto en relación a la presencia de DG y obesidad materna pregestacional, y 4)conocer la prevalencia de la DG según los diferentes criterios diagnósticos (criterios de la National Diabetes Data Group y de la Asociación Americana de Diabetes). MÉTODOS: Estudio poblacional prospectivo multicéntrico, que incluyó 9.270 mujeres gestantes con feto único y sin diabetes pregestacional conocida que dio lugar a 4.793 recién nacidos de sexo masculino y 4.477 de sexo femenino. Las mujeres fueron categorizadas según el grado de tolerancia a la glucosa y según IMC pregestacional. Se evaluó el riesgo de macrosomía, tasa de cesáreas y de otras 7 complicaciones gestacionales, mediante modelos de regresión logística múltiple y se calculó el riesgo atribuible en la población. RESULTADOS-CONCLUSIONES: 1) Las mujeres con hiperglucemia leve presentaron una asociación con la presencia de complicaciones similar al grupo control, por lo que no se aconseja un cambio en los criterios diagnósticos. 2) En términos de riesgo absoluto y en términos de freceuncia del riesgo atribuible en la población la contribución de la hiperglucemia leve en las complicaciones gestacionales fue inferior a la presentada por la obesidad materna. 3) Se demostró un dimorfismo sexual en la frecuencia de las complicaciones gestacionales. La presencia de DG sólo se relacionó con morbilidad fetal exclusivamente en el sexo masculino. 4) La prevalencia de DG fue del 8,8% con los criterios NDDG y del 11,6% con los criterios de Carpenter y Coustan (incremento relativo del 31.8%). / OBJECTIVE: Gestational diabetes mellitus (GDM) increases the risk of adverse complications for both mother and child during pregnancy. The objectives of this study were: 1) To evaluate the potential impact of mild hyperglycemia on GDM outcomes; 2) To evaluate the associations among adverse gestational outcomes and glucose tolerance status and maternal obesity; 3) To elucidate whether the adverse gestational outcomes is influenced by maternal obesity and abnormal glucose tolerance differently in male and female fetuses. 4) To know GDM prevalence according to the different diagnostic criteria (National Diabetes Data Group and American Diabetes Association criteria). Methods: A population study in 16 general hospitals from the Spanish National Health Service -that included 9,270 consecutive women with singleton pregnancies and without a former diagnosis of diabetes mellitus delivering 4,793 male and 4,477 female newborns- was conducted. Women were categorized according to glucose tolerance status and pregestational body mass index (BMI). Fetal macrosomia, caesarean section and seven secondary outcomes were evaluated. Logistic regression analyses were performed to predict the effect of maternal BMI category and glucose tolerance on gestational outcomes. The population-attributable fractions (PAf) of predictor variables were also calculated. RESULTS/CONCLUSIONS: 1) The contribution of mild hyperglycemia to adverse GDM outcomes was not significantly different to that of control group. Therefore a change in diagnostic criteria was not warranted in our setting. 2) Pregestational maternal BMI (both the absolute risk and PAf) exhibited a much stronger influence on macrosomia, Caesarean section, pregnancy-induced hypertension and large-for-gestational-age newborns than glucose tolerance status. 3) There was a sexual dimorphism in the risk of abnormal birth weight attributed to maternal glucose tolerance status. A closer surveillance of fetal growth might be warranted in pregnant women with abnormal glucose tolerance carrying a male fetus. 4) Of 9,270 pregnant women screened for GDM, 819 (8.8%) met National Diabetes Data Group criteria. If the threshold for defining GDM had been lowered to ADA criteria, an additional 2.8% of women would have been defined as having the condition (relative increase of 31.8%).

El tema d'aquesta tesi és el desenvolupament de mètodes de fitació per a una classe de models de confiabilitat basats en cadenes de Markov de temps continu (CMTC) de sistemes tolerants a fallades.Els sistemes considerats a la tesi es conceptualitzen com formats per components (hardware o software) que fallen i, en el cas de sistemes reparables, són reparats. Els components s'agrupen en classes de forma que els components d'una mateixa classe són indistingibles. Per tant, un component és considerat com a una instància d'una classe de components i el sistema inclou un bag de classes de components definit sobre un cert domini. L'estat no fallada/fallada del sistema es determina a partir de l'estat no fallada/fallada dels components mitjançant una funció d'estructura coherent que s'especifica amb un arbre de fallades amb classes d'esdeveniments bàsics. (Una classe d'esdeveniment bàsic és la fallada d'un component d'una classe de components.)La classe de models basats en CMTC considerada a la tesi és força àmplia i permet, per exemple, de modelar el fet que un component pot tenir diversos modes de fallada. També permet de modelar fallades de cobertura mitjançant la introducció de components ficticis que no fallen per ells mateixos i als quals es propaguen les fallades d'altres components. En el cas de sistemes reparables, la classe de models considerada admet polítiques de reparació complexes (per exemple, nombre limitat de reparadors, prioritats, inhibició de reparació) així com reparació en grup (reparació simultània de diversos components). Tanmateix, no és possible de modelar la reparació diferida (és a dir, el fet de diferir la reparació d'un component fins que una certa condició es compleixi).A la tesi es consideren dues mesures de confiabilitat: la no fiabilitat en un instant de temps donat en el cas de sistemes no reparables i la no disponibilitat en règim estacionari en el cas sistemes reparables.Els mètodes de fitació desenvolupats a la tesi es basen en el concepte de "distància a la fallada", que es defineix com el nombre mínim de components que han de fallar a més dels que ja han fallat per fer que el sistema falli.A la tesi es desenvolupen quatre mètodes de fitació. El primer mètode dóna fites per a la no fiabilitat de sistemes no reparables emprant distàncies a la fallada exactes. Aquestes distàncies es calculen usant el conjunt de talls mínims de la funció d'estructura del sistema. El conjunt de talls mínims s'obté amb un algorisme desenvolupat a la tesi que obté els talls mínims per a arbres de fallades amb classes d'esdeveniments bàsics. El segon mètode dóna fites per a la no fiabilitat usant fites inferiors per a les distàncies a la fallada. Aquestes fites inferiors s'obtenen analitzant l'arbre de fallades del sistema, no requereixen de conèixer el conjunt de talls mínims i el seu càlcul és poc costós. El tercer mètode dóna fites per a la no disponibilitat en règim estacionari de sistemes reparables emprant distàncies a la fallada exactes. El quart mètode dóna fites per a la no disponibilitat en règim estacionari emprant les fites inferiors per a les distàncies a la fallada.Finalment, s'il·lustren les prestacions de cada mètode usant diversos exemples. La conclusió és que cada un dels mètodes pot funcionar molt millor que altres mètodes prèviament existents i estendre de forma significativa la complexitat de sistemes tolerants a fallades per als quals és possible de calcular fites ajustades per a la no fiabilitat o la no disponibilitat en règim estacionari. / The subject of this dissertation is the development of bounding methods for a class of continuous-time Markov chain (CTMC) dependability models of fault-tolerant systems.The systems considered in the dissertation are conceptualized as made up of components (hardware or software) that fail and, for repairable systems, are repaired. Components are grouped into classes, the components of the same class being indistinguishable. Thus, a component is regarded as an instance of some component class and the system includes a bag of component classes defined over a certain domain. The up/down state of the system is determined from the unfailed/failed state of the components through a coherent structure function specified by a fault tree with basic event classes. (A basic event class is the failure of a component of a component class.)The class of CTMC models considered in the dissertation is quite wide and allows, for instance, to model the fact that a component may have different failure modes. It also allows to model coverage failures by means of introducing fictitious components that do not fail by themselves and to which uncovered failures of other components are propagated. In the case of repairable systems, the considered class of models supports very complex repair policies (e.g., limited repairpersons, priorities, repair preemption) as well as group repair (i.e., simultaneous repair of several components). However, deferred repair (i.e., the deferring of repair until some condition is met) is not allowed.Two dependability measures are considered in the dissertation: the unreliability at a given time epoch for non-repairable systems and the steady-state unavailability for repairable systems.The bounding methods developed in the dissertation are based on the concept of "failure distance from a state," which is defined as the minimum number of components that have to fail in addition to those already failed to take the system down.We develop four bounding methods. The first method gives bounds for the unreliability of non-repairable fault-tolerant systems using (exact) failure distances. Those distances are computed using the set of minimal cuts of the structure function of the system. The set of minimal cuts is obtained using an algorithm developed in the dissertation that obtains the minimal cuts for fault trees with basic event classes. The second method gives bounds for the unreliability using easily computable lower bounds for failure distances. Those lower bounds are obtained analyzing the fault tree of the system and do not require the knowledge of the set of minimal cuts. The third method gives bounds for the steady-state unavailability using (exact) failure distances. The fourth method gives bounds for the steady-state unavailability using the lower bounds for failure distances.Finally, the performance of each method is illustrated by means of several large examples. We conclude that the methods can outperform significantly previously existing methods and extend significantly the complexity of the fault-tolerant systems for which tight bounds for the unreliability or steady-state unavailability can be computed.

This is a compound work comprising two independent studies.1. Characterization of gamma-delta-T cell subsets in organ transplantationgamma-delta-T cells are innate-type lymphocytes that preferentially act as regulators of local effector immune responses. Recent reports found an altered distribution of the two main subpopulations of blood gamma-delta-T cells (V-delta-1 and V-delta-2) in operationally tolerant liver transplant recipients. Based on this, gamma-delta-T cells subset quantification was proposed as a biomarker of immunologic risk in liver transplantation. The specific characteristics of gamma-delta-T cell subsets in transplantation remain however unknown. We have investigated here the phenotype, repertoire and functional properties of gamma-delta-T cell subsets in a large population of allograft recipients. Our results indicate that alterations in the gamma-delta-T cell compartment are not restricted to tolerant liver recipients. In fact, most immunosuppressed liver and kidney recipients also display an enlarged peripheral blood gamma-delta-T cell pool mainly resulting from an expansion of V-delta-1 T cells exhibiting an oligoclonal repertoire and different phenotypic and cytokine production traits than V-delta-2 T cells. We propose that persistent viral infections are likely to contribute to these alterations. Our data provide novel insight in the biology of gamma-delta-T cells and a rationale for exploring these lymphocytes in more depth into the pathogenesis of viral infections in transplantation.2. Comparative Transcriptional and Phenotypic Peripheral Blood Analysis of Kidney Recipients under Cyclosporin A or Sirolimus Monotherapy Due to its low level of nephrotoxicity and capacity to harness tolerogenic pathways, sirolimus (SRL) has been proposed as an alternative to calcineurin inhibitors in organ transplantation. However, the exact mechanisms underlying its unique immunosuppressive profile in humans are still not well understood. In the current study, we aimed to depict the in vivo effects of SRL in comparison with cyclosporine A (CSA) by employing gene expression profiling and multiparameter flow cytometry on blood cells collected from stable kidney recipients under monotherapy with either SRL or CSA. In addition, the overall effect of these drugs on immunoregulatory pathways was assessed by measuring a transcriptional signature characteristic of operationally tolerant kidney recipients. Samples from SRL recipients displayed an increased frequency of effector memory T cells and were enriched in NFkB-related pro-inflammatory expression pathways and in monocyte and NK cell lineage-specific transcripts. Furthermore neither SRL nor CSA induced a gene expression profile comparable with that of tolerant kidney recipients. In conclusion, we show here that the overall pattern of SRL effect in vivo is dominated by innate immune cells and NFkB-related pro-inflammatory events. These data provide novel insights on the complex effects of SLR on the immune system in clinical transplantation. / "Biomarcadors fenotípics i transcripcionalsen el transplantament d'òrgans"TEXT: 1. Estudi de les cèl·lules T gamma-delta A l'al·lotransplantament d'òrgans1.1 Objectius- Investigació detallada de la freqüència, fenotip, repertori del TCR i característiques funcionals de les poblacions Vdelta1 i Vdelta2 en sang perifèrica en trasplantats. - Determinar si l'òrgan trasplantat, la teràpia immunosupressora i la presència d'infeccions víriques influeixen en la distribució i propietats de les subpoblacions gamma-delta.- Avaluar el valor clínic de la quantificació de les cèl·lules T gamma-delta com a biomarcador diagnòstic de trasplantats tolerants operacionals de fetge. 1.2 ResultatsEs van quantificar les poblacions de gamma-delta totals, Vdelta1, Vdelta2 i ràtio Vdelta1/Vdelta2 en 201 trasplantats de fetge estables (STA-Liver), 29 tolerants operacionals trasplantats de fetge (TOL), 50 trasplantats estables de ronyó (STA-Kidney), 50 malalts amb insuficiència hepàtica terminal (ESLD) i 34 controls sans (CONT). Vem observar un increment de la població gamma-delta total en tots els grups de pacients trasplantats respecte CONT, que venia determinat per un increment de la població Vdelta1, més significatiu en el cas dels TOL, i una disminució de Vdelta2. Vem demostrar que les freqüències del fenotip són estables en el temps determinant el percentatge d'expressió de Vdelta1 i Vdelta2 dues vegades amb 14 mesos de diferència.El fenotipatge realitzat a les poblacions Vdelta1 i Vdelta2 en 19 pacients STA-Liver, va mostrar que aquestes subpoblacions expressen marcadors cel·lulars de superfície, intracel·lulars i funcionals diferents entre si. Aquests marcadors, però no serviren per diferenciar una cohort de 9 TOL i 10 STA-Liver. Vàrem assajar la utilitat diagnòstica dels percentatges de Vdelta1 i Vdelta2 per diferenciar TOL i STA-Liver utilitzant una corba ROC. Els resultats no varen ser positius.Vam correlacionar la freqüència d'infeccions víriques persistents amb la distribució de les subpoblacions T gamma-delta. CMV i HCV, provocaven una alteració independent entre si i significativa en el ràtio Vdelta1/Vdelta2. Vam estudiar, finalment la diversitat clonal del TCR de la població Vdelta1. Es va clonar i seqüenciar la CDR3 del TCR Vdelta1. Els TOL mostren una tendència, estadísticament significativa, cap a un repertori restringit del TCR Vdelta1. Vam determinar si aquestes seqüències de nucleòtids es traduïen en grups d'aminoàcids compartits en la CDR3 de V&#61540;1 però el resultat fou negatiu.1.3. Conclusions- La majoria dels receptors d'un transplantament mostren un increment en sang perifèrica de la població de cèl·lules T gamma-delta.- La distribució alterada en sang perifèrica de les subpoblacions T gamma-delta és estable en un període de temps establert.- Les infeccions per CMV i HCV afecten la freqüència relativa de les subpoblacions gamma-delta i el ràtio Vdelta1/Vdelta2 en sang perifèrica en pacients trasplantats de fetge.- Les cèl·lules T Vdelta1 mostren ser fenotípica i funcionalment diferents de les Vdelta2.- El repertori de CDR3 del receptor de les cèl·lules T Vdelta1 està restringit en receptors de fetge tolerants operacionals.- Ni la quantificació de subpoblacions T gamma-delta ni la seva caracterització fenotípica permeten discriminar de forma acurada entre TOL i els STA-Liver.2. Anàlisi fenotípic i transcripcional de receptors d'un transplantament de ronyó en monoteràpia amb CsA o sirolimus2.1 Objectius- Establir els efectes in vivo de sirolimus i CsA en sang perifèrica utilitzant tècniques de cribatge d'alt rendiment, per generar un perfil fenotípic i transcripcional de les dues cohorts de pacients.- Determinar l'expressió d'una sèrie de biomarcadors associats a tolerància en aquests pacients, a partir d'un perfil generat anteriorment en tolerants operacionals renals.2.2 ResultatsEs varen determinar les diferències fenotípiques de les dues cohorts i vàrem determinar que els pacients tractats amb sirolimus (SRL) mostraven un increment en la població CD4 de memòria efectora (CD45RA-CCR7-) respecte els pacients CSA. El grup SRL també presentava un increment en l'expressió de cèl·lules Tregs (CD4+CD25highFoxp3+) comparat amb CSA.Vam fer estudis de microarray d'Affymetrix a partir de sang perifèrica. Vam fer un anàlisi comparatiu de dades utilitzant SAM (FDR<5%). El resultat d'aquest anàlisi ens va permetre identificar un total de 486 gens upregulated i 586 gens downregulated en el grup SRL respecte CSA.Per interpretar el conjunt de gens diferentment expressats vam utilitzar el mètode GSEA, que ens va permetre identificar un enriquiment en el grup SRL de vies de senyalització relacionades amb mTOR i vies pro-inflamatòries comparat tant amb CSA com amb el grup d'individus sans.Utilitzant Haematolgy Expression Atlas vam identificar una representació significativa de trànscrits específics per monòcits i cèl·lules NK en SRL, i per cèl·lules T CD4+ i limfòcits B en el grup CSA. El software IPA-Tox va identificar NF&#954;B com la via de senyalització més representativa respecte els gens estudiats.Per últim vàrem determinar la prevalença de biomarcadors relacionats amb tolerància operacional en pacients trasplantats de ronyót. Dels 37 pacients estudiats només 1 SRL i 3 CSA varen ser predits com a potencialment tolerants.2.3 Conclusions- Els receptors estables d'un transplantament de fetge en monoteràpia amb sirolimus presenten un increment significatiu de la població TregFoxp3+ respecte tractament amb CsA.¬- El perfil d'expressió en sang perifèrica del pacients tractats amb sirolimus mostra un enriquiment en vies metabòliques pro-inflamatòries i gens involucrats ambla senyalització mTOR.-IPA-Tox identifica, entre les respostes farmacològiques prèviament definides, a NF&#954;B com la via de senyalització més toxicològica a partir dels gens diferentment expressats. - L'aplicació d'una signature de tolerància operacional prèviament definida no és capaç d'identificar diferències entre els pacients tractats amb CsA i els que reben sirolimus.

The main objective of the thesis is to assess the damage resistance and damage tolerance of the non-conventional dispersed laminates and compare the response with the conventional ones. However, part of the effort is spent on understanding the delamination behavior in multidirectional laminates. In the first part of the thesis, the delamination in multidirectional laminates is studied. The objective is to design a proper stacking sequence, capable of avoiding intralaminar damage (crack jumping), to enable the fracture toughness characterization under pure mode I. The result of this study shows that the higher the crack arm bending stiffness, the lower the tendency to crack jumping. This phenomenon is also studied experimentally and the same conclusion is drawn. / El principal objectiu de la tesi és valorar la resistència al dany i la tolerància al dany dels laminats no-convencionals dispersos i comparar la seva resposta amb la dels laminats convencionals. No obstant, part de l'atenció es dedica a comprendre el comportament de la delaminació en laminats multidireccionals. En la primera part de la tesi, s'analitza la delaminació en laminats multidireccionals. L'objectiu és dissenyar una seqüència d'apilament apropiada per evitar el dany intralaminar (migració de la delaminació) i permetre la caracterització de la tenacitat a la fractura en model. Els resultats d'aquests estudi mostren que a major rigidesa a flexió dels braços de l'esquerda, menor és la tendència a la migració de l'esquerda. Aquest aspecte també s'ha analitzat experimentalment, obtenint les mateixes conclusions.

L'objectiu general d'aquest treball és trobar i mostrar una eina que permeti obtenir unarepresentació dels senyals procedents de sistemes dinàmics adequada a les necessitatsdels sistemes de Supervisió Experta de processos. Aquest objectiu general es pot subdividir en diverses parts, que són tractades en els diferents capítols que composen el treball i que es poden resumir en els següents punts:En primer lloc, cal conèixer les necessitats dels sistemes de Supervisió: La gran quantitat de dades que provenen dels processos fa necessari el tractament d'aquestes dades per obtenir-ne d'altres, més elaborades, amb un nivell més elevat de representació.La utilització de raonament qualitatiu, pròpia dels éssers humans, comporta la necessitat de representar simbòlicament els senyals, de traduir les dades numèriques en símbols.La Supervisió de sistemes dinàmics comporta que el temps sigui una variable fonamental, la asincronia dels esdeveniments significatius per a la Supervisió fa que les representacions més adequades i útils dels senyals siguinasíncrones. Finalment,l'ús dels coneixements experimentals en la Supervisió dels processos comporta que les representacions més naturals siguin les més útils.Aquestes necessitats fan de la representació dels senyals mitjançant episodis l'eina amb més possibilitats per assolir els objectius que es volen assolir. Per això, es presenta un formalisme que permet descriure i incloure-hi la formalització i les diferents aproximacions a aquest tipus de representació ja existents i, al mateix temps, augmentar-ne la significació a través de característiques dels senyals que noes tenen en compte en les aproximacions ja existents.El següent pas és aprofitar el nou formalisme per obtenir una nova representació amb un grau més gran de significació, cosa que s'aconsegueix representant explícitament les discontinuïtats i els períodes estacionaris o d'estabilitat, moltsignificatius en Supervisió de processos.Un problema sempre present en el tractament de senyals és el soroll que els afecta. Per aquest motiu es presenta un mètode que permet filtrar el soroll de manera que les representacions resultants quedin afectades el mínim possible per aquest tractament.Finalment, es presenta l'aplicació en línia de les eines descrites. La representació en línia dels senyals comporta el tractament de la incertesa inherent al coneixement parcial del senyal (un episodi no pot ser determinat i caracteritzat completament fins que no s'acaba). L'obtenció de resultats amb determinats graus de certesa és perfectament coherent amb la seva utilització posterior mitjançant Sistemes Expertso altres eines de la IA. Totes les aportacions del treball vénen acompanyades d'exemples i/o aplicacions que permeten observar-ne la utilitat i les limitacions.