This thesis discusses the progress made towards a formal total synthesis of triptolide, a naturally occurring diterpenoid triepoxide molecule. Isolated from a Chinese vine, triptolide features some interesting structural characteristics and has demonstrated a broad range of interesting medicinal effects. It has demonstrated remarkable cytotoxicity against a number of cancer cell lines, immunosuppressive activity, and reversible male sterility. This biological activity has made it a target of a number of total syntheses spanning from 1980 to 2010. Gold-catalyzed transformations are an emerging field in synthetic organic chemistry, but their efficacy and potential uses are gaining much recognition among the synthetic organic community. Our research group is extremely interested in the applications of such gold-catalyzed organic transformations in natural product synthesis. Here, we discuss our investigations towards accessing the tetracyclic core of triptolide using a gold-catalyzed cyclization cascade reaction. We explored a number of synthetic routes towards a common linear precursor, and our successes and failures are discussed herein. We also report numerous unsuccessful efforts towards an oxidative gold-catalyzed cyclization cascade to form the tetracyclic core of triptolide. Finally, we investigated the use of a photocatalytic radical cyclization cascade to access the desired core. We report some promising preliminary results, and this study is ongoing in the Barriault group.

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-26T12:56:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pirovani_RodrigoVezula_D.pdf: 8130990 bytes, checksum: 09b4b459a43a3e2d8f59756e8bcc77bc (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: No capitulo um, apresentamos o planejamento e a síntese de nucleases artificiais baseadas na estrutura da (+/-)-tripargina (19), que poderia intercalar no ADN e apresenta um grupo guanidínico que pode se ligar a grupos fosfatos. Esta foi preparada usando uma estratégia desenvolvida no nosso laboratório em escala multigramas. Dois novos análogos contendo um resíduo guanidínico adicional foram preparados, visto que estes podem aumentar a atividade catalítica desses compostos. O derivado 1,2-bisguanilado 20 foi preparado em 8 etapas com 37% de rendimento global. O análogo 1,9-bisguanilado 21 foi sintetizado com 13% de rendimento para 10 etapas. Também foram preparados três análogos 22-24 contendo uma cadeia hidroxílica lateral em bons rendimentos totais (55, 52 e 31%, respectivamente) a partir do ácido 4-aminoburitírico, bem como três intermediários avançados 70d-72d com duas cadeias guanidínicas e uma cadeia hidroxílica. Estes últimos foram preparados em 12 etapas a partir da triptamina em rendimentos globais variando entre 9-14%. Apesar dos esforços, não encontramos uma condição em que observássemos a atividade catalítica para a (+/-)-tripargina (19) e os derivados bisguanilados 20 e 21, mesmo tendo sido observado que se tenha visto por titulação usando-se RMN-31P uma interação supramolecular entre 19 e o p-nitrofenilfosfato de sódio, com predominância do complexo 1:1 em solução. No capítulo dois, descrevemos a síntese convergente da lingbiabelina M (95) com a finalidade de elucidar sua estrutura tridimensional. Pela estratégia inicial, esta foi dividida em três fragmentos principais: dois deles continham anéis tiazólicos 101 e 106 e foram preparados usando-se uma química clássica para a formação desses heterociclos. A parte policetídica foi sintetizada aplicando-se a metodologia de Masamune para se obter o ácido 107 em 19% de rendimento para 6 etapas. Para finalizar a síntese, os fragmentos 101, 106 e 107 foram acoplados em 49% de rendimento para 6 etapas. Pode-se, assim, confirmar que o produto natural 95 apresenta a esterioquímica (2S, 3S, 14R, 20S) proposta por Gerwick e colaboradores quando de seu isolamento / Abstract: In chapter one, the design and synthesis of artificial nucleases based on the structure of (+/-)-trypargine (19) are introduced. These compounds which contain a guanidine group known to be involved in molecular recognition in biological systems could present the propensity to insert into DNA. Two new analogues containing an additional guanidinic group were prepared, since these may enhance the catalytic activity of these compounds. 1,2-Bisguanylated compound 20 was prepared in 8 steps in 37% overall yield. The analogous 1,9-bisguanylated 21 was synthesized in 13% global yield over 10 steps. Three more analogs 22-24 containing a hydroxylic side chain were prepared in good overall yields (55, 52 and 31%, respectively) from 4-aminoburitiric acid. The synthesis of three advanced intermediates 70d-72d with two guanidinic groups and one hydroxylic chain in 13 steps from tryptamine (31) in overall yields ranging from 9-14% is also disclosed. Despite all efforts, we were not able to find a condition to observe the catalytic activity for (+/-)-trypargine (19) and bisguanylated derivatives 20 and 21, although some supramolecular interaction was observed by 31P-NMR titration between 19 and the p-nitrophenylphosphate sodium salt, predominantly a 1:1 complex in solution. In chapter two, we have described the convergent synthesis of lyngbyabellin M (95) in order to elucidate its stereochemical nature. By retrosynthetic analysis, our target was divided into three main portions: two of them contained thiazole rings 101 and 106, which were prepared using traditional hetericyclic chemistry. The polyketide core was synthesized through the Masamune anti-aldol reaction, giving acid 107 in 19% overall yield over 6 steps. To complete the synthesis, the fragments 101, 106 and 107 were coupled in 49% yield over 6 steps. Thus, we confirmed that the natural product 95 has the stereochemistry (2S, 3S, 14R, 20S) proposed by Gerwick et al, as described in their work of isolation / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Les maladies tropicales provoquées par des parasites protozoaires tels que Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum et Leishmania donovani, infectent des milliards d'individus dans le monde et en tuent des millions chaque année. Actuellement, les phénomènes de résistance face aux thérapies actuelles utilisées pour traiter ces maladies dites " négligées " deviennent inquiétants et problématiques. Par conséquent, la découverte de nouvelles classes de molécules bioactives antiparasitaires est primordiale.C'est dans ce contexte que s'inscrit ce travail de thèse. La cissampeloflavone est un dimère chalcone-flavone isolé en 2003 d’une plante vénézuélienne, Cissampelos pareira. Cette molécule a démontré une bonne activité contre T. brucei (CI50 = 1 µM). Par ailleurs, des études de modélisation moléculaire ont prédit que son dérivé 4-désoxycissampeloflavone possèderait une bonne affinité pour une enzyme essentielle à la survie du parasite. Pour ces raisons, nous avons entrepris la synthèse totale de ces deux molécules originales jamais réalisée à ce jour.Des analogues simplifiés ont d’abord été synthétisés afin de mettre au point le schéma réactionnel pour former la cissampeloflavone et la 4-désoxycissampeloflavone. Ces composés ont pour base commune le noyau benzofurane qui porte soit la " partie chalcone " soit la " partie flavone " de ces dimères. Les deux synthèses totales ont ensuite été entreprises.Ce travail de thèse a notamment permis la création d'une librairie d'analogues benzofuranes polysubstitués, la découverte d'une réaction de méthylénation originale et la formation de nouveaux dérivés furanoflavones. La plupart ont été évalués sur T. brucei, P. falciparum et L. donovani. Plusieurs d'entre eux ont présenté une activité trypanocide intéressante et prometteuse. / Tropical diseases caused by protozoan parasites such as Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum and Leishmania donovani, infect billions of people worldwide and kill millions of them every year. Nowadays, resistance phenomena against actual therapies used to treat these " neglected " diseases are becoming worring and problematic. Therefore, discovery of new classes of antiparasitic bioactive molecules is primordial.This is the aim of this PhD work. Cissampeloflavone is a chalcone-flavone dimer isolated in 2003 from a Venezuelan plant, Cissampelos pareira. This molecule has showed a good activity against Trypanosoma brucei (IC50 = 1 µM). Besides, molecular docking studies have predicted that its derivative 4-desoxycissampeloflavone would possess a good affinity for an essential enzyme for parasite survival. For these reasons, we undertook the total synthesis of these two original molecules never carried out to date.Simplified analogues have been prepared in order to elaborate a synthetic pathway to form cissampeloflavone and 4-desoxycissampeloflavone. These compounds possess the benzofuran ring as common core which bears either the "chalcone part" or the "flavone part" of these dimers. The total syntheses were then undertaken.This PhD work has particularly enabled the creation of a polysubstituted benzofuran library, the discovery of an original methylenation reaction and the formation of new furanoflavone derivatives. Most of them were evaluated on T. brucei, P. falciparum and L. donovani. Several compounds have showed an interesting and promising trypanocidal activity.

La symbiose à Rhizobia ainsi que la symbiose endomycorhizienne à arbuscules, présentes dans la rhizosphère, possèdent un intérêt agrobiologique et écologique majeur ; elles permettent aux plantes de croître naturellement sur un sol aride et peu fertile. Il a été démontré récemment que les signaux (facteurs « Myc ») impliqués dans la mise en place de la symbiose endomycorhizienne à arbuscules appartiennent à la famille des lipo-chitooligosaccharides. Une nouvelle synthèse du facteur de mycorhization [Myc-IV (C16:0, S)], le plus abondant et bioactif, a été effectuée en utilisant une stratégie de synthèse par blocs utilisant des méthodes robustes de glycosylation, le diméthyldioxirane pour l’ouverture oxydante régiosélective des acétals de benzylidène et l’emploi d’un thiol peu toxique et peu odorant pour former les donneurs thioglycosides. Étant donné la purification laborieuse par chromatographie sur gel de silice des oligosaccharides après les étapes de glycosylation, une nouvelle méthode utilisant des liquides ioniques supportés a été appliquée permettant de modifier les propriétés physico-chimiques des saccharides. Les produits sont purifiés par de simples lavages grâce à ce motif ionique présent en position anomérique. Le chitooligosaccharide (CO-IV), intermédiaire clef pour la synthèse de lipo-chiooligosaccharides non sulfatés d’intérêts ou de la TMG-chitotriomycin, a ainsi été obtenu. / Rhizobia symbiosis and arbuscular mycorrhiza symbiosis have an agrobiological and ecological interest because they allow plants to grow on aride and infertile soil. Recently, the symbiotic signals (« Myc factors ») were identified as a mixture of lipo-chitooligosaccharides (LCOs). The preparation of Myc factor [Myc-IV (C16:0, S)], the most abundant and bioactive, was carried out using a blockwise synthesis. Dimethyldioxirane for a regioselective oxidative cleavage of benzylidene acetals and an odorless and few toxic thiol to form thioglycoside donors were employed. To eliminate the laborious purifications of oligosaccharides by chromatography on silica gel after each glycosylation step, we developped an ionic liquid supported strategy. The ionic liquid part changes the physico-chimical properties of the expected product and we isolated the glycostructures by simple phase-extractions. The chitooligosaccharide (CO-IV), key intermediate for the synthesis of non-sulfated lipo-chitooligosaccharides or TMG-chitotriomycin, was obtained by this strategy.

Une partie de mes travaux de thèse ont été dédiés à la synthèse de composés biaryliques par catalyse photoredox. L'arylation d'(hétéro)arènes est rendu possible à partir de sels de diazonium par un processus de substitution homolytique aromatique. Au sein de notre laboratoire, nous avons développé une méthode simple facile à mettre en œuvre pour la synthèse de composés biaryliques. Cette synthèse efficace ne nécessite qu'une très faible charge catalytique et tolère un grand nombre de groupes fonctionnels.En parallèle, j'ai pris part à la synthèse totale de la marmycine A. Isolée d'un champignon marin en 2007, la marmycine A est une angucyline possédant des propriétés antibiotiques et antiprolifératives. Des tests biologiques ont montré l'efficacité de ce composé contre plusieurs lignées cellulaires cancéreuses chez l'homme ce qui en fait une cible de choix. Les ressources naturelles permettant d'obtenir ce composé ayant disparues, nous avons développé la première synthèse totale de cette molécule afin de pallier ce problème de disponibilité. Nous avons également réalisé différents tests biologiques qui ont permis d'élucider le mécanisme d'action de ce composé au sein des cellules : la marmycine A ne cible pas l'ADN mais s'accumule dans les lysosomes et induit l'apoptose. / The part of my research work is dedicated to biaryl couplings mediated by visible-light photoredox catalysis. We have shown that the arylation of unactivated (hetero)arenes were possible with aryldiazonium salts via homolytic aromatic substitution processes. We developed a simple and convenient method to assemble biaryls with remarkable efficiency, low catalyst loadings and broad functional group tolerance. In parallel, I worked on the total synthesis of marmycin A. Isolated in 2007 by Fenical, marmycin A belongs to the angucyclin family and possesses antiproliferative and antibiotic properties. The proposed mode of action was to kill cancer cells by targeting DNA. Limited natural resources of marmycin A prompted us to achieve the first total synthesis of this compound. With marmycin A in hands, we carried out biological studies and we have discovered that it does not target DNA but instead accumulates in lysosomes and promotes cancer cells death by means of apoptosis.

Ce manuscrit décrit des approches synthétiques de la benzosceptrine, pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) d'origine marine, via la création de liaisons C-N et une photodimérisation [2+2]. La synthèse totale de cette molécule originale et unique présente plusieurs challenges : la construction du motif benzo-bis-2-aminoimidazole et la synthèse régio- et stéréo-sélective du motif benzocyclobutanique. C’est dans ce but qu’une nouvelle méthodologie de diamination de 2-cyclohexènones par la 2-aminopyrimidine en présence du système catalytique fer/diiode/dioxygène a été mise au point et étendue aux 2-aminopyridines, chalcones et la chromone. L’application de cette méthode a permis d’achever la synthèse du motif benzo-bis-2-aminoimidazole de la benzosceptrine via l’installation de 4 liaisons C-N, en 6 étapes avec un rendement global de 28 % ; et d’explorer la réactivité de ce motif. La deuxième partie cyclobutanique a pu être réalisée grâce au développement d’une photodimérisation stéréo- et régio- sélective d’un acide (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylique. Bien que la synthèse totale de la benzosceptrine n’ait pas été achevée, ce travail nous a permis de préparer une chimiothèque de 50 dérivés simplifiés destinée aux évaluations biologiques. Ces évaluations en inhibition de kinases et en cytotoxicité ont mis en évidence un produit cytotoxique original et intéressant. Ce travail de recherche a donc permis d’avancer la synthèse de la benzosceptrine, de mettre au point une nouvelle méthode de diamination et de créer une chimiothèque de dérivés simplifiés d’un produit naturel. / This manuscript describes synthetic approaches of benzosceptrin, a pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) isolated from a marine sponge, via C-N bond formation and a [2+2] photodimerization. Its synthesis presents the challenges of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety construction and the regio- and stereoselective synthesis of the benzocyclobutanic motif. With this objective, a new methodology of diamination of 2-cyclohexenones by 2-aminopyrimidine and 2-aminopyridines in the presence of the very simple iron/iodine/dioxygen catalytic system has been developed. It was also extended to chalcones and chromone. The application of this method allowed the synthesis of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety of benzosceptrin via the formation of 4 C-N bonds, in 6 steps in an overall yield of 28 % and to explore the reactivity of some intermediates. The second cyclobutanic moiety has been completed thanks to the development of a stereo- and regioselective photodimerization [2+2] of a (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylic acid. Although the total synthesis of benzosceptrin was not achieved, this work allowed the preparation of a chemical library of 50 simplified derivatives for biological evaluations. Those evaluations in kinases inhibition and cytotoxicity helped to highlight an original and interesting cytotoxic product. This research permitted to progress the synthesis of benzosceptrin, to develop a new method of diamination and to create a chemical library of simplified derivatives of a natural product.

Le paludisme est une maladie parasitaire qui présente une problématique de santé majeure, touchant actuellement plus de 200 millions de personnes dans le monde. Le développement de nouveaux médicaments est nécessaire pour succéder aux traitements existants qui perdent progressivement leur efficacité suite à l’émergence des résistances. Les produits naturels constituent une source d’inspiration inépuisable pour la recherche de nouveaux médicaments. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à deux familles de produits à propriétés antipaludiques : les mallotojaponines et les bromophycolides. Dans la première partie du projet, nous avons effectué la première synthèse totale de la mallotojaponine C. Nous avons également synthétisé une bibliothèque de ses analogues. Tous ces composés ont été testés contre Plasmodium falciparum responsable du paludisme et contre Trypanosoma brucei responsable de la maladie du sommeil. Nous avons confirmé l’activité antipaludique des mallotojaponines et découvert leur activité trypanocide. Dans la deuxième partie de ce projet, nous avons mis au point une méthode sélective et chimiodivergente de bromation des terpènes qui pourrait ensuite être appliquée à la synthèse des bromophycolides. En utilisant des réactifs d’iode(III) hypervalent pour générer des espèces bromonium électrophiles in situ à partir des bromures, nous avons réussi à mettre au point des conditions de bromocarbocyclisation, d’oxybromation et de dibromation des chaînes terpéniques. Dans tous les cas, les réactions sont rapides et faciles à mettre en œuvre. / Malaria is a parasitic disease affecting more than 200 million people in the world. The development of new antimalarial drugs is necessary in order to replace the existing treatments that are progressively becoming less efficient due to resistance phenomena. Natural products are an inexhaustible source of inspiration for the discovery of new drugs. In this project, we focused our attention on two natural products families exhibiting antimalarial properties: mallotojaponins and bromophycolides. In the first part of this project, we carried out the first total synthesis of mallotoajaponin C. We also synthesised a library of its analogues. All of these compounds were tested against Plasmodium falciparum responsible for malaria and against Trypanosoma brucei responsible for African sleeping sickness. We have confirmed the antimalarial activity of mallotojaponins and discovered their trypanocidal activity. In the second part of the project, we developed a chemodivergent and selective method of bromination of terpenes that could later be applied to the synthesis of bromophycolides. Using simple bromides and hypervalent iodine(III) reagents to generate electrophilic bromonium species in situ, we have shown that the reaction can be steered selectively towards the bromocarbocyclisation, the oxybromination or the dibromination of terpene chains. In all cases, the reactions are fast and easy to perform.

Les endosulfatases (H-Sulf 1 et 2) catalysent l’hydrolyse des sulfates en position 6 des résidus glucosamine des chaines d’héparane sulfate. Elles modulent ainsi l’activité des héparanes sulfate vis à vis de nombreuses protéines. Plusieurs études ont montré que l’endosulfatase H-Sulf 2 est produite en quantité plus importante dans de nombreux cancers (poumons, sein, pancréas etc …). La réduction de l’activité de cette enzyme chez des souris malades permet la diminution de la tumeur ainsi que le prolongement de la durée de vie. Ce travail de thèse vise à synthétiser une série d’inhibiteurs spécifiques des endosulfatases humaines. Une étude préliminaire a été menée sur un monosaccharide portant une fonction sulfamate, cette fonction étant connue pour inhiber les sulfatases. Ce projet de thèse repose sur la synthèse d’oligosaccharide de type héparane sulfate de tailles différentes portant tous cette fonction inhibitrice. Pour ce faire il a fallu mettre au point une stratégie itérative incluant des réactions de glycosylations stéréosélectives. Puis l’ouverture régiosélective d’acétal de benzylidène ainsi que la sulfamoylation ont été examinées l’optimisation des fonctionnalisations et des déprotections sont encore en cours afin de compléter cette librairie de molécules inhibitrice des endosulfatases humaines. / Human endosulfatase (H-Sulf 1 and 2) catalyse heparan 6-O-sulfate hydrolysis. Thanks to this hydrolysis they change the heparan sulfate proteoglycan activity. Many studies have shown that H-Sulf 2 are surexpressed in many cancer (lung, breast, pancreas etc...) The decrease of the activity of this enzyme in the case of the mouse allows a decrease of the size of the tumor and an extension of the mouse life. The aim of this thesis is to synthetise a library of endosulfatase specific inhibitors. A preliminary study was made on a monosaccharide carrying a sulfamate. This fonctional group have shown that it is able to inhibate the sulfatases. This project thesis is to synthetise heparan sulfate oligsaccharides carrying this sulfamate moeity. We apply an iterative process to make this oligosaccharide, thanks to a high stereoselective glycosylation. Finaly a reductive opening of benzylidène acetals, a sulfamoylation have been examinated, functionalization and deprotection are still in progress for get the full library.

Grâce à leurs multiples sites de fonctionnalisation, les cyclopenténones sont des intermédiaires particulièrement utiles dans la synthèse de produits naturels d’intérêt thérapeutique. En particulier, les composés 4-aminocyclopenténones permettent l’accès au motif aminocyclopentitol présent dans des molécules bioactives telles que le peramivir, la pactamycine, ou encore la trehazoline. L’une des méthodes les plus efficaces pour accéder aux 4-aminocyclopenténones est la réaction de cyclisation d’aza-Piancatelli. Cette réaction est basée sur le réarrangement de 2-furylcarbinols en présence d’un nucléophile azoté suivant un mécanisme faisant intervenir une électrocyclisation 4π-conrotatoire. Au sein de notre laboratoire, un système catalytique simple, utilisant un complexe de calcium combiné à un sel d’ammonium, a été mis au point pour avoir accès à ces composés. Cette méthode présente de nombreux avantages : elle est efficace (rendements allant jusqu’à 98%), rapide (15 à 30 minutes), elle nécessite seulement 1 mol% de catalyseur dans des conditions commodes (solvants non distillés et réaction à l’air libre) sur une grande échelle (multi-grammes). Dans ce contexte, nous avons cherché à exploiter tout le potentiel de cette réaction en synthétisant des 2-furylcarbinols plus complexes dans le but de concevoir un accès direct à des squelettes de composés bioactifs. Nous nous sommes en particulier concentrés sur la synthèse totale de la jogyamycine. Par ailleurs, nous avons effectué la synthèse totale de la bruceolline D avec un rendement global de 16% sur 5 étapes. Nous avons également développé une nouvelle séquence réactionnelle impliquant une réaction d’aza-Piancatelli suivie d’une réaction d’hydroamination promue par des sels de cuivre qui fournit un large éventail de cyclopenta[b]pyrroles polyfonctionnels à partir de 2-furylcarbinols facilement accessibles incorporant un groupement alcyne. Par cette méthode, 42 cyclopenta[b]pyrroles ont été obtenus avec des rendements atteignant 98%. Une caractéristique originale de notre approche est liée à l'utilisation d'anilines ortho-substituées. En effet, dans ce cas, des atropisomères avec un excès diastéréomérique supérieur à 20:1 ont pu être obtenus, accompagnés par la création d'une chiralité axiale N-C lors de l'étape d'hydroamination. A ce jour, il n'existait aucun autre exemple de synthèse atropodiastéréosélective de cyclopenta[b]pyrroles. Au cours de nos recherches sur le champ d’application de la réaction, nous avons remarqué que les cyclopenta[b]pyrroles pouvaient se réarranger spontanément en cyclopenta[b]pyrrolines suivant une déaromatisation lorsque l’hexafluoroisopropanol était utilisé comme solvant, permettant d’obtenir 13 cyclopenta[b]pyrrolines avec des rendements variant de 44 à 73%. Nous nous sommes également intéressés à la fonctionnalisation du motif cyclopenta[b]pyrrole pour illustrer l'utilité de notre méthodologie, en combinant en particulier cette séquence réactionnelle avec des réactions de type Friedel-Crafts. L’un des objectifs du projet de thèse était le développement de la version énantiosélective de la réaction. Après la publication récente de trois articles utilisant des acides phosphoriques chiraux en tant que catalyseurs, nous avons envisagé une autre approche pour la synthèse asymétrique de 4-aminocyclopenténones, s’appuyant sur l’utilisation d’une copule chirale (sulfoxyde chiral) portée par l’aniline en collaboration, avec le Dr. Wencel-Delord et le Pr. Colobert (Université de Strasbourg). Ainsi nous avons pu générer les 4-aminocyclopenténones correspondantes avec d’excellents rendements et diastéréosélectivités. / Due to their various functionalizable sites, cyclopentenones are very useful intermediates for the synthesis of natural products of therapeutic value. In particular, 4-aminocyclopentenones enable the access to the aminocyclopentitol frameworks, which are present in a variety of bioactive molecules such as peramivir, pactamycin, or trehazolin. One of the most efficient methods to access 4-aminocyclopentenones is the aza-Piancatelli reaction. It is based on the rearrangement of 2-furylcarbinols in the presence of a nitrogen nucleophile following a mechanism involving a 4π-conrotatory electrocyclization. In our laboratory, a simple catalytic system using a calcium complex combined with an ammonium salt was developed to gain access to these compounds. This method has many advantages : it is effective (yields up to 98%), fast (15 to 30 minutes), it requires only 1 mol% of catalyst under pratical conditions (undistilled solvents without an inert atmosphere) on a large scale (multi-gram). In this context, we sought to extend the scope of this reaction by designing more complex 2-furylcarbinols in order to directly access skeletons of bioactive compounds. In particular, we focused on the total synthesis of jogyamycin. In addition, we achieved the total synthesis of bruceollin D with an overall yield of 16% over five steps. We also developed a new reaction sequence involving an aza-Piancatelli reaction followed by a hydroamination reaction promoted by a copper salt. This sequence provides a wide range of highly functionalized cyclopenta[b]pyrroles from readily-available 2-furylcarbinols substituted by an alkyne moiety. Following this method, 42 cyclopenta[b]pyrroles were obtained with yields up to 98%. An original feature of this transformation is related to the use of ortho-substituted anilines. Indeed, in this case, atropisomers with a diastereomeric excess superior to 20:1 could be obtained accompanied by the creation of an chiral N-C axis during the hydroamination step. To date, no other example of atropodiastereoselective synthesis of cyclopenta[b]pyrroles has been reported. During our investigations on the scope of the reaction, we noticed that cyclopenta[b]pyrroles underwent a rearrangement into cyclopenta[b]pyrrolines, following a dearomatization when hexafluoroisopropanol was used as solvent. This transformation led to 13 cyclopenta[b]pyrrolines with yields ranging from 44% to 73%. We also investigated the functionalization of the cyclopenta[b]pyrrole motif to illustrate the synthetic utility of our methodology, notably by combining this reaction sequence with a Friedel-Crafts reaction. One of the objectives of this Ph.D. was the development of an enantioselective version of the reaction. After the recent publication of three papers using chiral phosphoric acids as catalysts, we devised another approach for the asymmetric synthesis of 4-aminocyclopentenones, relying on the use of a chiral auxiliary (chiral sulfoxide) in collaboration with Dr. Wencel-Delord and Pr. Colobert (University of Strasbourg). Thus, we were able to provide the corresponding 4-aminocyclopentenones with excellent yields and diastereoselectivity.

Les alcaloïdes sont parmi les molécules naturelles les plus intéressantes pour leurs propriétés biologiques et médicinales. Parmi ceux-ci, les amaryllidacés et notamment la clivonine et ses analogues présentent de nombreuses propriétés peu étudiées et la synthèse de molécules de cette famille permettra des avancées dans ces études. Notre équipe s’intéresse particulièrement à cette molécule car sa synthèse pourrait se faire à partir d’une réaction de nitroso Diels-Alder énantiosélective qui est un sujet majeur de recherche dans notre laboratoire. Dans la suite de la synthèse, une deuxième étape clé doit faire intervenir une insertion C-H intramoléculaire. La réaction de nitroso Diels-Alder a été réalisée avec un excès énantiomérique de 96% et la synthèse a été poursuivie pour accéder à l’intermédiaire diazo clé, substrat de départ de l’insertion C-H. Cette dernière réaction n’a pas permis d’obtenir les produits escomptés en utilisant des catalyseurs commerciaux et une collaboration a été entamée avec le Pr Huw Davies pour pouvoir utiliser des catalyseurs plus élaborés. Les résultats de cette collaboration ne sont pas encore définitifs. Parallèlement, trois autres voies de synthèse de la clivonine ont été conçues et expérimentées, des variations de la synthèse originale, mais aucune n’a abouti. En revanche, une de ces synthèses nous a permis de découvrir une réactivité nouvelle des cycloadduits de nitroso Diels-Alder : en présence d’organolithiens, une réaction de β-fragmentation a lieu, suivie d’une addition, qui permet d’obtenir des composés monocycliques très fonctionnalisés avec une très bonne stéréosélectivité. Cette réaction et son étendue doivent encore être étudiées mais pourraient avoir des applications en synthèse totale. / Alkaloids are among the most interesting natural compounds because of their biological and medicinal properties. Among them amaryllidaceae alkaloids and especially clivonine and its analogues bear many under-studied properties and the synthesis of members of this family should allow more advances in this field. Our team is particularly interested in this target since its synthesis could be achieved starting from an enantioselective nitroso Diels-Alder reaction which is a major research topic of our group. Later in the synthesis a second key step would involve an intramolecular C-H insertion. The nitroso Diels-Alder reaction was performed with an enantiomeric excess of 96% and the synthesis was continued to access the key diazo intermediate, starting material for the C-H insertion step. This last reaction did not allow to access the desired products using commercially available catalysts and a collaboration was started with Pr Huw Davies in order to use more advanced catalysts. The final results of this collaboration are not available yet. Meanwhile three other synthetic routes for clivonine were designed and investigated as variants of the original strategy but none of them allowed access to clivonine. However one of those syntheses led to the discovery of a new reactivity of nitroso Diels-Alder cycloadducts: when exposed to organolithium reagents, a β-fragmentation occurs followed by an addition leading to highly fonctionnalized monocyclic products with high diastereoselectivity. This reaction and its scope need to be investigated further but may have applications in total synthesis.