La découverte des activités cytotoxiques impressionnantes des subérosanes, des sesquiterpènes d’origine marine isolées dès 1996 de la gorgone Subergorgia suberosa, ainsi que leurs structures tricycliques complexes possédant jusqu’à cinq centre stéréogènes contigus dont un centre quaternaire central, ont fait de ces molécules des cibles de choix tant pour les acteurs de la chimie médicinale que pour ceux travaillant dans le domaine de la synthèse totale. Enfin, une molécule d’origine synthétique « simplifiée » de cette famille, la nor-subérosénone, a également montré des activités cytotoxiques remarquables. Les quantités disponibles de ces produits d’intérêt pharmacologique étant infimes dans le milieu marin, notre équipe s’est intéressée précédemment à la synthèse et à l’évaluation biologique de plusieurs représentants de cette famille de produits naturels et de leurs antipodes permettant de décrire leurs configurations absolues ainsi qu’aux nor-subérosénone et nor-subérosanone d’origine synthétique. L’étape clef de ces synthèses faisant appel à une réaction de Michael asymétrique utilisant un inducteur chiral stœchiométrique peu onéreux et disponible sous ses deux formes antipodales a permis d’obtenir pour la première fois, en version énantiosélective, plusieurs représentants de cette famille de façon concise. Nous décrivons dans ce manuscrit comment nous sommes passés d’une telle réaction de Michael « stœchiométrique » à un processus organocatalysé asymétrique impliquant un système catalytique qui après développement s’est montré efficace et peu coûteux permettant de réduire encore le nombre d’étapes de ces synthèses et d'accroitre l'économie d'atomes, vers une chimie plus respectueuse de l’environnement. Les améliorations apportées aux synthèses précédemment réalisées au sein de notre équipe, et notamment à une cyclisation originale catalysée au triflate d’argent, ont permis de réaliser les synthèses par la voie « stœchiométrique » de nor-subérosanes avec une grande efficacité. La (+)-nor-subérosénone a été obtenue en vingt étapes et 19.29% de rendement global (vs dix-neuf étapes et 4.65% de rendement global précédemment) et la (±)-nor-subérosanone en dix-neuf étapes et 25.06% de rendement global (vs dix-huit étapes et 8.85% de rendement global précédemment). Le succès de la voie organocatalysée a enfin permis de synthétiser la (+)-nor-subérosénone en dix-huit étapes et 19.76% de rendement global (vs dix-neuf étapes et 4.65% de rendement global). Nous avons enfin ouvert la voie à la synthèse potentielle d’épimères des subérosanes via une mise au point de l’addition organocatalysée de Michael de cétone cycliques alpha-méthylées sur les maleimides. Divers maléimides se sont avérés être des électrophiles appropriés dans ce processus, délivrant principalement les adduits attendus portant la stéréodiade centre quaternaire-centre tertiaire adjacents avec des rendements modérés à excellents (39 à 94%) et des énantiosélectivités bonnes à excellentes (75 à 99% ee) dans des conditions réactionnelles faisant intervenir l’activation par les micro-ondes. Des conditions réactionnelles ont été optimisées pour réduire au maximum les diastéréomères et les régioisomères correspondants ainsi que les produits secondaires d’aza-Michael. Ce travail s’inscrit dans le domaine plus vaste et très compétitif de la formation organocatalysée énantiosélective, en une seule étape, d’enchaînement de centre stéréogènes carbonés quaternaire et tertiaire. / The discovery of the impressive cytotoxic activities of the subterranean, sesquiterpenes of marine origin isolated in 1996 from the gorgon Subergorgia suberosa, as well as their complex tricyclic structures with up to five contiguous stereogenic centers including a central quaternary center, made these molecules choice targets for both those involved in medicinal chemistry and those working in the field of total synthesis. Finally, a molecule of "simplified" synthetic origin of this family, nor-suzerenone, has also shown remarkable cytotoxic activities. As the quantities available for these products of pharmacological interest are minimal in the marine environment, our team was interested previously in the synthesis and the biological evaluation of several representatives of this family of natural products and their antipodes allowing to describe their absolute configurations as well as nor-suzerenone and nor-suerosanone of synthetic origin. The key step in these syntheses, using an asymmetric Michael reaction using a low-cost stoichiometric chiral inducer available in its two antipodal forms, made it possible to obtain for the first time, in enantioselective version, several representatives of this family in a way that concisely. We describe in this manuscript how we went from such a "stoichiometric" Michael reaction to an asymmetric organocatalytic process involving a catalytic system that after development proved effective and inexpensive enough to further reduce the number of stages of these syntheses and to increase the economy of atoms, towards a chemistry more respectful of the environment. The improvements made to syntheses previously carried out within our team, and in particular to an original cyclization catalyzed with silver triflate, made it possible to synthesize by the "stoichiometric" way of nor-subterraneans with a great efficiency. (+) - nor-suzerenone was obtained in twenty steps and 19.29% overall yield (vs nineteen stages and 4.65% overall yield previously) and the (±) -nor-suerosanone in nineteen stages and 25.06 % overall return (vs eighteen steps and 8.85% overall return previously). The success of the organocatalyzed route eventually allowed to synthesize (+)-nor-suberosenone in eighteen stages and 19.76% overall yield (vs nineteen stages and 4.65% overall yield). Finally, we have opened the way for the potential synthesis of epimers of suberosanes via a development of organocatalyzed Michael addition reaction of alpha-methylated cyclic ketones to maleimides. Various maleimides have been shown to be suitable electrophiles in this process, mainly delivering the expected adducts carrying the adjacent tertiary center-tertiary center stereodiade in moderate to excellent yields (39 to 94%) and good to excellent enantioselectivities (75 to 99% ee) under reaction conditions involving activation by microwaves. Reaction conditions were optimized to minimize corresponding diastereomers and regioisomers as well as aza-Michael by-products. This work is part of the larger and highly competitive field of one-step enantioselective organocatalyst formation of quaternary and tertiary carbon-based stereogenic centers.

This thesis deals with single-electron transfer (SET) radical processes mediated by ferrocenium hexafluorophosphate and TEMPO and their application in the total synthesis of natural products. Asymmetric aminooxygenation methodology for the synthesis of anti-β-amino-α-hydroxy acid derivatives has been developed by utilizing a highly diastereoselective aza-Michael addition of chiral lithium amides to various α,β-unsaturated esters or amides/SET oxidation/radical α-oxygenation. The potential of this methodology was demonstrated in short total syntheses of the anti-β-amino-α-hydroxy acid fragments of the macrocyclic (depsi)peptides perthamide C and largamide H, and (-)-cytoxazone, which is a selective modulator of TH2 cytokine secretion. The SET-catalyzed asymmetric tandem lithium amide conjugate addition/5-exo radical cyclization/oxygenation reactions were applied in the synthesis of highly substituted pyrrolidines, azabicyclo[n.3.0]alkanes and spiropyrrolidines. An enantioselective total synthesis of the pyrrolidine alkaloid (-)-α-kainic acid was accomplished by employing the SET-catalyzed 5-exo radical cyclization/oxygenation.

Decytospolides A and B are natural products isolated from Cytospora sp. No ZW02 that show mild anticancer properties. The interest in synthesizing these compound lies not in their activities, but rather the simplicity of the structure which could easily be modified to provide more potent derivatives. Previous syntheses of these compounds relied on transition metals to install the tetrahydropyran core or extensive use of protecting groups. Our first generation synthesis made use of the Achmatowicz rearrangement to synthesize the tetrahydropyran moiety. Based on this, a concise, protecting group free synthesis has been accomplished utilizing the Achmatowicz rearrangement of an optically active furanyl alcohol followed by diastereoselective Kishi reduction of the resulting dihydropyranone hemiacetal. <br><br>Carambolaflavone A is a natural product isolated from A. carambola with antidiabetic properties. Notably, these compound promote both insulin secretion and glucose uptake by muscle cells in hyperglycemic rats. A previous synthesis has been reported by Wang and coworkers, however this synthesis does not offer much potential for the formation of derivatives and relies on a C-glycosylation that requires heating for regio- and diastereoselectivity. Progress towards a concise synthesis has been made featuring a Lewis acid promoted highly diastereoselective substrate controlled C-glycosylation that does not require heating and a one pot oxidation of chroman to chromone utilizing DDQ. Further research is underway to complete the synthesis of this molecule by an oxidative addition to the chromone and subsequent removal of protecting groups.

La chimie des composés iodés hypervalents, ou organoiodanes, suscite un engouement croissant de la part de la communauté scientifique depuis maintenant près de 30 ans. Les efforts de recherche sont de nos jours orientés de manière prépondérante vers des applications en synthèse asymétrique, principalement au travers de l’utilisation d’architectures organoiodées chirales. À ce jour, seules les chiralités centrales et axiales sont exploitées dans l’élaboration de tels objets. L’emploi d’iodanes achiraux (i.e. en synthèse asymétrique) en présence d’additifs chiraux a par ailleurs été largement négligé par la communauté. La chiralité hélicoïdale est incarnée en chimie organique par les hélicènes. Ces composés polyaromatiques sont des objets fascinants de par leurs propriétés structurelles, électroniques et chiroptiques hors du commun. Ils sont le centre d’une attention considérable dans de nombreux domaines de recherches allant de la catalyse asymétrique à l’élaboration de diodes électroluminescentes organiques. Jamais la chiralité hélicoïdale n’a été exploitée en chimie de l’iode hypervalent. Ces travaux de thèse traitent en premier lieu de l’élaboration d’une méthodologie asymétrique de désaromatisation oxygénante de phénols faisant usage d’un iodane-3 achiral en présence d’un agent de transfert de phase issu des alcaloïdes du Quinquina. Dans une seconde partie de ces travaux est abordée la synthèse asymétrique d’un nouvel iodoarène hélicénique et ses premières applications dans des réactions de désaromatisation oxygénante de phénols. Cet ouvrage traite également dans un troisième chapitre d’une synthèse totale, collective et stéréodivergente de 12 alcaloïdes de Securinega. Il s’agit d’une classe métabolites secondaires retrouvés dans de multiples plantes des genres Securinega (Flueggea), Phyllanthus, Margaritaria et Breynia de la famille Phyllanthaceae. Depuis près d’un demi-siècle, la biogénèse de ces molécules naturelles demeure partiellement incomprise. La synthèse développée dans ce travail a pour vocation d’améliorer la compréhension du mécanisme biosynthétique à l’origine de ces substances. Il a ainsi été établi qu’une étape clé de condensation aldolique pourrait permettre d’expliquer la stéréodivergence observée dans la nature. / Hypervalent iodine chemistry has been arousing the interest of the scientific community for the last 30 years. Research efforts are now mainly directed towards applications in asymmetric synthesis, notably through the use of chiral organoiodine scaffolds. To this end, solely central and axial chiralities have been exploited to construct such objects. The use of achiral iodanes (i.e. hypervalent organoiodine compounds) in asymmetric synthesis has been largely neglected by the community. Helical chirality in organic synthesis is mainly found in polyaromatic compounds known as helicenes. These molecules exhibit fascinating structural, electronic and chiroptical properties. They are the center of considerable attention across many fields of research, spanning from asymmetric catalysis to organic light-emitting diodes. Helical chirality has never been exploited in the field of hypervalent iodine chemistry. In the first part of this doctoral work, a methodology for the asymmetric oxygenative dearomatization of phenols by an achiral 3-iodane in the presence of a Cinchona-alkaloid-based phase transfer agent was developed. The second part of this manuscript details the synthesis of a new helicenic organoiodine compound and its application to oxygenative phenol dearomatization reactions. In the last chapter of this doctoral dissertation is described the total, collective and stereodivergent synthesis of 12 Securinega alkaloids. These natural products are commonly found in plants belonging to the genera Securinega (Flueggea), Phyllanthus, Margaritaria and Breynia of the Phyllanthaceae family. Even after little less than half a century of research, the real biogenetic pathway used by nature to construct these molecules is still only partly understood. The chemical synthesis developed in this doctoral work provides a better understanding of the biosynthetic mechanism. It was established in the course of this work that a key aldol condensation step could shed light upon the stereodivergence observed in nature.

La kidamycine, première molécule de la famille des pluramycines isolée de bactéries Streptomyces pluricolorescens, reste depuis sa découverte en 1956 un défi synthétique pour les chimistes organiciens. Le rempart principal bloquant la synthèse de cette famille de molécules réside dans l'introduction régio- et stéréosélective ainsi que dans l'aménagement fonctionnel de deux unités.Nous nous proposons ici de mettre au point une nouvelle méthodologie d’aryl-C-glycosylation régio- et stéréospécifique par couplage de Mizoroki-Heck inscrite dans une stratégie de synthèse originale et convergente développée pour la première synthèse totale de la kidamycine. / Kidamycin, former member of pluramycin family isolated from Streptomyces pluricolorescens, remains a challenging synthetic target for organic chemists since its discover in 1956. The last bastion slowing down the syntheses of this latter family is the regio- and stereoselective introduction as well as the functionnalization of both aryl-C-glycosidic subunits.We propose to develop herein a regio- and stereospecific aryl-C-glycosylation reaction via Mizoroki-Heck cross coupling enshrined in a novel and convergent strategy for the first total synthesis of kidamycin.

No description available.

No description available.

<p>Total synthesis of massarinolin A, purpurlides B, D, E, 2,3-deoxypurpurolide C, phleghenrines A and B were finished. A halogen bond promoted michael addiation was discovered during mechanism study toward diamination of allenes. Computational chemsitry study conducted toward the selectivity of 2+2 reaction supported the proposed key reaction during total synthesis of gibberellic acid 18.</p>

No description available.

Unprecedented Ullmann couplings of murrayafoline-A with either 6-bromo- or 4-bromocarbazole derivatives provide highly efficient synthetic routes to the biscarbazole alkaloids murrastifoline-A (6 steps, 66% overall yield) and bismurrayafoline-A (6 steps, 28% overall yield). / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.