Ces travaux de thèse ont porté sur le développement d’une méthodologie de conversion de chiralité centrale vers axiale pour la formation de 4-arylpyridines atropoisomères, et de son application en synthèse totale. En premier lieu, une méthodologie de synthèse organocatalysée a été optimisée pour la préparation de 1,4-dihydropyridines énantioenrichies et hautement encombrées. Le défi a été, ici, de réussir à trouver le bon compromis entre sélectivité et réactivité afin de générer suffisamment d’encombrement sur la position C4 de la 1,4-dihydropyridine énantioenrichie, et de pouvoir accéder, après conversion du centre stéréogène (C4) en axe de chiralité, à un atropoisomère 4-arylpyridine stable. Une optimisation des conditions opératoires pour l’oxydation de ces 1,4-dihydropyridines énantioenrichies en 4-arylpyridines correspondantes a ensuite été menée et a permis d’atteindre des conversions de chiralité modérées à totales. Sur la base de cette stratégie, la synthèse énantiosélective de la (+)-streptonigrine, produit naturel présentant un motif 4-arylpyridine, a été envisagée selon deux stratégies principales s’appuyant sur des processus organocatalysés. / This work focused on the development of central-to-axial chirality conversion methodology for the synthesis of 4-arylpyridine atropisomers, and its application in total synthesis. In the first place, synthetic methodology was optimised for the synthesis of enantioenriched and hindered 1,4-dihydropyridines. At this point, the challenge was to find the right compromise between selectivity and reactivity to get enantioenriched dihydropyridines with sufficient bulkiness around the C4 position, for formation of stable 4-arylpyridine atropisomers after conversion of the chiral center (C4) to a chiral axis. A detailed screen was performed to find the optimal oxidation conditions leading to moderate to full chirality conversion. Based on this strategy, the total synthesis of (+)-streptonigrin, a natural product containing a 4-arylpyridine framework, was planned following two main pathways using organocatalytic transformations as key steps.

Face aux problèmes de résistance aux médicaments actuels sur le marché, issus pour la grande part du milieu terrestre, les molécules isolées du milieu marin ont suscité un grand intérêt ces dernières années. Pour notre part, nous nous sommes intéressés au R1864-03, un macrocycle a 16 chaînons qui a été extrait d¿une éponge marine présente en Nouvelle Calédonie et qui possède des propriétés anticancéreuses. La synthèse de ce produit naturel a été envisagée à partir de deux fragments principaux, qui ont été rassemblés grâce à un couplage chimiosélectif de Suzuki. Dans un premier temps, une réaction intramoléculaire de Diels-Alder a été envisagée pour construire le motif cis- décaline du R1864-03 avant de réaliser le couplage des deux fragments. Suite à la mauvaise stéréosélectivité inverse observée pour la réaction de Diels-Alder intramoléculaire, une réaction de Diels-Alder transannulaire sur le macrocycle à 24 chaînons du R1864-03 a été envisagée. Nous avons pu accéder au précurseur de macrocyclisation, ayant le squelette carboné complet du R1864-03, en 16 étapes avec un rendement global de 4.2%. La macrocyclisation sur ce dernier, suivie de la Diels-Alder transannulaire semble avoir conduit au R1864-03 protégé ou à un diastéréoisomère. Ces étapes restent à optimiser et a réaliser sur plus grosse échelle pour pourvoir réaliser la détermination structurale complète du produit de Diels-Alder transannulaire et de compléter la synthèse totale du R1864-03. / Due to resistance problems faced by existent drugs on the market, originated most from terrestrial sources, a great attention has recently been devoted to marine natural products. In this context, we have been interested in the total synthesis of R1864-03, a new 16-membered macrolide isolated from a Caledonian marine sponge and with important anticancer properties. The synthesis of this natural product was designed around the chimiosélective Suzuki-Miyaura coupling of two main fragments. A key intramolecular Diels-Alder reaction was first planed to install the cis-decalin motif of R1864-03 to generate one of these fragments. Due to an inverse stereoselectivity of the intramolecular Diels-Alder reaction, a transannular Diels-Alder reaction on the 24-membered macrocycle of R1864-03 was considered. We have been able to obtain the macrocyclisation precursor with the complete carbon skeleton of R1864-03 in place in 16 steps (4.2% overall). Macrocyclisation of the latter, followed by the transannular Diels-Alder reaction, seems to have provided the protected R1864-03 or a diastereoisomer. These last steps have to be optimized and carried out on larger scale in order to achieve complete structural determination of the transannular Diels-Alder product and to complete the total synthesis of R1864-03.

La Nature est une source quasi inépuisable de molécules possédant des propriétés biologiques souvent remarquables. Ainsi, les plantes fournissent chaque jour de nouvelles structures dont les chimistes s’inspirent afin de créer de façon synthétique des molécules similaires ou dérivées pouvant avoir de potentielles applications en tant qu’agents thérapeutiques par exemple.L’émergence de la catalyse organométallique a permis d’améliorer considérablement les méthodes de synthèse de molécules complexes. La catalyse homogène à l’or, dont le potentiel n’a été exploité qu’à partir des années 2000, a prouvé son efficacité pour effectuer de nombreuses réactions permettant de créer plusieurs liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome en une étape. Les conditions douces et la grande tolérance des catalyseurs d’or vis-à-vis de groupements fonctionnels divers ont naturellement mené à l’application de la catalyse à l’or à la synthèse de produits naturels. Ces études s’inscrivent dans cette dynamique et exploitent la réactivité d’azacycles contraints et d’alcynes en présence d’or(I) pour former des squelettes hétérocycliques couramment rencontrés au sein de produits naturels. La réactivité particulière des groupements sulfonyles protecteurs de l’azote a également été étudiée pour synthétiser différentes molécules azabicycliques. Les méthodes de synthèse mises au point ont finalement été appliquées à la synthèse de molécules cibles. / Nature is a nearly endless source of molecules, often possessing remarkable biological properties. Thus, plants provide new structures every day, inspiring chemists to synthetically create similar molecules or analogs, which are potential therapeutic agents for example. The emergence of organometallic chemistry allowed for considerable improvement of synthetic methods to make complex molecular scaffolds. Homogeneous gold catalysis, whose potential has only been explored starting from 2000, proved its efficiency to make numerous reactions. Most of them can generate several carbon-carbon or carbon-heteroatom bonds in one step. Soft conditions as well as good tolerance of gold catalysts toward multiple functional groups naturally led to the application of gold-catalyzed steps in various total syntheses of natural products.The present study evolves in this context and explores the reactivity of strained azacycles and alkynes in the presence of gold(I) to form heterocyclic skeletons that are commonly found in natural products. The specific reactivity of sulfonyl nitrogen-protecting groups has also been studied to synthesize azabicyclic compounds. The application of those various new methodologies to the synthesis of target molecules has finally been studied.

L’ulcère de Buruli est une maladie nécrotique de la peau présente dans plus de trente pays dans le monde, et affectant principalement le continent africain et l’Océanie. L’infection est due à Mycobacterium ulcerans (M. ulcerans), un micro-organisme qui sécrète une exotoxine appelée mycolactone, représentant le premier polycétide isolé d’un pathogène humain. La maladie est caractérisée par la formation progressive de lésions nécrotiques combinée à une absence de réponse immunitaire et de sensation de douleur ; la mycolactone est connue pour être directement impliquée dans ce mécanisme biologique. A ce jour, aucun traitement totalement performant et spécifique contre l’ulcère de Buruli n’a été développé, ce qui révèle le manque crucial de connaissances sur les mécanismes chimique et biologique. Dans ce contexte, le projet développé s’intéresse à l’élucidation du mécanisme d’action des mycolactones en utilisant la synthèse totale comme outil principal. Pour cela, notre équipe a mis au point une voie de synthèse modulaire permettant la préparation de la toxine naturelle et de ses différents analogues en vue de les tester biologiquement et d’affiner ainsi notre compréhension mécanistique de cette infection. / Buruli ulcer is a necrotizing skin disease present in more than thirty countries in the world, located mainly in West and Central Africa but also in Australia and in Japan. This infection is caused by Mycobacterium ulcerans (M. ulcerans) that secretes a macrolide toxin called mycolactone, which is the first polyketide isolated from a human pathogen. The disease is characterized by the formation of painless progressive necrotic lesions combined with a lack of acute inflammatory response, and mycolactone is known to be directly involved in the biological mechanism. To date no specific and completely efficient treatment of Buruli ulcer has been developed which correlates with the dramatic lack of understanding of the associated chemical and biological mechanisms. In this context, this research project aims at a better understanding of mycolactone A/B molecular interactions by using total synthesis as main tool. To this end, our research team has developed an efficient synthetic pathway allowing the preparation of the natural toxin and its differents analogues for purposes of their biological evaluation and fine-tuning our mechanical understanding of this infection.

Doctor of Philosophy / Department of Chemistry / Duy H. Hua / I. Ovalicin is a natural product isolated from the culture of fungus Pseudorotium ovalis Stolk, it selectively inhibit type 2 methionine amino-peptidase (MetAP 2), which related to many physiological activities such as angiogenesis. Total synthesis of [plus or minus] ovalicin, its C4(S*), C4(S*)C5(S*) stereo-isomers, and C5 regio-isomer were synthesized via an intramolecular Heck reaction of (Z)-3-(t-butyldimethyl silyloxy)-1-iodo-1,6-heptadiene utilizing a catalytic amount of palladium acetate. Subsequent epoxidation, dihydroxylation, methylation (or stereochemistry inversion before or after methylation) and oxidation led to a variety of ketones, key intermediates for synthesis of ovalicin and its analogues. Introduction of side-chain to ketones by lithium (Z)-6-methylhepta-2,5-dien-2-ide and following functional group transformation led to ovalicin and its analogues. Anti-trypanosomal activities of various ovalicin analogues and synthetic intermediates were evaluated. II. Bio-based polymers from vegetable oils are renewable and environment-friendly materials. Dihydroxylated, trihydroxylate, tetrahydroxylated and hexahydroxylated triglycerides, triamino and triisopropylamino glycerides were synthesized from model triglyceride glyceryl trioleoate. These monomers were cross-linked with 1, 4-phenylene diisocynate to make polyurethanes and polyureas. The physical properties of these polymers were examined by gel content and swelling value measurements, thermodynamic and viscoelastic properties were studied from TGA, DSC and DMA measurements. The structure-property relationship was discussed based on these measurements. III. Diacetylenic fatty acids were widely applied in material science to regulate alignment on surface and stabilize self-assembled nanomaterials. A novel synthetic method of diacetylenic fatty acids from vegetable oils was developed. Its self-assembling properties on alumina surface were measured and discussed.

First chapter of the thesis describes the desymmetrization of the bis-dimethyl amide 1 derived from tartaric acid with vinyl Grignard reagents and subsequent reduction of the resultant -keto amides 2a-c to the -hydroxy amides 3a-c. Application of the -hydroxy amides 3a-c in the total synthesis of bio-active natural products such as gabosines, crassalactone C and anamarine is described in the subsequent sections. In section A of the first chapter, application of the -hydroxy amides 3a-b to the total synthesis of gabosine A 4, gabosine F 5 and gabosine H 6 was described. Key strategy in the synthesis was the use of ring closing metathesis (RCM) reaction. Incidentally, the total synthesis of gabosine H 6 was not only accomplished for the first time but the synthesis also ascertained the absolute stereochemistry of the natural product. During the course of the synthesis of gabosine A 4, an unprecedented formation of a unique 14-membered macrocycle 7 was observed. Incisive studies were conducted to elucidate the reaction sequence for the formation of the macrocyle 7. It was found that the formation of the macrocycle 7 was through a tandem cross-metathesis/intramolecular hetero Diels-Alder reaction. Section B of chapter 1 delineated the utility of the -hydroxy amide 3a in the total synthesis of (–)-crassalactone C 8a. Crassalactone C 8a is a cinnamoyl derivative of styryllactone natural product goniofufurone and was found to possess marginal in vitro cytotoxic activity. Pivotal strategies in the synthesis include the use of bis-cinnamoyl ester 10a in the ring closing metathesis reaction which also evades the selective cinnamoylation of the benzylic hydroxy group. Section C of Chapter 1 deals with the total synthesis of (+)-anamarine 11. While the - hydroxy amide 3a was employed to synthesize an important intermediate 12 enroute to the synthesis of anamarine, to mitigate the number of steps in the synthesis, the -hydroxy amide 13 was employed for the synthesis of (+)-anamarine 11. Key reactions in the total synthesis include the use of 1,3-dithiane as a surrogate for the methyl group, Brown’s allylation and ring closing metathesis. In second chapter of the thesis, formal total synthesis of iriomoteolide 3a 16 is presented. Iriomoteolide 3a 16 is a unique 15-membered marine macrolide isolated by Tusda’s group from the Amphidinium strain HYA024, with impressive in vitro cytotoxic activity against human lymphoma cell line DG-75 (IC50 0.08 g/mL) and Raji cells (IC50 0.05 g/mL). Salient features of the synthesis include the synthesis of the chiral aldehyde 19 from the oxazolidinone 17 and the use of -keto phosphonate 20 derived from D-(–)-tartaric acid in the Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction to construct the C1-C10 fragment 23 of iriomoteolide 3a 16. Synthesis of the C10-C18 fragment 29 was accomplished from the butyrolactone 24 using Keck allylation and olefin cross metathesis reactions as key steps. Ring closing metathesis of the ester 30, followed by selective deprotection of the primary TBS group afforded the key intermediate 31, the transformation of which to iriomoteolide 3a 16 is known in literature.

The thesis entitled “Enantiospecific total synthesis of indole alkaloids eburnamonine, aspidospermidine, quebrachamine, henrycinols A and B and synthesis of azepino[4,5-b]indolones” is divided into three chapters. In the first chapter, a unified strategy for the enantiospecific total synthesis of monoterpene indole alkaloids (+)-eburnamonine (1), (–)-aspidospermidine (2) and (–)-quebrachamine (3) is described. The chiral pool synthesis commenced with (S)-ethyl lactate 4, which was elaborated to the allylic alcohol 5. Johnson-Claisen orthoester rearrangement of the allylic alcohol 5 furnished the key chiral building block 6 possessing a quaternary stereogenic center. Pictet-Spengler cyclization of tryptamine with the corresponding aldehydes obtained by appropriate functionalization of the chiral building block 6 and ring closing metathesis were the key reactions employed en route the total synthesis of the indole alkaloids 1–3 (Scheme 1). Scheme 1. Unified strategy for the synthesis of monoterpene indole alkaloids (+)-eburnamonine (1), (–)-aspidospermidine (2) and (–)-quebrachamine (3). The second chapter of the thesis pertains to the synthesis of azepino[4,5-b]indolones 7 via Brønsted acid mediated intramolecular cyclization of unsaturated tryptamides 8. Various ,-unsaturated acids 9 derived from different -hydroxy esters 10, were converted to the corresponding unsaturated tryptamides 8 and subjected to the optimized reaction conditions. The results of the study indicated that -substituted unsaturated secondary tryptamides derived from (S)-ethyl lactate were the most effective in undergoing an intramolecular cyclization to furnish the corresponding azepino[4,5-b]indolones 7, possessing a quaternary stereogenic center in good yields. The presence of an alkenyl moiety in the quaternary center allowed the functionalization of these compounds and was subsequently employed to access the ABCD core 11 of tronocarpine and the tetracyclic cores 12 of some iboga alkaloids. The loss of chirality in the formation of the azepino[4,5-b]indolones indicated that the reaction proceeds predominantly by an SN1 pathway. During the course of the study an interesting formation of an azonino[5,4-b]indolone 13 by a competing SN1 pathway and a tetracyclic azepino[4,5-b]indolone 14 via a cascade cyclization were noticed (Scheme 2). Scheme 2. Synthesis of azepino[4,5-b]indolones 7 possessing a quaternary stereogenic center. The first total synthesis of two new indole alkaloids, henrycinols A (15) and B (16) which were isolated from the plant Melodinus henryi CRAIB is described in the third chapter of the thesis. The key reaction in the synthetic sequence is the Pictet-Spengler cyclization of L-tryptophan methyl ester 17a and the aldehyde 18 derived from D-tartaric acid which leads to the installation of all the stereogenic centers present in the natural products. Interestingly, a switch in the diastereoselectivity of the reaction was observed by varying the substituent on the amine in L-tryptophan methyl ester 17. When L-tryptophan methyl ester 17b possessing an N-allyl substitution was employed, the desired 1,3-trans tetrahydro--carboline 19b could be obtained in good yields, which was subsequently elaborated to the natural products 15 and 16 (Scheme 3). Scheme 3. Total synthesis of henrycinols A (15) and B (16).

Les trachycladindoles sont des composés naturels extraits de l’éponge marine Trachycladus laevispirulifer, récoltée au large de la grande baie sur de l’Australie.Cette famille composée de 7 membres, du trachycladindole A au trachycladindole G, présente des activités cytotoxiques intéressantes contre diverses souches de cellules cancéreuses comme le colon, le sein ou les poumons. C’est le trachycladindole E qui présentes les activités les plus intéressantes et donc sur lequel nous nous concentrerons.D’un point de vue chimique, tous les membres de cette famille présentent un squelette indolique substitué en position C2 par une fonction acide carboxylique et en position C3 par une guanidine cycle à 5 chaînons. La position C5 peut présenter un atome de brome alors que la position C6 peut porter un hydroxyle. Une méthode récemment développée au laboratoire permet l’introduction d’un groupemenet alkoxy et d’un atome d’azote sur un motif de type énamide. Cette méthode a été appliquée à la formation de la guanidine portée par la position C3.La synthèse d’un modèle simplifié des trachycladindoles, assurant la faisabilité de la formation de la guanidine au moyen de l’alkoxyamination, est décrite tout comme les efforts pour son application à la synthèse totale du trachycladindole E. Alors que nous essayions d’obtenir le motif énamide nécessaire à l’application de l’alkixyamination, nous avons observé un résultat surprenant qui nous a donné l’opportunité de développer une nouvelle réaction entre les indoles et les ynamides.Les ynamides sont des outils synthétiques puissants connus pour présenter à la fois un centre nucléophile et un centre électrophile. En effet, grâce à la délocalisation du doublet non liant de l’azote, la position α est électrophile alors que la position β est nucléophile.Nous avons observé que le traitement d’un indole par une base en présence d’un N-sulfonylynamide menait à une réactivité inhabituelle, formant exclusivement un Z-indoloéthènamide N-substitué. Etonnemment, la formation de ce composé serait le fruit d’une addition de l’atome d’azote de l’indole sur la position β, ce qui constitue formellement une réaction entre deux centres nucléophiles.Cette réactivité peut être inversée en modifiant les substituants sur l’atome d’azote de l’ynamide d’un sulfonamide pour un carbamate ou un acétamide. Dans ces cas, la réaction a lieu sur la position α de l’ynamide, accompagnée par la perde du groupement électro-attracteur, aboutissant à l’amidine correspondante. La post-fonctionnalisation des composés issus de ces transformations a été effectuée, permettant l’accès à des squelettes macrocycliques inédits. / The trachycladindoles are natural compounds extracted from the marine sponge Trachycladus laevispirulifer, harvested in the great south bay of Australia. This family presents 7 members, from trachycladindole A to trachycladindole G, which show interesting cytotoxic activities against diverse cancer cells e. g. colon, breast or lung. It is trachycladindole E which presents the most interesting activity and on which we will focus.From a chemical point of view, all the members of this family present an indolic scaffold substituted in C2 position by a carboxylic acid function and in C3 position by a five membered cyclic guanidine moiety. The C5 position may present a bromine atom while the C6 position may bear a hydroxyl.A method recently developed in our laboratory allows the introduction of an alkoxy and an amine moiety on an enamide scaffold. This method was applied to the formation of the guanidine borne by the C3 position. The synthesis of a simplified model of trachycladindole, insuring the formation of the guanidine using alkoxyamination, is described as well as the efforts toward its application to the natural product trachycladindole E.While trying to obtain the enamide moiety necessary for the application of the alkoxyamination, we observed a surprising result which gave us the opportunity to develop a new reaction between indoles and ynamides.Ynamides are powerful synthetic tools known to present both an electrophilic and a nucleophilic center. Thus, due to the delocalization of the nitrogen atom lone-pair, the α-position is electrophilic while the β-position is nucleophilic.We observed that the treatment of an indole by a base in presence of an N-sulfonyl-ynamide led to an unusual reactivity, giving birth exclusively to an N-substituted Z-indoloethenamide. Quite surprisingly, the formation of this compound arises from the addition of the indole nitrogen on the ynamide β-position, which formally constitutes a reaction between two nucleophilic centers. This reactivity can be reversed by varying the substituent on the ynamide nitrogen from sulfonamide to carbamate or acetamide. In these cases, the reaction takes place at the α-position of the ynamide, along with the loss of the EWG, leading to the corresponding amidine. The post-functionalization of the compounds arising from these transformations has been performed, allowing the access to unprecedented macrocyclic scaffolds.Mechanistic investigations using DFT calculations were carried out to understand how the reaction proceeds.

Les cycles azotés font partie intégrante de la vie sur Terre. Cette thématique est transcrite dans les travaux de cette thèse à travers les tétrazoles et les morpholines. Les morpholines sont des azacycles saturés possédant de nombreuses propriétés physico-chimiques et structurales intéressantes, ce qui en fait un motif de choix en chimie médicinale. L'essor des morpholines est d'autant plus important que les industries pharmaceutiques tendent à limiter l'utilisation de cycles insaturés au profit de motifs permettant des structures plus complexes et occupant les trois dimensions de l'espace. Ainsi, le développement de nouvelles voies d'accès aux morpholines est contemporain. La contribution présentée dans ce manuscrit s'appuie sur la réduction de tétrazoles oxabicycliques par des hydrures. Le mécanisme du clivage réductif du tétrazole en amine a par ailleurs été étudié et élucidé. Les cyanamides forment un groupement fonctionnel intéressant grâce à leur nature électronique ambivalente. Elles sont de plus en plus utilisées en chimie médicinale en tant qu'inhibiteurs covalents. Alors que les cyanamides ont été découvertes à l'aube de la chimie organique, leurs synthèses ont traditionnellement eu recours à des sources de cyanure, composé extrêmement toxique. La métallation en position 5 des tétrazoles 1-substitués permet d'induire la rétrocyclisation spontanée conduisant à l'expulsion d'une molécule de diazote et d'un sel de cyanamidure. Ce sel a pu être isolé ou alkylé in situ, offrant une nouvelle voie d'accès aux cyanamides sans source de cyanure. Les cyanamides ainsi obtenues ont pu être diversifiées en amidines par addition d'organolithiens. La Polygonapholine est un alcaloïde contenant une morpholine 2,6-disubstituée isolé en 1997. La structure rapportée est probablement erronée et seule une synthèse en laboratoire peut confirmer son exactitude. Ainsi, la première synthèse totale de ce produit naturel a été débutée et est présentée dans le dernier chapitre de ce manuscrit. / Nitrogen-containing rings are core entities in the living world. This theme is conveyed in the manuscript through tetrazoles and morpholines. Morpholines are saturated azacycles possessing numerous physico-chemical and structural properties, which makes them a motif of interest in medicinal chemistry. The impact of morpholines is even more important as pharmaceutical industries try to avoid overuse of unsaturated rings in favor of saturated motifs that allow for more complex structures in the three dimensions. Therefore, development of new methods to access morpholines is an ongoing activity in many laboratories. The approach presented herein relies on the hydride reduction of oxabicyclic tetrazoles to morpholines. A detailed mechanism of the reductive cleavage of the tetrazole unit is presented. Cyanamides are endowed with an ambident electronic character that adds value to this functional group. They are widely used in drug design as covalent inhibitors. Even though cyanamides were discovered in late 19th century, their synthesis has traditionally relied on the cyanation of amines using toxic cyanide reagents. 1-Substituted 5-metalotetrazoles undergo rapid cycloreversion releasing dinitrogen and forming N-metalated cyanamide salts. The salts can be isolated or alkylated in situ, providing a new method for accessing cyanamides without the use of cyanide reagents. The obtained cyanamides could be subjected to an addition reaction with organolithium reagents, thereby yielding novel amidines. The alkaloid Polygonapholine is a 2,6-disubstituted morpholine isolated in 1997. The reported structure has never been confirmed, nor has the natural product been synthesized in the laboratory. Efforts towards its total synthesis and stereochemical confirmation is presented in the last chapter of the thesis.

Ce travail de thèse a pour objectif la simplification de la préparation d’un nouveau type d’inhibiteur d’entrée du VIH conçu, synthétisé et validé dans le cadre d’une collaboration entre le laboratoire, l’Institut de Biologie Structurale de Grenoble et l’Institut Pasteur de Paris. Ce prototype est constitué d’un mime fonctionnel de CD4 lié de façon covalente à un fragment dodécasaccharidique d’Héparane Sulfate dont la synthèse est complexe. Nous avons donc proposé de préparer des oligomaltosides sulfatés afin de déterminer si ils pouvaient se comporter comme des mimes d’Héparane Sulfate. Dans un premier temps, nous avons mis au point la synthèse d’un précurseur trisaccharidique oligomérisable à partir de maltotriose, un trisaccharide biosourcé commercial. Au cours de ce travail, nous avons résolu trois points particulièrement délicats : l’allylation de l’extrémité réductrice du maltotriose, l’installation d’un groupement paraméthoxybenzylidène en position O-4ᴵᴵᴵ et O-6ᴵᴵᴵ et la protection sélective des positions O-6ᴵ et O-6ᴵᴵ par un groupement silylé. Les optimisations menées nous ont permis de limiter la formation de produits secondaires, d’augmenter le rendement de chaque étape. La synthèse définitive du trisaccharide oligomérisable comprend 8 étapes, a un bon rendement global de 44 % et peut être menée sans problème à des échelles allant jusqu’à 10 g. Dans un deuxième temps, nous avons étudié les réactions de glycosylation α(1→4) visant à oligomériser la brique maltotrioside : nous avons constaté qu'une activation des donneurs sous forme de N-phényltrifluoroacétimidate (PTFA) est un meilleur choix que sous forme de trichloroacétimidate (TCA). En effet, ces derniers subissent une réaction parasite du réarrangement de l’imidate en trichloroacétamide. Nous avons aussi observé que le groupement benzoyle (Bz) en position O-6ᴵᴵᴵ du donneur est préférable à l’acétyle (Ac) qui est moins stable dans les conditions acides et basiques. Ensuite, nous avons synthétisé différents donneurs PTFA possédant différents groupements protecteurs en position O-6ᴵ (TBDPS, Bn, pNO2Bz, Piv, Ac et Bz). Nos études de glycosylation avec ces différents donneurs nous ont permis de conclure qu'un groupement TBDPS en position O-6ᴵ permet d'obtenir de hauts rendements et une totale stéréosélectivité 1,2-cis dans les réactions de glycosylation et, de plus, est parfaitement indiqué comme groupement protecteur dans les étapes de diversifications ultérieures. Pour finir, nous avons optimisé différents paramètres comme : le promoteur, la température, l’ordre d’addition des réactifs, le type de tamis moléculaire, l’effet de solvant, le rapport donneur/accepteur, la concentration de l’accepteur et l’échelle de la réaction. Les conditions optimisées nous ont permis d’accéder efficacement, avec de bons rendements et une stéréosélectivité α totale, aux hexa, nona et dodecasaccharide protégés ciblés. Dans un troisième temps, nous avons réussi à réaliser les étapes de déprotection et fonctionnalisation des oligomaltosides synthétisés : débenzoylation et désilylation chimiosélective (hexa et nonasaccharide), sulfatations (hexa et nonasaccharides), puis déprotection des groupements protecteurs résiduels (hexasaccharides). La finalisation de ce projet impliquera de sulfater les nonasaccharides et de déprotéger les groupements protecteurs résiduels, puis d'introduire un espaceur fonctionnalisé sur tous les membres de la chimiothèque ainsi obtenue (hexa et nonasaccharides) et enfin de réaliser l'hydrogénolyse finale des groupements benzyles pour conduire aux oligomaltosides sulfatés libres dont les activités biologiques seront déterminées en collaboration avec nos partenaires. / This work aims at simplifying the preparation of a new type of HIV entry inhibitor, conceived, synthesized and validated within a collaboration between our group, the "Institut de Biologie Structurale" (Grenoble) and the Institut Pasteur (Paris). This prototype is composed of a CD4 functional mimetic linked to a dodecasaccharide fragment of Heparan Sulfate, whose synthesis is complex. In order to determine if Heparan Sulfate may be replaced by simpler sulfated oligosaccharides, we decided to prepare a set of sulfated oligomaltosides. To this goal, we first optimized the synthesis of an oligomerizable maltotrioside building block in eight steps and 44% global yield from maltotriose, a commercial and biosourced trisaccharide. In this work, we had to address three major points: the allylation of the reducing end of maltotiose, the introduction of a paramethoxybenzylidene group between positions O-4ᴵᴵᴵ and O-6ᴵᴵᴵ and the selective protection of the remaining primary positions O-6ᴵ and O-6ᴵᴵ by a silylated protecting group. Each step has been optimized to minimize the amount of secondary products and thus to enhance its yield. The resulting synthesis was thus shown to be highly reproducible up to ten grams scale. Then, glycoside acceptors and donors were prepared from the oligomerizable maltotrioside building block and we studied their behaviors in glycosylation reactions. We found that trichloroacetimidate activation led to poor glycosylation yields, due to the competitive formation of trichloroacetamidyl glycoside rearrangement product. Gratifyingly, N-phenyltrifluroacetimidate activation solved the rearrangement problem. We demonstrate that benzoyl group (Bz) at position O-6ᴵᴵᴵ in the donor should be preferred to acetyl (Ac) which is less stable both in acidic or basic conditions. Then, we synthesized various PTFA donors bearing different protecting groups at O-6ᴵ position (TBDPS, Bn, pNO2Bz, Piv, Ac et Bz) in order to study their influence on the yields and stereochemical outcome of the glycosylation reactions. We concluded that TBDPS represent the best compromise for efficient glycosylation and later protecting group manipulation strategies. Then we optimized various reaction parameters: promotor nature, temperature, reagents addition order, molecular sieve type, solvent nature, donor/acceptor ratio, concentrations and scale of the reaction. The optimized conditions allowed efficient access, in high yields and full α stereoselectivity, to the targeted protected hexa, nona and dodecasaccharides. Then we validated the deprotection and functionnalization steps: chimioselective debenzoylation and desilylation (hexa and nonasaccharide), sulfations (hexa and nonasaccharides), the final deprotection of the residual protecting groups (hexasaccharides).