Ce mémoire de thèse est composé de deux parties distinctes ayant comme thématique commune, les réactions multicomposants (MCR). Nous nous sommes intéressés dans un premier temps au développement d’une nouvelle MCR conduisant à des dérivés de l’indole, hétérocycle rencontré dans de nombreuses substances naturelles et composés biologiquement actifs. Nous avons ainsi mis au point un nouvelle méthodologie MCR séquentielle, rapide et efficace permettant d’accéder sélectivement, à partir des trois mêmes substrats (un précurseur indolique, un alcyne vrai et un accepteur de Michael) à deux familles de composés : les cyclopent[b]indoles ou les pyrrolo[1,2-a]indoles par une simple inversion de l’ordre des réactions. Puis dans un deuxième temps, nous avons élaboré une nouvelle synthèse totale diastéréosélective de lignanes tétrahydrofuraniques trisubstitués, connus pour leur abondance dans la nature et leurs propriétés biologiques très variées. Cette synthèse courte est composée de trois étapes clés : une réaction de cyclofonctionnalisation multicomposants palladocatalysée, une déméthoxycarboxylation -élimination utilisant des conditions de Krapcho modifiées et une réaction de type Hayashi-Miyaura permettant d’introduire le deuxième groupement aryle. Cette dernière réaction d’addition conjuguée a représenté le défi de cette synthèse et a donc fait l’objet d’une étude particulière sur un substrat modèle. / This thesis was split in two parts with the same thematic: multicomponent reactions (MCR). In the first one, we were focused on the development of two novel MCR leading to indole derivatives, an important heterocycle with numerous biological properties. We elaborated two new sequential, rapid and efficient methodologies involving three same partners, an indolic precursor, a terminal alkyne and a Michael acceptor added in predetermined order. This sequence allowed us to obtain two type of heterocycles, cyclopent[b]indoles or pyrrolo[1,2-a]indoles. In the second one, we developed a new diastereoselective total synthesis of trisubstitued tetrahydrofurans-type lignans, known for their abundance in nature and diverse biological activities. This short and efficient synthesis was composed of three key steps: a palladium-catalyzed threecomponents cyclization step, a Krapcho demethoxycarboxylation-elimination procedure and a stereoselective rhodium-catalyzed conjugate addition of an aryl group. This Hayashi-Miyaura reaction has represented the synthetic challenge that we have firstly studied on a model substrate.

Les carbapénèmes occupent actuellement une place centrale dans la lutte contre les bactéries résistantes aux antibiotiques classiques de type pénicilline. Notre thèse a pour objectif de développer une synthèse de leurs intermédiaires dans l'optique d'une application à l'échelle industrielle. Nous avons exploité, comme stratégie de fermeture de l'hétérocycle, la formation du lien C-3/C-4 par attaque nucléophile intramoléculaire sur un époxyde. Celui-ci est obtenu à partir de la L thréonine qui fournit deux stéréocentres et permet d'induire le troisième carbone asymétrique. Nous avons utilisé le groupe benzhydryle comme groupe protecteur, nouveau dans cette chimie, pour remplacer le groupe para-anisyle habituel qui pose des problèmes industriels. Ce nouveau groupe change fortement la réactivité de l'époxyamide impliquant une optimisation délicate des conditions et un choix judicieux des substituants. De plus, une nouvelle méthode de déprotection par bromation photochimique a été mise au point, complètement compatible avec la fragilité du cycle beta-lactame. Enfin, pour générer le groupe partant en C-4, nous avons utilisé une oxydation de Baeyer-Villiger. La régiosélectivité de cette étape dépend fortement des substituants et apparaît contradictoire avec les exigences de la fermeture de cycle. L'étude de l'influence des substituants sur ces deux étapes nous a permis de sélectionner le substituant optimal. Dans la seconde partie de cette thèse, nous nous intéressons à l'introduction du 4e centre asymétrique caractéristique des carbapénèmes. Nous avons étudié la possibilité de l'effectuer avec des dérivés de l'acide de Meldrum pour substituer la position C-4 de l'intermédiaire-clef, suivi d'une décarboxylation asymétrique. Nous clôturons ce travail par une évaluation économique de notre synthèse d'un précurseur équivalent à l'acétoxyazétidinone. /Carbapenems occupy a central role in the fight against bacteria that are resistant to classical antibiotics such as penicillins. Our thesis has the aim to develop a synthesis of their principal intermediates with the objective to apply it at the industrial scale. We have explored, as strategy of the heterocycle closing, the formation of the C-3/C-4 bond by a nucleophilic attack on an epoxide. This one was obtained from L-threonine which brings two stereocenters and allows the induction for the creation of the third asymmetric carbon. We used the benzhydryl group as protecting group, new in this chemistry, to replace the usual para-anisyl group which causes industrial problems. This new group strongly affects the reactivity of the epoxyamide imposing a fine optimization of the conditions and an adequat choice of substituents. Furthermore, a new deprotection method by photochemical bromination was developed, entirely compatible with the fragility of the beta-lactam ring. Finally, to create the leaving group in C-4, we used a Baeyer-Villiger oxidation. Regiochemistry of this step strongly depends on substituents and appears contradictory with the requirements of the ring closing. The study of the influence of the substituents on these two steps permits us to choose the optimal substituent. In a second part of the work, we were interested in the introduction of the fourth asymmetric center of carbapenems. We studied the feasibility to perform it with Meldrum's acid derivatives by substituting the C-4 position of the key-intermediate, followed by an asymmetric decarboxylation. We ended this work by an economic evaluation of the synthesis of our precursor similar to acetoxyazetidinone.

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SCH-64874 (5) is a fungal metabolite that inhibits the epidermal growth factor receptor (EGFR), a high-profile oncology target, with an IC50 of 1.0µg/mL. It is of particular interest because it is unlikely to inhibit the protein’s intramolecular kinase domain (as typical chemical EGFR inhibitors do), and may act instead by obstructing the receptor’s ligand binding and/or dimerisation processes. / In this work, the epipolythiodiketopiperazine family of natural products is reviewed, leading to a discussion of the probable biosynthetic pathways by which these complex molecules are produced in nature. A laboratory synthesis based on this proposed biosynthesis was subsequently proposed and undertaken. / The oxidation of aromatic systems was investigated, which led to the synthesis, for the first time, of complex functionalised arene oxides such as 178. The regioselective epoxidation of 178 was accessed by derivatisation as the Diels-Alder adduct 180. Subsequent epoxidation and manipulation led to the amino alcohol 195b, possessing the exo-epoxide endo-alcohol stereochemistry shown. / This stereochemical assignment was based on detailed NMR analysis of the product, and also on AM1 semi-empirical molecular modelling and Ab initio molecular orbital calculations, which were used to evaluate the relative stabilities of the cyclisation products.

L'ulcère de Buruli est une maladie nécrosante de la peau et des tissus mous accompagnée d'ulcères de grandes tailles, causée par une mycobactérie. L’Organisation Mondiale de la Santé a lancé en 1998 une initiative mondiale contre cette maladie tropicale négligée, présente notamment en Afrique et en Australie. L'infection est causée par Mycobacterium ulcerans, mycobactérie faisant partie de la même famille que les mycobactéries responsables de la tuberculose et de la lèpre. Mycobacterium ulcerans sécrète une toxine nommée mycolactone, responsable de cette infection. Cette toxine a des propriétés cytotoxiques et immunosuppressives. Le projet de recherche développé dans l'équipe concerne la synthèse et l'évaluation biologique des mycolactones A et B et de leurs analogues. A l'heure actuelle, la première étude relation structure-activité conduisant à une meilleure compréhension du mode d'action des mycolactones a été établie. La stratégie de synthèse choisie implique plusieurs réactions de couplage catalysées par des métaux (fer, cuivre, palladium) pour la création de liaisons carbone-carbone. La stéréochimie des sept alcools secondaires a quant à elle été contrôlée par des réactions d'allyl-et crotylboration asymétrique ainsi que par des réactions de dihydroxylation catalytique et asymétrique. Au cours de ce travail de thèse, 12 analogues ont ainsi été obtenus en appliquant cette voie de synthèse. / Buruli ulcer, a severe necrotizing skin disease caused by Mycobacterium ulcerans, is one of the most neglected tropical diseases. The World Health Organization has started in 1998 a Global Initiative against this disease. The pathogen belongs to the same family as the mycobacteria responsible for tuberculosis and leprosy and 6000 new cases are registered each year. Infection leads to extensive destruction of the skin and soft tissues with the formation of large ulcers usually on the legs or the arms and can caver up 15% of the skin surface. These effects are due to the presence of the bacterial toxins mycolactones, secreted by M ulcerans. Mycolactones are the first polyketides isolated from a human pathogen. Deciphering their functional interactions is of fundamental importance for the understanding and ultimately the control of this devastating mycobacterial infection. A Diverted Total Synthesis approach of mycolactones analogues has been developed and provides the first insights into their structure-activity relationship based on cytopathic assays on L929 fibroblasts.

Esta tese descreve, em três diferentes capítulos, a preparação de quatro produtos naturais com atividade biológica reconhecida. O primeiro se refere à síntese de dois ácidos carboxílicos diacetilênicos, os ácidos monitipóricos A e B, isolados dos ovos do coral duro Montipora digitada e que apresentam atividade citotóxica e antibacteriana. Estas sínteses foram alcançadas utilizando-se reações de acoplamento de acetilenos e eterificação por CTF. Reações de transposição de ligação tripla e redução de acetileno terminal por semi-hidrogenação com Lindlar/H2, ou hidroteluração/transmetalação Te-Li, são discutidas. O segundo capítulo descreve a síntese do virol C, um diol poliacetilênico análogo à cicutoxina, isolado como um dos componentes tóxicos da planta Cicuta virosa. Para isso utilizou-se química de sulfóxidos para indução de quiralidade na formação do estereocentro C-10. A união dos fragmentos se deu por reações de Wittig e acoplamento de acetilenos mediado por cobre(I). O último capítulo é dedicado à descrição das tentativas de obtenção do éster metílico do ácido pinélico, um ácido triidroxioctadecenóico derivado do ácido linoléico. É produzido por certas variedades de arroz, como agente de defesa contra o fungo Pyricularia orizae</i< e é relacionado com a qualidade da cerveja, além de ser isolado da planta medicinal Pinellia ternata, como um potente adjuvante para a vacina nasal contra influenza. As tentativas de síntese deste produto foram baseadas em diveras abordagens retrospectivas, onde a última apresenta reações de redução estereosseletiva de &#946;-ceto-sulfóxidos, acoplamento-cruzado entre fragmentos vinílicos e diidroxilação de Sharpless. / This thesis describes, in three different chapters, the synthesis of four natural products with recognized biological activity. The first refers to the synthesis of two diacetylenic carboxylic acids, montiporic acids A and B, which were isolated from eggs of hard coral Montipora digitata and have presented cytotoxic and antibacterial activity. These synthesis were achieved through reactions of acetylenic coupling and etherification on FTC conditions. Reactions of triple bond transposition and terminal acetylene reduction with Lindlar/H2 hydrogenation or hydrotelluration/transmetalation Te-Li are discussed. The second chapter describes the synthesis of Virol C, a polyacetilenic diol analogous of cicutoxin, isolated as a toxic component of Cicuta virosa. The chemistry of sulfoxides was used, in order to achieve the desired configuration. The union of fragments was archieved by Witting and acetylenic coupling reactions.The last chapter describes the attempts to get the methylic ester of pinellic acid, a trihyroxyoctadecenoic acid, based from linoleic acid. Pinellic acid was produced bu some species of rice, as a chemical defense against the fungus Pyricularia orizae; it is related with the quality of beers; and its isolated from Pinellia ternata, (a medicinal plant), as a powerful adjuvant against influenza. The atempts of the synthesis was based on several retrosynthetic approaches, where the last one users a stereo selective reduction of &#946;-ketosulfoxide, cross-coupling between vinyllic fragments and Sharpless dihydroxylation.

Les jasmonates de méthyle sont des oxylipines asymétriques impliquées dans les mécanismes de défense, de développement et de régulation des organismes photosynthétiques terrestres ou marins face à des stress biotiques et abiotiques. Parmi les quatre stéréoisomères, seuls l’épi-jasmonate et l’ent-épi-jasmonate de méthyle possèdent de bonnes propriétés organoleptiques mais aussi une forte activité phytohormonale permettant l’élicitation de métabolites secondaires bioactifs. En ciblant spécifiquement une hexokinase mitochondriale régulant le métabolisme des cellules cancéreuses, les jasmonates de méthyle constituent d’excellents candidats pour de nouveaux agents thérapeutiques. Dans la recherche constante de nouvelles molécules thérapeutiques issues du milieu naturel, notre laboratoire s’est donc focalisé sur la synthèse énantiosélective de l’épi-jasmonate et l’ent-épi-jasmonate de méthyle, au départ de diols bicycliques homochiraux monoprotégés dérivant du cyclooct-1,5-diène.Afin d’obtenir ces diols bicycliques énantiopurs, une stratégie innovante a consisté en l’étude de la réaction d’électrocyclisation du méso-époxyde dérivé du cyclooct-1,5-diène assistée par des ligands chiraux métallés diversement fonctionnalisés, les catalyseurs de Jacobsen. En mettant à profit notre savoir-faire sur les désymétrisations enzymatiques, une stratégie parallèle optant pour la résolution énantiosélective de diols homochiraux monocycliques, ou de diols bicycliques C2-symétriques nous a permis d’accéder à des silanyloxyindèn-5-ones chirales, précurseurs clé des cis-jasmonates de méthyle énantiopurs. Enfin, la synthèse racémique de deux jasmonoïdes clé, la (±)--jasmolactone, puis le (±)-épi-jasmonate de méthyle a été validée en 15 étapes à partir du cyclooct-1,5-diène. / Methyl jasmonates are asymmetric oxylipins involved in defensive, developmental and regulative mechanisms of terrestrial and marine photosynthetic organisms in response to biotic and abiotic challenges. Among the four stereoisomers, only methyl epi-jasmonate and ent-epi-jasmonate show good organoleptic properties but also phytohormonal activity allowing the elicitation of bioactive secondary metabolites. Because they specifically target a mitochondrial hexokinase regulating the metabolism of cancer cells, methyl jasmonates have become excellent candidates as new therapeutic agents. With a constant attention on new therapeutic agents derived from the natural environment, our laboratory has focused on the enantioselective synthesis of methyl epi-jasmonate and ent-epi-jasmonate using monoprotected homochiral diols derived from cyclooct-1,5-diene.In order to obtain these chiral bicyclic diols, an innovative strategy has involved the study of the chemo-stereoselective electrocyclization of the cyclooct-1,5-diene-derived meso-epoxide assisted by chiral metallated ligands known as Jacobsen’s catalysts. Taking advantage of our knowledge of enzymatic desymmetrization, a second strategy opting for the enantioselective resolution of monocyclic homochiral diols or C2-symmetric bicyclic diols led access to chiral silanyloxyinden-5-ones, key precursors to chiral methyl cis-jasmonates. Meanwhile, the racemic synthesis of (±)--jasmolactone and methyl (±)-epi-jasmonate was validated in 15 steps starting from cyclooct-1,5-diene.

Le travail de recherche présenté dans ce mémoire de thèse a été centré sur une nouvelle famille de flavones aux propriétés antivirales. Mon travail de thèse avait pour premier objectif d'améliorer la synthèse de la ladanéine (tête de série) et permettre l'accès à d’autres analogues. Un développement méthodologique a permis de mettre au point une synthèse compatible avec les procédés industriels qui permette d'améliorer les rendements et de raccourcir significativement les délais d'obtention. De plus, aucune purification par colonne de silice n’est nécessaire. Une étude physico-chimique détaillée a ensuite été menée. Les propriétés acido-basiques de la série de composés ont d'abord été évaluées avant l'étude des propriétés électrochimiques. Ces données sont déterminantes pour une meilleure compréhension du mécanisme d'action de ces flavones. La complexation au Fe(III) a été également démontrée comme essentielle pour l’activité antivirale de ces composés. Les propriétés de complexation de ce cation ont donc été étudiées et ont apporté des informations importantes. Finalement, dans le but d’améliorer les propriétés pharmacocinétiques de ces agents virucides, des formulations originales avec le Mg(II), cation biocompatible, ont été élaborées et étudiées. / The research work presented in this manuscript was centered on a novel flavone series displaying potent antiviral activities toward enveloped viruses such as HCV. The first goal of my research work was to improve the synthesis of ladanein (the lead antiviral compound) and to allow an easy access to a broad range of analogues. A methodological approach allowed setting up a synthetic route compatible with industrial processes with high yields and significantly shortened preparation time. Furthermore, no silica gel column chromatography was needed throughout the synthetic route. A thorough physico-chemical study was then undertaken. The acido-basic properties of this homogenous series of compounds were first evaluated prior to the investigation of their electrochemical parameters. These data are essential for a deeper understanding of the mechanism of action of these polyphenolic compounds. Fe(III) was shown to be essential for the antiviral activity of these compounds and, hence, the Fe(III) complexation properties of the flavones have been studied and provided important information. Last but not least, in order to improve the pharmacokinetic properties of the flavones, original formulation approaches using the biocompatible Mg(II) cation were undertaken and thoroughly investigated.

Le portentol est un polypropionate qui possède une structure spirocyclique très originale. Cette molécule, dont il n'existe encore aucune synthèse totale, a été isolée du lichen Rocella portentosa à la fin des années 1960. Dans le but d'accéder au squelette du portentol, nous avons développé une méthodologie visant à synthétiser des spirotétrahydropyranes fonctionnalisés via une cyclisation de Prins. Au cours de ce travail, un phénomène de dédoublement cinétique dynamique a aussi été mis en évidence. La stachybotrine C, isolée à partir de la bactérie Stachybotrys parvispora, possède des propriétés neurotrophiques et neuroprotectrices très intéressantes. Deux voies de synthèse ont été envisagées pour préparer ce produit naturel. La première voie repose sur une réaction d'hydroarylation d'un éther propargylique catalysée à l'or, suivie d'une oxydation régiosélective du chromène résultant. La seconde voie fait intervenir une étape clé d'époxydation/cyclisation d'un alkénylphénol obtenu suite à un réarrangement de Claisen. Ces travaux nous ont permis d'accomplir la synthèse totale de la stachybotrine C, de réviser sa structure et de déterminer sa configuration absolue. / Portentol is a polypropionate with an unusual spirocylic structure. This natural product, which has never been synthesized, has been isolated from the lichen Rocella portentosa. To access the spiranic moiety of the portentol, we have developed a methodology to synthesize spirotetrahydropyranes through a Prins cyclization. Through the study of the scope of this reaction, an usual dynamic kinetic resolution has been highlighted. Stachybotrin C, isolated from the bacteria Stachybotrys parvispora, exhibits interesting neuritogenic and neuroprotective properties. To prepare this natural product, two synthetic routes have been investigated. The first one is based on a gold-catalyzed hydroarylation of a propargyllic ether followed by a regioselective oxidation of the resulting chromene. The second pathway involves as a key step an epoxydation/cyclisation of a phenol prepared via a Claisen rearrangment. We accomplished the synthesis of stachybotrin C, revised its structure and established its absolute configuration.

Dans le cadre de la synthèse totale de la leucophyllidine, un alcaloïde bis-indolique, des réactions de carbo- et sulfonyl-cyanation radicalaires sans étain ont été développées. Les cyanures de sulfonyle RSO2CN, préparés à partir des thiocyanates correspondant par une nouvelle méthode d’oxydation, sont utilisés comme pièges radicalaires. Ces réactifs fragmentent en présence d’initiateur thermique (carbo-cyanation) ou par le biais de la catalyse photoredox (sulfonyl-cyanation). Dans ce dernier cas, une étude mécanistique approfondie sur le cycle photo-catalytique a été accomplie. Ces méthodologies introduisent un nitrile sur une chaîne carbonée insaturée par voie radicalaire, fournissant des intermédiaires avancés pour la synthèse totale d’alcaloïdes. Pour la synthèse asymétrique de l’eucophylline, le fragment sud de la leucophyllidine, la sulfonyl-cyanation de cyclobutènes énantioenrichis a montré d’excellentes diastéréosélectivités. Différentes stratégies d’ouverture de cycle ont ensuite été examinées. / During our efforts directed toward the total synthesis of leucophyllidine, a bis-indole alkaloid, the tin-free radical carbo-cyanation and sulfonyl-cyanation of olefins were developed. The sulfonyl cyanides, acting as radical traps, were synthesized through a new oxidation of the corresponding thiocyanate. These reagents were found to fragment under thermal initiation (carbo-cyanation) or using the photoredox catalysis (sulfonyl-cyanation). A thorough mechanistic study was accomplished for the sulfonyl-cyanation. These methodologies install a nitrile onto an olefin backbone, furnishing advanced intermediates for the total synthesis of alkaloids. For the asymmetric synthesis of eucophylline, the south fragment of leucophyllidine, the sulfonyl-cyanation of optically pure cyclobutenes showed excellent diastereoselectivities. Different ring-opening reactions of the corresponding cyclobutane were then examined.