Avec l'essor des nanotechnologies, se pose la question de la toxicité respiratoire et de l'impact des nanoparticules manufacturées sur des pathologies respiratoires telles que l'asthme allergique. Cette thèse a eu pour but d'étudier la toxicité respiratoire des nanotubes de carbone (NTC), figure emblématique des nanotechnologies, en lien avec leur biodistribution, chez la souris normale et dans un modèle murin d'asthme. Ce travail a porté sur des NTC à parois multiples, qui représentent plus de 95% de la production industrielle de NTC. Nos travaux ont montré que ces NTC se distribuent de façon uniforme dans les voies respiratoires de la souris, qu'ils sont internalisés par différentes cellulesrésidantes ou infiltrées (macrophages, pneumocytes de type II, neutrophiles), et qu'ils sont capables, en fonction de la dose et de la durée d'exposition, d'induire une inflammation et un remodelage des voies aériennes. Nos données ont également montré que ces NTC peuvent promouvoir la réponse à un allergène, les cellules épithéliales jouant un rôle dans cet effet. Ainsi, l'exposition aux NTC pourrait représenter un risque pour la santé respiratoire des sujets sains, mais également des sujets asthmatiques.

L’eugénol permet d’induire une anesthésie chirurgicale chez la grenouille africaine à griffes (Xenopus laevis) sans causer de lésions chez des grosses grenouilles (90-140g). Le premier objectif de la présente étude était de déterminer la durée de l’anesthésie et d’évaluer la dépression du système nerveux central ainsi que les changements de saturation en oxygène et de fréquence cardiaque chez des petites (7.5 ± 2.1 g) et moyennes (29.2 ± 7.4 g) grenouilles Xenopus laevis en fonction du temps d’exposition à un bain d’eugénol de 350 µL/L. Suite à une immersion de 5 ou 10 minutes, la réponse au test à l’acide acétique, au réflexe de retrait et au réflexe de retournement était absente pendant 1 heure (petites grenouilles) et 0,5 heure (moyennes) et l’anesthésie chirurgicale durait au maximum 15 et 30 minutes chez les petites et moyennes grenouilles respectivement. La saturation en oxygène n’était pas affectée de façon significative, mais la fréquence cardiaque était diminuée jusqu’à 1 heure post-immersion dans les deux groupes. Le deuxième objectif était de déterminer la toxicité de l’eugénol chez des grenouilles de taille moyenne après une ou trois administrations à une dose anesthésique, avec ou sans période de récupération d’une semaine. Histologiquement, il y avait de l’apoptose tubulaire rénale et des membranes hyalines pulmonaires après une administration, et de la nécrose hépatique et des hémorragies dans les tissus adipeux après trois administrations. Ces résultats suggèrent que le poids corporel est un paramètre important à considérer lors de l’anesthésie de grenouilles Xenopus laevis par immersion dans l’eugénol. / Eugenol has been shown to induce surgical anesthesia in African clawed frogs (Xenopus laevis) without causing lesions after a single administration in large frogs (90-140g). The first objective of this study was to determine the duration of anesthesia in small (7.5 ± 2.1 g) and medium (29.2 ± 7.4 g) Xenopus laevis frogs and evaluate CNS depression and changes in oxygen saturation and heart rate relative to exposure time in a eugenol bath (350 µL/L). After immersion for 5 or 10 minutes, no responses to the acetic acid test (AAT), withdrawal reflex, and righting reflex were seen for 1 h (small frogs) or 0.5 h (medium frogs), and small and medium frogs were under surgical anesthesia for a maximum of 15 and 30 minutes respectively. Oxygen saturation was not significantly affected by anesthesia, but heart rate was depressed for as long as 1 hour post-exposure in both groups of frogs. The second objective was to determine the toxicity of eugenol in medium frogs after one or three administrations at anesthetic doses, with or without a 1 week recovery period. Histopathology revealed renal tubular apoptosis and pulmonary hyaline membranes after 1 administration, as well as hepatic necrosis and adipose tissue hemorrhages after 3 administrations. These results suggest that body weight is an important parameter to consider when using a eugenol bath for anesthesia of Xenopus laevis frogs.

La maladie d’Alzheimer est actuellement la forme de démence la plus courante. Les causes, les facteurs de risques ainsi que le(s) mécanisme(s) conduisant à l’apparition des symptômes ne sont pas encore clairement connus. Néanmoins, le rôle central du peptide amyloïde (Aβ) dans le développement de la maladie a été démontré au travers de nombreuses recherches et fait actuellement l’unanimité. L’espèce oligomérique d’Aβ est plus précisément pointée doigt comme l’espèce la plus toxique. La formation des oligomers, au cours du processus d’agrégation, conduit à une population hétérogène en termes de taille et morphologies limitant la compréhension actuelle de leur implication dans le processus pathologique ainsi que dans l’initiation de la maladie. <p>Notre étude structurale minutieuse du processus d’agrégation du peptide Aβ démontre la formation d’agrégats dont le degré d’assemblage augmente au cours du temps. Nous avons montré que les agrégats identifiés comme étant des oligomères adoptent une structure en feuillets β antiparallèles. Tandis que l’interconversion de la structure β d’antiparallèle à parallèle conduit à la formation de fibrilles. Sur base de l’interprétation des spectres infrarouges analysés par corrélation à 2 dimensions, nous suggérons que ce changement de conformation est rendu possible grâce aux modifications des liens hydrogènes. En effet, les liens hydrogènes intramoléculaires qui stabilisent la structure antiparallèle des brins β disparaissent en faveur de liens intermoléculaires conduisant à la formation de feuillets β parallèles. De plus, ce changement de conformation requière la rotation des brins β le long de leur axe respectif. <p>Notre travail a pu mettre en avant le rôle central des oligomères dans la pathologie d’une part par leur rôle d’intermédiaires transitoires nécessaires et obligatoires à la formation des fibrilles mais également par la relation étroite qui existe entre leur structure en feuillets β antiparallèles et leur toxicité cellulaire. La modulation et/ou suppression de cette conformation est requise spécifiquement pour réguler leur toxicité et empêcher le processus de mauvais reploiement du peptide conduisant au développement de la maladie. <p>Enfin, nous avons également apporté de nouvelles informations concernant l’implication des membranes biologiques dans le mécanisme de toxicité des oligomères. Nos résultats démontrent que l’interaction du peptide avec un modèle de la membrane biologique ne conduit pas à la déstabilisation de cette dernière. L’hypothèse suggérant la formation de pores et/ou de canaux ioniques comme mécanisme de cytotoxicité est de facto réfutée par notre travail. Néanmoins, nous suggérons que l’interaction du peptide avec les lipides modifie le processus d’agrégation décrit dans la première partie de notre travail. Elle accélère l’étape de nucléation permettant la formation rapide d’oligomères à la surface de la membrane et accentuant ainsi leur probabilité d’interaction avec les protéines membranaires neuronales telles que les récepteurs de neurotransmetteurs./<p>Aggregation of amyloid-β peptides (Aβ1-40 and Aβ1-42) leads to formation of heterogeneous<p>toxic species, oligomers and fibrils, implicated in Alzheimer’s disease. As oligomers were<p>identified as the most cytotoxic entities, our research did focus on their implications in<p>pathology and the Aβ aggregation process which are currently not fully understood.<p>Using ATR-FTIR spectroscopy, we demonstrated that Aβ oligomers adopt an antiparallel β-<p>sheet structure. β-sheet interconversion from antiparallel to parallel seems to be an important<p>step in the Aβ oligomers-to-fibrils transformation. Furthermore, 2-D correlation analysis of<p>infrared spectra recorded during aggregation showed that Aβ isoforms undergo different β-<p>sheet reorganizations explaining their distinct aggregation kinetics. Aβ1-40 misfolding seems<p>to be related to a greater extent of secondary structure changes (increase of β-sheet structure<p>while α-helices and random coil structures content decrease). On the contrary, the same<p>analysis for Aβ1-42 suggests that a possible β-strand ‘rotation’ triggering inter-H bonding<p>formation and stabilizing fibrils may probably explain the antiparallel to parallel β-sheet<p>conversion.<p>We also provided evidence that cytotoxicity is strongly related to the oligomeric antiparallel<p>β-sheet structure of Aβ. The concomitant absence of antiparallel β-sheet structure due to<p>incubation with whey protein-derived peptide hydrolysate strongly suggests that cytotoxicity<p>and β-sheets organization are related.<p>Formation of β-barrel spanning the lipid membrane has been proposed to explain this Aβ<p>structure-toxicity relationship. In the last part of our work, we demonstrated that the<p>interaction of Aβ1-42 with anionic lipid membranes creates and/or stabilizes specific-size<p>oligomers. These oligomers, especially the dodecamer, are known to be the most toxic.<p>Nevertheless, we could not show that these specific oligomers are implicated in membrane<p>destabilization. Further works are needed to separate and study the individual properties of<p>each oligomer. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Cupriavidus metallidurans CH34 is a Gram-negative & / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le foie est le principal organe impliqué dans la biotransformation des xénobiotiques. Les cytochromes P450 (CYP) en sont des enzymes dés. Parmi elles, leCYP4A est impliqué dans rhydroxylatlon des acides gras et la biotransformation de médicaments, tels que le bézafibrate (BE2A), un hypolipémiant utilisé enthérapeutique humaine. Cette molécule a été montrée hépatocarcinogène chez les rongeurs mais cet effet n'a pas été rapporté chez l'Homme. H est doncimportant de connaître les mécanismes d'action impliqués dans les effets du BEZA chez l'Homme. Dans une première étude, nous avons étudié l'expression duCYP4A au niveau ARNm et apoprotéine ainsi qu'au niveau de son activité dans des cultures primaires d'népatocytes de rat et d'Homme traitées ou non par duBEZA et de la N-acétylcystéine, molécule précurseur du glutathion. Nous avons mis en évidence d'importantes différences Interespèces et l'influence del'environnement redox des cellules en termes de réponse aux Inducteurs. L'implication des récepteurs nucléaires PPARa, PXR et CAR et des CYP4A/3A/2B aensuite été évaluée pour expliquer les différences inter-espèces observées. D'autre part, nous avons montré pour la première fois que le BEZA diminuel'expression de l'ARNm de OATP2 chez le rat et la biodisponibilité des statines en utilisant un système de biochromatographie original. Enfin, nous avonsmontré que le BEZA, en fonction de l'environnement redox de la cellule, régule des protéines impliquées dans le métabolisme des acides gras et lipides, ainsique des biomarqueurs d'hépatocarcinogenèse chez l'Homme, ce qui pose réellement la question du bien-fondé de l'utilisation de cette molécule enthérapeutique / The liver is the main organ involved in biotransformation of xenobkrtics invotving the cytochrome P450 (CYP). Among thèse enzymes, the CYP4A participate in the <o-hydroxylat!on of fatty acids and the met a bolis m of drugs such as be zafibrate (Beza), a lipld-lo wering molécule used In human therapy. It has been shown hepatocarcinogen In rodent; but no effect was reported in humans. It is thus important to understand thé mechanisms of action of Beza in humans. In a first study, we Investigated the expression of CYP4A at the mRNA, apoprotein and activity leveis In primary cultures of rat and human hepatocytes treated or not wlth Beza and/or N- acetylcysteine, a glutathtone precursor. We hâve highlighted Important différences between spedes and the Influence of ce» redox envlronment in terms of response to inducers. The involvement of nudear receptors PPARa, PXR and CAR and of CYP4A/3A/2B was then evaluated to explain the différences observed between species. On the other hand, we showed for the flrst time that Beza decreases the expression of rat OATP2 mRNA and the bioavailability of statins by uslng an original biochromatography System. Flnally, we showed that Beza, dependlng on the cellular redox envlronment modulâtes proteins involved In the metabolism of fatty acids and liplds, and also some biomarkers of hepatocarcinogenesis In humans, which raises the reai question a bout the appropr iateness of using t h is drug in human therapy.

L’urbanisation croissante et la propagation des activités humaines entrainent l’augmentation de l’apport de nombreux micropolluants dans le milieu aquatique. Le compartiment aquatique est alors défini comme le réceptacle ultime de la pollution environnementale apportée par diverses sources : les effluents municipaux et industriels, les lixiviats des sites d’élimination des déchets solides, le ruissellement des eaux urbaines et des eaux des sites agricoles. Parmi les contaminants retrouvés dans l’eau, il y a les psychotropes (benzodiazépines, antidépresseurs,antiépileptiques, etc…) qui appartiennent à la grande famille des médicaments. Ce sont des molécules biologiquement actives, ubiquistes, qui sont principalement d’origine urbaine, qui sont apportées continuellement dans l’environnement aquatique et qui sont fortement consommées au niveau mondial. Depuis quelques années, les scientifiques commencent à s’intéresser à cette famille thérapeutique mais il existe encore un réel manque de connaissance sur l’intégralité du problème de diffusion des psychotropes,de leur passage en station d’épuration à leur présence dans l’environnement et enfin à leur impact sur les organismes aquatiques. Ces travaux de thèse cherchent donc à documenter ce point en se focalisant sur l’étude de la présence, du devenir et de l’impact des psychotropes dans la Garonne estuarienne (France) et le fleuve Saint Laurent (Québec, Canada). Dans un premier temps, une méthode analytique multi-résidus permettant l’analyse de 47 psychotropes dans les eaux usées et les eaux de surface a été développée et validée. Des échantillonneurs passifs de type POCIS (Polar Organic Chemical Integrative Sampler) ont été calibrés et validés afin de permettre le suivi intégratif et continu des psychotropes dans les eaux de surface.Dans un second temps, les effluents d’entrée et de sortie de station d’épuration des agglomérations de Bordeaux en France et de Repentigny et Montréal au Québec ont été caractérisés. Les résultats de cette étude montrent que les traitements épuratoires de chacune des stations d’épurations étudiées ont une efficacité limitée pour éliminer les psychotropes dans les eaux usées. Par la suite, le suivi effectué dans la Garonne estuarienne et dans le fleuve Saint Laurent a mis en évidence la présence de psychotropes dans l’environnement qui sont majoritairement apportés par l’amont des villes de Bordeaux et Montréal.La comparaison des résultats obtenus pour la France et le Québec montre qu’il existe bien des habitudes de prescriptions et de consommations différentes entre les deux pays. Même si les procédés d’épuration sont différents entre les deux pays (traitement secondaire en France et primaire au Québec),l’efficacité d’élimination sur la famille thérapeutique des psychotropes reste insuffisante. Enfin ila été observé que le débit du milieu récepteur jouait un rôle important dans la dilution et le devenir des composés.Dans un troisième et dernier temps, des études in vitro et in vivo ont montré que certains psychotropes pouvaient avoir un impact toxique sur les bivalves d’eau douce étudiés (Elliptio complanata et Corbiculafluminea) lors d’exposition de composés seuls ou en mélange à des concentrations de l’ordre du mg.L-1 (concentrations expérimentales) et même du ng.L-1 (concentrations environnementales). / Increasing urbanization and human activities cause an increase of micropollutant input in the aquatic environment. The water compartment is then defined as the ultimate receptacle of environmental pollution originating from various sources: municipal and industrial wastewaters, leachates from solidwaste disposal sites, waters of urban and agricultural runoff.Among the contaminants found in the water, there are psychotropic drugs (benzodiazepines, antidepressantsor antiepileptics) belonging to the family of pharmaceuticals. These are biologically active molecules, ubiquitous, which are mainly of urban origin, which are continuously introduced into the aquatic environment and are heavily consumed around the world.In recent years, scientists have begun to show interest for this therapeutic family, but there is still areal lack of knowledge about the full psychotropic diffusion problem; from their presence in wastewater treatment plant to their presence in the environment and finally to their impact on aquatic organisms.In this global perspective these thesis works seek to document the presence, fate and impact of psychotropic drugs in the Garonne estuarine (France) and the St. Lawrence River (Quebec, Canada).Firstly, a multi-residue analytical method for the analysis of 47 psychotropic drugs in wastewater and surface waters has been developed and validated. POCIS passive samplers were calibrated and validated for continuous integrative monitoring of psychotropic drugs in surface waters.Secondly, the treatment plant influents and effluents of Bordeaux in France and Repentigny and Montreal in Quebec have been characterized. The results of this study show that treatment processes ofstudied wastewater treatment plants have limited performances to remove psychotropic drugs in wastewaters. There after, the monitoring performed in the Garonne estuarine and in the St. Lawrence River has highlighted that the presence of psychotropic drug in the environment is mainly related toupstream input of Bordeaux and Montréal.Comparison of the results obtained in the two countries surveyed show that there are many different patterns of prescriptions and consumption between the two countries. Although the treatment processes are different between the two countries (secondary treatment in France and primary in Quebec), their removal efficiency is still insufficient for psychotropic drugs. Finally it was observed that theflow rate of the receiving environment plays an important role in the dilution and the fate of the compounds.In a third and final stage, in vitro and in vivo studies have shown that some psychotropic drugs could have a toxic impact on the studied freshwater bivalves (Elliptio complanata and Corbicula fluminea) upon exposure alone or in mixture with concentrations in the order of mg.L-1 (tests concentrations) and even ng.L-1 (environmental concentrations).

Dans un contexte où les préoccupations environnement-santé sont croissantes à l’échelle globale. Améliorer la compréhension des mécanismes de biodisponibilité et d’(éco)toxicité des polluants métalliques persistants est un enjeu prioritaire, notamment en raison de leur omniprésence observée dans les écosystèmes en relation avec leur compartimentation et spéciation . Le ver de terre est utilisé pour évaluer la qualité des sols ; de plus cet organisme du sol de par ses activités de bioturbation a une influence sur les cycles biogéochimiques. Des tests d’écotoxicité en conditions contrôlées sur vers de terre ont donc été réalisés avec différents sols et espèces de vers. Puis une étude d’impact sur les communautés de vers a été effectuée sur un site pollué présentant un gradient de concentration. L’influence de la bioturbation du ver sur la phytodisponibilité des polluants a été étudiée grâce à des expériences en mésocosmes. Finalement, des mesures de bioaccessibilité des polluants ont été réalisées in vitro sur des sols et végétaux pollués dans différents contextes : friches industrielles, jardins potagers, terrain de sport. L’objectif étant d’étudier le lien entre biodisponibilité pour l’homme, caractéristiques des sols et contexte de pollution. Deux approches complémentaires ont été développées : recherche scientifique liés aux mécanismes et développement d’outils, de procédures pratiques utilisables par les gestionnaires et évaluateurs de risques. L’écotoxicité des métaux et métalloïdes (notés ETM) sur les vers de terre n’est pas simplement régie par leurs concentrations totales, mais dépend fortement des caractéristiques physico-chimiques des sols. Par ailleurs, l’analyse des communautés de ver de terre présentes sur un site contaminé permet d’évaluer la qualité des sols puisqu’on constate un impact sur les l’abondance, la diversité et le taux de juvénile des vers. De plus, la bioturbation du ver de terre augmente significativement la biodisponibilité des ETM pour les plantes potagères telles que la laitue. Finalement, la bioaccessibilité humaine des ETM est régi par de nombreux facteurs liés en particulier au contexte de pollution. Cette fraction bioaccessible des ETM est directement responsable de leur cytotoxicité sur les cellules intestinales. Ces différents résultats ont été complétés par des études mécanistiques (IR, EXAFS, XANES, µ-XRF). / In a context where environmental health concerns are globally increasing. Improve understanding of the mechanisms and bioavailability (eco) toxicity of persistent metals pollutants is a priority, especially because of their observed omnipresence in ecosystems in relation to their compartmentation and speciation. The earthworm is used to assess soil quality; moreover this soil organism through its bioturbation activities affects biogeochemical cycles. Ecotoxicity tests under controlled circumstances on earthworms have been conducted with different soils and worms’ species. Then an impact study on earthworms’ communities was conducted on a polluted site showing a concentration gradient. The influence of earthworms’ bioturbation on phytoavailability of pollutants was studied through experiments in mesocosms and Rhizotest. Finally, in vitro measures of pollutants bioavailability were performed on polluted soils and plants in different contexts: brownfields, gardens, sports field. The objective is to study the link between bioavailability for humans, soil characteristics, context of pollution and toxicity. Two complementary approaches have been developed: scientific research related to the mechanisms and development of tools, practical procedures which could be used by managers and risk assessors. Ecotoxicity of metals and metalloid (denoted ETM) on earthworms is not simply governed by their total concentrations, but strongly depends on the physico-chemical characteristics of soils. Furthermore, analysis of earthworm communities from a contaminated site can evaluate the quality of soil since seen an impact on the abundance, diversity and rate of juvenile worms. In addition, earthworms’ bioturbation significantly increases the bioavailability of ETM for vegetable plants such as lettuce. Finally, the human bioaccessibility of ETM is governed by many factors, in particular the context of pollution. The bioaccessible fraction of ETM is directly responsible for their cytotoxicity on intestinal cells. These results were complemented by mechanistic studies (IR, EXAFS, XANES, μ-XRF).

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La maladie de Parkinson (PD) et la démence à corps de Lewy (DLB) sont les deuxième et troisième maladies neurodégénératives les plus communes et font partie d’une classe de maladies appelées synucléinopathies. Les synucléinopathies sont associées à une pathologie liée à l’α-synucléine (α-syn) laquelle se caractérise par une accumulation de cette protéine dans les neurones, formant ainsi les corps de Lewy. L’α-syn pathologique se retrouve aussi sous forme d’oligomères et de fibrilles, qui sont toxiques pour les neurones et leurs synapses. L’une des premières anomalies observables chez les patients atteints de synucléinopathies est la dysfonction synaptique, souvent combinée à une perte de synapses. Il a été rapporté que les oligomères d’α-syn retrouvés au niveau des synapses précèdent la formation de corps de Lewy dans les neurones et leur transmission semble être associée à la progression des symptômes. Pourtant, les mécanismes moléculaires sous-jacents la dysfonction synaptique causée par l’α-syn restent inconnus. D’autre part, le fonctionnement normal des synapses est fortement régulé par une famille de protéines appelées organisateurs synaptiques. Les organisateurs synaptiques, incluant la protéine neurexine, sont des molécules d’adhésion cellulaire qui régulent la synaptogenèse, la plasticité, la libération des neurotransmetteurs et les fonctions cognitives. De plus, nous avons préliminairement montré que l’α-syn interagit avec l’isoforme β des neurexines (NRXs) (β-NRXs). Mon projet avait donc pour but de caractériser l’interaction α-syn/β-NRX et d’évaluer comment celle-ci contribue à la pathologie liée à l’α-syn. Nous avons émis l’hypothèse que cette interaction affecte la fonction synaptogénique liée aux NRXs et son trafic. Dans un premier temps, pour tester notre hypothèse, l’interaction α-syn/β-NRX a été évaluée grâce à des analyses de liaison à la surface cellulaire. Il a été constaté que les oligomères d’α-syn se lient fortement à NRX1,2β de manière dépendante du domaine riche en histidine (HRD), caractéristique de l’isoforme β, et cela sans perturber sa liaison à ses ligands endogènes postsynaptiques, neuroligine 1 (NLG1) et « leucine rich repeat transmembrane neuronal 2 » (LRRTM2). De plus, à travers des essais d’internalisation, nous avons observé que les oligomères d’α-syn altèrent le trafic de NRX1β en augmentant son internalisation de façon dépendante au HRD et altèrent également la différenciation NRX-dépendante de la synapse en synapse inhibitrice. Par conséquent, nous suggérons que cette internalisation accrue pourrait affecter la fonction synaptogénique associée aux NRXs. Ce travail contribue à une meilleure compréhension sur la façon dont l’α-syn provoque un dysfonctionnement synaptique, fournissant de nouvelles perspectives moléculaires et pharmacologiques sur les synucléinopathies. / Parkinson’s disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB) are the second and the third most common neurodegenerative disorders and are part of a class of diseases called synucleinopathies. Synucleinopathies are associated with an α-synuclein (α-syn) pathology which shows an accumulation of α-syn in neurons, forming Lewy bodies. This pathological α-syn can form oligomers and fibrils, which are toxic for neurons and their synapses. One of the first changes to occur in patients’ brain with synucleinopathies is synaptic dysfunction often combined with synapse loss. Synaptic α-syn oligomers were revealed to precede the formation of Lewy bodies, and their transmission to other neurons to correlate with the progression of the symptoms. Yet, the molecular mechanisms underlying how α-syn leads to synaptic dysfunction are unknown. Synaptic function is highly regulated by a protein family called synaptic organizers. Synaptic organizers are cell adhesion molecules that regulate synaptogenesis, plasticity, neurotransmitter release, synaptic plasticity and cognitive functions. Of this family, we have found that α-syn interacts with the β-isoforms of the neurexins (NRXs) family members (β-NRXs). My project aimed to characterize α-syn/β-NRX interaction and to evaluate how this interaction contributes to α-syn pathology. We hypothesized that this interaction affects NRX trafficking and its synaptic function. Firstly, to test our hypothesis, the α-syn/β-NRX interaction was characterized by performing cell surface binding assays. I found that α-syn oligomers strongly bind to NRX1,2β in a histidine rich domain (HRD)-dependent manner, without disrupting NRX binding to its postsynaptic binding partners, neuroligin 1 (NLG1) and leucine rich repeat transmembrane neuronal 2 (LRRTM2). Moreover, using internalization assays, we discovered that α-syn oligomers impair NRX trafficking by increasing NRX1β internalization in an HRD-dependent manner and impair NRX-dependent inhibitory presynaptic differentiation. Thereby, we suggest that this increased internalization affects the inhibitory synaptogenic function of NRX-based synaptic organizing complexes. This work contributes to a better understanding of how α-syn causes synaptic dysfunction, providing promising new molecular mechanisms and pharmacological insights into synucleinopathies.