Ce mémoire présente l'ensemble des étapes de pré-traitement appliquées aux images provenant de l'imagerie par résonance magnétique de diffusion afin de conseiller les meilleurs paramètres dans une étude de tractographie. L'imagerie de diffusion nous donne l'information locale des déplacements moyens des molécules d'eau dans le cerveau. Cette information nous permet d'inférer l'architecture de la matière blanche. La reconstruction du signal de diffusion fait appel à différentes méthodes plus ou moins aptes à restituer la complexité des configurations de fibres. Dans ce mémoire, nous proposons une nouvelle méthode de reconstruction du phénomène de diffusion basée sur la décomposition en ondelettes sphériques. Ensuite, en combinant ces informations à tous les points du cerveau nous reconstruisons le réseau de fibres de la matière blanche par un algorithme de tractographie déterministe. Afin d'initier cet algorithme, nous proposons une nouvelle méthode d'initialisation dans le but de mieux gérer la complexité des configurations de fibres au sein d'un seul voxel. Les fibres reconstruites sont très difficiles à évaluer dans le cerveau car nous ne connaissons pas la configuration réelle des fibres. Pour être en mesure d'évaluer nos méthodes de reconstruction, nous utilisons un fantôme calquant la complexité des configurations de fibres trouvées dans le cerveau. Dans ce mémoire, nous proposons un ensemble de métriques et un système de notations permettant d'évaluer automatiquement la qualité des résultats d'une tractographie. Nous concluons l'étude concernant les données synthétiques par un ensemble de conseils sur les paramètres à utiliser afin d'obtenir des résultats de tractographie optimaux. Finalement, nous évaluons qualitativement les résultats de tractographie issus de données réelles afin de confirmer nos choix sur les données fantômes.

L’imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd) et de l’IRM fonctionnelle (IRMf) permettent d’explorer la connectivité cérébrale de façon in vivo. Avec l’IRMd, l’architecture du cerveau est inférée en observant la diffusion des molécules d’eau le long des faisceaux de matière blanche. La reconstitution virtuelle de ces fibres est appelée tractographie et représente encore un défi dans ce domaine. Avec l’IRMf, la connectivité fonctionnelle entre deux régions cérébrales est obtenue en examinant la corrélation spatiotemporelle des basses fréquences présentes dans le signal. Effectuer ces analyses sur l’entièreté des voxels du cerveau est très coûteux en termes de temps de calcul et nécessite des connaissances anatomiques précises à chaque individu. Bien qu’il y ait eu d’énormes progrès dans la sophistication des techniques d’imagerie pour traiter les maladies cérébrales, l’infrastructure informatique pour soutenir celles-ci est encore au niveau de l’Âge de pierre, entravant ainsi à leur déploiement en salle d’opération. Il est donc impératif de développer de nouveaux outils informatiques pouvant gérer la complexité de ces données dans un temps efficace. Cette thèse vise à réorienter le paradigme standard d’imagerie cérébrale qui généralise l’information entre individus vers une approche individualisée. Pour ce faire, nous avons 1) quantifié la variabilité présente dans les données d’IRM. Puis, nous avons 2) développé des outils neuro-informatiques permettant d’explorer la connectivité cérébrale au niveau individuel. Ces outils ont permis entre autres 3) d’améliorer la reconstruction virtuelle des radiations optiques, procurant ainsi une information plus complète aux neurochirurgiens. À terme, les méthodes proposées dans ce mémoire fourniront de l’aide aux chirurgiens afin d’améliorer le pronostic d’un patient. / Abstract : Combining diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) and functional MRI (fMRI) permits a unique way of exploring brain connectivity in vivo. With dMRI, information about the structural architecture of the brain can be obtained by probing the diffusion of water molecules in and around the white matter (WM) fiber pathways. The process of virtually reconstructing these pathways is called tractography and still represents a difficult challenge in the field. With fMRI, functional connectivity is derived by examining the spatio-temporal correlations in the low frequency bracket of the blood-oxygen-level dependent (BOLD) signal. However, this process can be computationally expensive and requires anatomical knowledge. This thesis aims at shifting the standard brain imaging paradigm of generalizing information across individuals towards a subject-specific approach. Indeed, valuable information is discarded when assuming constant parameters across subjects. From a neurosurgical perspective, capturing the idiosyncrasies of individuals is paramount and requires a highlyspecialized set of mathematical tools. There have been huge advances in the sophistication of brain imaging techniques to treat brain diseases, but computational infrastructure to support the guidance of such treatment has lagged behind, hindering accessibility to their robust deployment. It is therefore imperative to develop a set of new mathematical and computational tools that can handle the complexity of these data in a time efficient manner. Here, applied cutting edge computational methods to improve scientific visualization of brain imaging data in a subject-specific fashion. Ultimately, the methods proposed here will allow surgeons to make a far more informed decision on patient outcome.

Le système visuel humain est complexe par son organisation anatomique et par son fonctionnement incomplètement élucidé. Il est fonctionnellement divisé en deux systèmes. Le premier système est destiné à la vision consciente communément appelée voie visuelle principale ou en anglais « image forming visual pathways ». Le second, appelé système secondaire ou accessoire, n’apporte pas d’information visuelle consciente, il est dit « non image forming visual pathway ». Ce dernier apporte à notre cerveau une information sur l’environnement telle que la sensation jour/nuit. Ses fonctions sont sous-tendues par l’afflux d’informations rétiniennes non visuelles sur des structures de l’hypothalamus comme le noyau supra-chiasmatique. Les deux systèmes visuels ont un substratum anatomique complexe faisant intervenir de nombreuses structures anatomiques au sein des différents étages du cerveau cortical et sous-cortical comme les noyaux gris centraux dits « Basal Ganglias » (BG). Le système visuel secondaire intervient aussi comme une structure de contrôle des mouvements oculomoteurs tels que la poursuite ou les saccades nécessaires pour explorer notre environnement. Ainsi les saccades oculomotrices sont sous le contrôle modulateur des BG. De ce fait l’étude des saccades apparait comme un très bon modèle pour explorer le fonctionnement du système extrapyramidal au cours des maladies neuro-dégénératives. Les connaissances actuelles sur ce système de contrôle des saccades proviennent essentiellement des études sur le primate non humain et sur des observations cliniques chez l’homme au cours de pathologies dégénératives ou toxiques des BG. L’observation des structures anatomiques, en particulier du réseau de la substance blanche cérébrale qui supporte les connections axonales, n’est pas accessible à l’imagerie clinique de routine. Pour décrire et étudier ces réseaux de connections, la notion de connectomique a été introduite il y a un dizaine d’années. Dans ce travail, nous nous sommes donné l’objectif de décrire le connectome des saccades oculomotrices sur un plan structurel. Nous avons exploré les structures sous-corticales intervenant dans le contrôle des saccades comme les BG, le colliculus supérieur et le pulvinar. Pour ce faire, nous avons utilisé l’imagerie IRM structurelle en diffuseur de tension (DTI) chez deux groupes de patients présentant une maladie neuro-dégénérative : un groupe souffrant de maladie de Parkinson chez qui une atteinte des BG et une dysfonction des saccades sont reconnues, et un groupe de trembleurs essentiels reconnu pour ne pas présenter de dysfonction des saccades et chez qui les BG sont épargnés. Le résultat de ce travail a permis pour la première fois une description in vivo du connectome des saccades chez l’Homme. Il a de plus montré des différences dans la structure du connectome dans les deux groupes de patients. Une meilleure connaissance de ce connectome pourrait permettre de mieux comprendre certains troubles oculomoteurs et aussi de suivre l’évolution de certaines maladies neurodegeneratives. / Visual system is complex by its anatomy and its function. Neuro-anatomists have been interested in understanding the link between the visual pathways and the brain for centuries. Classical brain fixation and dissection methods were used to describe the visual pathways identifiable macroscopically. Non–image visual pathway, particularly the part involves in saccadic eye movements network in human is still not mastered. Our current knowledge in SCM is based on animal studies, anatomic dissection and brain histopathology examination of specimens from patients with clinical basal ganglia (BG) disorders. Saccadic eye movements (SCM) are under the control of the basal ganglia (BG) and SCM circuitry within the BG represents a good model for studying pathology in the extra-pyramidal system. The diagnosis of Parkinson’s disease (PD), which affects SEM and its distinction from non-dopaminergic, essential tremor (ET) where SEM are not impaired can be challenging and still relies on clinical observations. Diffusion tensor imaging and fiber tractography (DTI-FT), a new MRI technology, can be used to evaluate the presence and integrity of white matter tracts using directional diffusion patterns of water. The purpose of this study is to use DTI-FT to analyse SEM networks within BG and compare the SEM neural pathways or connectome of patients clinically diagnosed with PD and ET. To date, there are no studies, using DTI-FT for the extensive exploration of non-image visual pathways and SCM circuits, notably the deep brain connections. For this goal, we introduced the concept of SCM connectomes, derived from the general concept of connectome. Our study used structural MRI to identify nuclei and fascicles of the SCM connectome in PD and ET patients; imageries were acquired in routine clinical conditions fitted for DBS surgery. We found a reduction of the fiber number in two fascicles of the connectome in PDcompared to ET group.

L'objet de cette thèse était de mettre en place une séquence robuste d'imagerie rapide du tenseur de diffusion par RMN sur un imageur petit animal 7-T. Nous avons mis en place une séquence Twice Refocused Spin Echo afin de s'affranchir des problèmes de courants de Foucault. Nous avons préféré une acquisition spirale de l'espace-k à EPI pour son insensibilité aux artefacts de mouvement et de flux très importants en diffusion. Nous avons développé un logiciel sous Matlab pour la reconstruction des images du tenseur de diffusion et la visualisation des cartes d'anisotropie et cartes couleurs. Enfin nous avons utilisé un logiciel développé à l'INRIA de Nice-Sofia Antipolis (MedINRIA DTI Track) pour visualiser l'affichage des vecteurs propres et effectuer le « fiber tracking » à partir des datas collectées sur notre imageur 7-T sur cerveau de rat. Une fois la technique et les méthodes de reconstructions validées sur différents fantômes et sur cerveau de rat sain, nous l'avons appliqué à un modèle de rat traumatisé étudié au sein du laboratoire et traumatisé selon la méthode impact-accélération. L'objet de l'étude était de caractériser l'oedème cérébral post traumatique de manière précoce grâce à l'imagerie du tenseur de diffusion. Cette technique nous a permis de caractériser le type d'oedème cérébral post-traumatique par des modifications de la diffusivité moyenne. Des modifications d'anisotropie dans le corps calleux du cerveau de rat traumatisé ont montré la présence de lésions axonales diffuses. Enfin, l'imagerie fiber tracking a permis de détecter des lésions axonales au centre du corps calleux du cerveau de rat traumatisé.

La plupart des constructeurs de systèmes d'imagerie par résonance magnétique (IRM) proposent un large choix d'applications de post-traitement sur les données IRM reconstruites a posteriori, mais très peu de ces applications peuvent être exécutées en temps réel pendant l'examen. Mises à part certaines solutions dédiées à l'IRM fonctionnelle permettant des expériences relativement simples ainsi que d'autres solutions pour l'IRM interventionnelle produisant des scans anatomiques pendant un acte de chirurgie, aucun outil n'a été développé pour l'IRM pondérée en diffusion (IRMd). Cependant, comme les examens d'IRMd sont extrêmement sensibles à des perturbations du système hardware ou à des perturbations provoquées par le sujet et qui induisent des données corrompues, il peut être intéressant d'investiguer la possibilité de reconstruire les données d'IRMd directement lors de l'examen. Cette thèse est dédiée à ce projet innovant. La contribution majeure de cette thèse a consisté en des solutions de débruitage des données d'IRMd en temps réel. En effet, le signal pondéré en diffusion peut être corrompu par un niveau élevé de bruit qui n'est plus gaussien, mais ricien ou chi non centré. Après avoir réalisé un état de l'art détaillé de la littérature sur le bruit en IRM, nous avons étendu l'estimateur linéaire qui minimise l'erreur quadratique moyenne (LMMSE) et nous l'avons adapté à notre cadre de temps réel réalisé avec un filtre de Kalman. Nous avons comparé les performances de cette solution à celles d'un filtrage gaussien standard, difficile à implémenter car il nécessite une modification de la chaîne de reconstruction pour y être inséré immédiatement après la démodulation du signal acquis dans l'espace de Fourier. Nous avons aussi développé un filtre de Kalman parallèle qui permet d'appréhender toute distribution de bruit et nous avons montré que ses performances étaient comparables à celles de notre méthode précédente utilisant un filtre de Kalman non parallèle. Enfin, nous avons investigué la faisabilité de réaliser une tractographie en temps-réel pour déterminer la connectivité structurelle en direct, pendant l'examen. Nous espérons que ce panel de développements méthodologiques permettra d'améliorer et d'accélérer le diagnostic en cas d'urgence pour vérifier l'état des faisceaux de fibres de la substance blanche.

Le travail de cette thèse est méthodologique centré autour de l'imagerie du tenseur de diffusion par résonance magnétique (DTI) avec des développements incluant des simula- tion Monte Carlo des signaux RMN de diffusion dans des modèles géométriques du tissu cérébral et des acquisitions de séquence DTI haute résolution 3D pour aboutir à l'imagerie "fibre tracking" dans le cerveau de souris. Différents modèles géométriques de la substance blanche, grise ou encore incluant les deux structures sont proposés. Le principe de leur génération est décrit ainsi que la gestion des contraintes liées à la compartimentation. Il est montré aussi le principe de l'élaboration d'un nouveau "modèle composite" qui per- met de modéliser des géométries complexes comme le mélange de différentes structures ou encore des différentes orientations des axes des fibres de la substance blanche. Un avantage au modèle composite est sa simplicité et le gain en temps de calcul. Les résul- tats des simulations ont été confrontés à des données in vivo et ont permis d'interpréter l'origine des signaux et d'évaluer l'impact de certains paramètres géométriques sur ces signaux. Ils ont permis aussi d'optimiser les conditions d'acquisition. Une application majeure des développements de l'imagerie 3D haute résolution est son application dans un modèle apparenté à la schizophrénie chez la souris. Par comparaison à des souris nor- males, il est montré, pour la première fois en utilisant DTI et l'imagerie fibre tracking, une baisse du volume de la matière blanche et une réduction, voire une absence de la partie post-commissurale du fornix, un tract qui relaie l'hippocampe vers le corps mamillaire.

Cette thèse a pour but de développer des techniques en imagerie par résonance magnétique(IRM) afin de détecter des altérations neurologiques à l’échelle microscopique dans des modèlesanimaux. Deux modèles chez la souris ont été étudiés en particulier: le modèle Glio6 de glioblastomehumain et le modèle MAP6, apparenté à la schizophrénie. Les méthodologies développées ont étécentrées autour de l’IRM du tenseur de diffusion (DTI) 3D rapide et à haute résolution spatiale pourdes applications ex vivo et in vivo chez le rongeur. Dans le modèle Glio6, la migration de cellulestumorales dans le corps calleux a été précocement détectée et quantifiée alors qu’aucun signe n’étaitvisible sur les IRM anatomiques classiques. La tractographie, imagerie des fibres de la matièreblanche, a permis d’identifier des déficits de certains tracts et de leurs connectivités dans le modèleMAP6. Des altérations inhomogènes ont été détectées, avec en particulier une réduction drastique dela voie cortico-spinale, résultats mettant en exergue le rôle primordial de la protéine MAP6 lors de laneuromorphogénèse. La méthode « Super Résolution » développée puis appliquée in vivo aux sourisMAP6, a permis d’obtenir en moins d’une heure une imagerie de tractographie comparable à celleobtenue ex vivo (en 59h), ce qui ouvre la voie à des suivis longitudinaux in vivo pour des études dudéveloppement du cerveau ou de l’évaluation de nouvelles thérapies. D’autre part, une méthode IRMcellulaire in vivo quantitative a été mise en place. Le principe repose sur la mesure combinée desrelaxivités cellulaires in vitro (pouvoir à réduire les temps de relaxation T2*, T2 et T1) pour convertir lestrois paramètres de la relaxation in vivo en concentrations cellulaires. En utilisant le modèle de gliomeU87 et des cellules U937 marquées magnétiquement, les résultats ont montré qu’une très large gammede concentrations cellulaires peut être quantifiée et que la biodistribution des cellules U937 autour dela tumeur est hétérogène, information essentielle pour étudier l’efficacité d’une thérapie cellulaire. / This thesis aims to develop magnetic resonance imaging (MRI) techniques to detectneurological damage at the microscopic level in animal models. Two mouse models were examined inparticular human glioblastoma model (Glio6) and a schizophrenia mouse model (MAP6 model). Themethodologies developed were centered around 3D fast diffusion tensor imaging (DTI) with highspatial resolution for ex vivo and in vivo applications in rodents. In Glio6 model, the migration oftumor cells in the corpus callosum was early detected and quantified while no signs were visible onconventional anatomical MRI. Tractography identified deficits of some tracts and their connectivity inthe MAP6 model. Inhomogeneous alterations were detected, especially with a drastic reduction of thecorticospinal pathway. Theses results highlight the crucial role of the MAP6 protein in the braindevelopment. The "Super Resolution" post-proccesing was developed and applied in vivo to MAP6mouse model. Tractography imaging comparable to that obtained ex vivo (in 59h) was obtained in lessthan one hour, paving the way for in vivo longitudinal studies as brain development studies orevaluation of new therapies. On the other hand, a in vivo cellular MRI method has been established.The principle is based on the combined measurement of cell relaxivities in vitro, to obtain in vivo cellconcentrations based on relaxation parameters. Using the U87 glioma model and U937 magneticallylabeled cells, the results showed that a wide range of cell concentrations can be quantified and thebiodistribution of U937 cells around the tumor is heterogeneous, information essential to study theeffectiveness of cell therapy.

La validation des algorithmes de tractographie et l’optimisation des paramètres choisis en référence à une vérité terrain, sont primordiales avant l’utilisation de ces méthodes en routine clinique. D’une part, nous présentons une méthode de comparaison quantitative de reconstructions issues de la tractographie à celles reconstruites depuis la dissection par un scanner laser. Cette comparaison permet d’évaluer les reconstructions de différents modèles et algorithmes de tractographie (déterministe, probabiliste) en les confrontant à une vérité terrain acquise par le scanner laser (surfaces triangulées). La transformation des données sous des formats communs était nécessaire avant leur comparaison quantitative. Deux méthodes de comparaison, surface-surface et volume-volume ont été proposées. D’autre part, nous présentons une méthode d’optimisation par algorithme génétique (AG), des paramètres de tractographie déterministe. L’AG est un algorithme itératif d’optimisation basé sur la sélection naturelle, il est capable d’optimiser des problèmes complexes ayant plusieurs paramètres. Etant donné la vérité terrain d’un faisceau, l’AG se propose de trouver le jeu de paramètres optimal donnant le meilleur résultat de tractographie. Les méthodes de comparaisons et d’optimisation ont été appliquées à un faisceau d’objet test puis à deux faisceaux disséqués à partir d’un cerveau humain post mortem après acquisitions IRM et scanner laser. / Tractography validation and optimization of tracking parameters against a ground truth are mandatory before a large clinical use. First, we present a method to quantitatively compare tractography reconstructions to a ground truth derived from laser scanner acquisitions of dissected specimens. This comparison allows evaluation of multiple models and tractography approaches (deterministic, probabilistic…). The ground truth used for this comparison was acquired from dissected specimens using a surface laser scanner, which produces triangulated surface meshes. Data transformation to a common format was necessary before quantitative comparisons. Two comparison methods were proposed, surface-to-surface and volume-to-volume. Second, we propose a method for automatic optimization of deterministic tractography parameters using a genetic algorithm (GA). The GA is an iterative optimization algorithm based on natural selection, which is able to optimize complex problems having several parameters. For a given ground truth fasciculus, the GA was expected to find the set of tractography parameters producing the best tractography result according to the ground truth. The comparison and optimization methods were applied to a synthetic bundle derived from a phantom and to two dissected white matter tracts of a human post mortem brain.

Résumé : L'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion est une modalité unique sensible aux mouvements microscopiques des molécules d'eau dans les tissus biologiques. Il est possible d'utiliser les caractéristiques de ce mouvement pour inférer la structure macroscopique des faisceaux de la matière blanche du cerveau. La technique, appelée tractographie, est devenue l'outil de choix pour étudier cette structure de façon non invasive. Par exemple, la tractographie est utilisée en planification neurochirurgicale et pour le suivi du développement de maladies neurodégénératives. Dans cette thèse, nous exposons certains des biais introduits lors de reconstructions par tractographie, et des méthodes sont proposées pour les réduire. D'abord, nous utilisons des connaissances anatomiques a priori pour orienter la reconstruction. Ainsi, nous montrons que l'information anatomique sur la nature des tissus permet d'estimer des faisceaux anatomiquement plausibles et de réduire les biais dans l'estimation de structures complexes de la matière blanche. Ensuite, nous utilisons des connaissances microstructurelles a priori dans la reconstruction, afin de permettre à la tractographie de suivre le mouvement des molécules d'eau non seulement le long des faisceaux, mais aussi dans des milieux microstructurels spécifiques. La tractographie peut ainsi distinguer différents faisceaux, réduire les erreurs de reconstruction et permettre l'étude de la microstructure le long de la matière blanche. Somme toute, nous montrons que l'utilisation de connaissances anatomiques et microstructurelles a priori, en tractographie, augmente l'exactitude des reconstructions de la matière blanche du cerveau. / Abstract : Diffusion-weighted magnetic resonance imaging is a unique imaging modality sensitive to the microscopic movement of water molecules in biological tissues. By characterizing the movement of water molecules, it is possible to infer the macroscopic neuronal pathways of the brain. The technique, so-called tractography, had become the tool of choice to study non-invasively the human brain's white matter in vivo. For instance, it has been used in neurosurgical intervention planning and in neurodegenerative diseases monitoring. In this thesis, we report biases from current tractography reconstruction and suggest methods to reduce them. We first use anatomical priors, derived from a high resolution T1-weighted image, to guide tractography. We show that knowledge of the nature of biological tissue helps tractography to reconstruct anatomically valid neuronal pathways, and reduces biases in the estimation of complex white matter regions. We then use microstructural priors, derived from the state-of-the-art diffusion-weighted magnetic resonance imaging protocol, in the tractography reconstruction process. This allows tractography to follow the movement of water molecules not only along neuronal pathways, but also in a microstructurally specific environment. Thus, the tractography distinguishes more accurately neuronal pathways and reduces reconstruction errors. Moreover, it provides the means to study white matter microstructure characteristics along neuronal pathways. Altogether, we show that anatomical and microstructural priors used during the tractography process improve brain's white matter reconstruction.

L’IRM de diffusion (IRMd) est une modalité d’imagerie médicale in vivo qui suscite un intérêt croissant dans la communauté de neuro-imagerie. L’information sur l’intra-structure des tissus cérébraux est apportée en complément des informations de structure issues de l’IRM structurelle (IRMs). Ces modalités d’imagerie ouvrent ainsi une nouvelle voie pour l’analyse de population et notamment pour l’étude de la maturation cérébrale humaine normale in utero. La modélisation et la caractérisation des changements rapides intervenant au cours de la maturation cérébrale est un défi actuel. Dans ce but, ce mémoire de thèse présente une chaîne de traitement complète de la modélisation spatio-temporelle de la population à l’analyse des changements de forme au cours du temps. Les contributions se répartissent sur trois points. Tout d’abord, l’utilisation de filtre à particules étendus aux modèles d’ordre supérieurs pour la tractographie a permis d’extraire des descripteurs plus pertinents chez le foetus, utilisés ensuite pour estimer les transformations géométriques entre images. Ensuite, l’emploi d’une technique de régression non-paramétrique a permis de modéliser l’évolution temporelle moyenne du cerveau foetal sans imposer d’à priori. Enfin, les changements de forme sont mis en évidence au moyen de méthodes d’extraction et de sélection de caractéristiques. / Diffusion weighted MRI (dMRI) is an in vivo imaging modality which raises a great interest in the neuro-imaging community. The intra-structural information of cerebral tissues is provided in addition to the morphological information from structural MRI (sMRI). These imaging modalities bring a new path for population studies, especially for the study in utero of the normal humanbrain maturation. The modeling and the characterization of rapid changes in the brain maturation is an actual challenge. For these purposes, this thesis memoir present a complete processing pipeline from the spatio-temporal modeling of the population to the changes analyze against the time. The contributions are about three points. First, the use of high order diffusion models within a particle filtering framework allows to extract more relevant descriptors of the fetal brain, which are then used for image registration. Then, a non-parametric regression technique was used to model the temporal mean evolution of the fetal brain without enforce a prior knowledge. Finally, the shape changes are highlighted using features extraction and selection methods.