Resumo não disponível

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, como requisito parcial para a obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / O transtorno depressivo maior (TDM) é conhecido por ter uma origem desenvolvimental. O trauma, por exemplo, pode modular profundamente o desenvolvimento dos circuitos neurais, resultando em mudanças comportamentais significativas, muitas vezes permanentes. Estudos mostram que o estresse oxidativo e a neuroinflamação têm um papel importante na fisiopatologia do TDM. Assim, este estudo teve como objetivo utilizar um modelo animal de depressão induzido pela privação dos cuidados maternos para investigar se o comportamento do tipo depressivo, a neuroinflamação e o estresse oxidativo estão relacionados a alterações desenvolvimentais após o estresse no inicio da vida. Para este fim, ratos Wistar machos foram submetidos ao modelo animal de privação materna. Durante o protocolo de privação materna, os filhotes machos foram separados de suas mães durante 3 horas por dia nos 10 primeiros dias de vida. Aos 20, 30, 40 e 60 dias após o nascimento, os animais foram submetidos aos testes comportamentais de natação forçada e teste do campo aberto. Após os testes comportamentais, os animais foram mortos por decaptação e as estruturas cerebrais: córtex pré-frontal e hipocampo, e o soro foram retirados para a avaliação de parâmetros de estresse oxidativo e níveis de citocinas. Os resultados mostraram que o protocolo de privação materna não induziu alterações comportamentais nos animais com 30 e 40 após o nascimento. No entanto, os animais com 20 e 60 dias apresentaram comportamento depressivo no teste de natação forçada, sem alterações na atividade locomotora espontânea. No cérebro e no soro, os níveis das citocinas pró-inflamatórias tais como, interleucina 1β (IL-1β), interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral-α (TNF-α) foram aumentados e a citocina anti-inflamatória interleucina-10 (IL-10) foi diminuída nos animais com 20, 30, 40 e 60 dias após o nascimento no cérebro e soro. Os níveis de carbonilação de proteínas foram aumentados, no cérebro, nos animais com 30, 40 e 60 dias após o nascimento. A atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) aumentou no cérebro dos animais com 30, 40 e 60 dias após o nascimento e a atividade da enzima catalase (CAT) diminuiu no cérebro dos animais com 20, 40 e 60 dias após o nascimento. Os resultados sugerem que a existência de eventos estressantes no inicio da vida pode induzir alterações comportamentais que persistem até a idade adulta além de, estimular a inflamação e danos oxidativos, nos sistemas nervoso central e periférico que iniciam logo a privação materna. Essas alterações, podem estar relacionada a uma maior vulnerabilidade ao desenvolvimento de transtornos mentais na adolescência e vida adulta.

O sistema de neurotransmissão está envolvido na maioria dos transtornos psiquiátricos e por isso tem sido alvo de muitos estudos genéticos. Genes de receptores e transportadores de neurotransmissores, principalmente do sistema dopaminérgico e serotoninérgico, estão entre os mais estudados; no entanto genes envolvidos com a liberação de tais neurotransmissores também podem estar contribuindo na etiologia desses transtornos. O Complexo SNARE possui um papel central na liberação de neurotransmissores e dessa forma é possível o seu envolvimento no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Sendo o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) um dos transtornos mais comuns, causando prejuízo a milhares indivíduos e a sociedade, esse estudo avaliou o efeito de variantes genéticas do Complexo SNARE sobre o TDAH. Foram avaliadas seis variantes nos principais componentes formadores do complexo: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25), Sintaxina 1A (STX1A), Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/sinaptobrevina) e Sinaptotagmina 1 (SYT1) (SNAP25-rs8636; SNAP25-rs6108461; STX1A-rs2228607; VAMP2-indel26pb; SYT1-rs1880867; SYT1-rs2251214). Encontramos uma associação entre a presença do genótipo GG do SYT1-rs2251214 e o TDAH. Uma exploração mais profunda dessa variante revelou um efeito significativo sobre a idade de início da manifestação dos sintomas, onde o genótipo que confere risco para TDAH (GG) está associado a um início de sintomas mais precoce. Esse genótipo se mostrou ainda associado a diferentes fenótipos externalizantes e comorbidades, o que corrobora com a hipótese de que transtornos externalizantes possuem fatores genéticos em comum. Em suma, o presente estudo destaca a importância da heterogeneidade clínica em estudos genéticos e demonstra um efeito da sinaptotagmina sobre diversos fenótipos externalizantes, reforçando a ideia dos transtornos externalizantes compartilharem fatores genéticos de risco. / The neurotransmitter system is involved in most psychiatric disorders and therefore has been the focus of several genetic studies. Genes encoding neurotransmitter receptors and transporters, mainly regarding the dopamine and serotonin system, are the most studied; however genes involved in the release of such neurotransmitters may also be contributing to the etiology of these disorders. The SNARE complex has a central role in the release of neurotransmitters. Given that Attention Deficit Disorder/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common disorders, causing injury to individuals and society, this study evaluated the effect of gene variants of the SNARE complex on ADHD and related genotypes. We evaluated six variants in the main components forming the SNARE complex: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25; rs8636; rs6108461), Syntaxin 1A (STX1A; rs2228607) Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/synaptobrevin; indel26pb) and synaptotagmin 1 (SYT1; rs1880867; rs2251214). We found an association of SYT1-rs2251214 with susceptibility to ADHD. Further exploration of this variant showed a significant effect on the age of onset of symptoms, in which the genotype that confers risk for ADHD (GG) is associated with early onset of symptoms. Moreover, this genotype was associated with different externalizing phenotypes and comorbidities. Overall, this study highlights the importance of clinical heterogeneity in genetic studies and demonstrates an effect of Synaptotagmin on various externalizing phenotypes, reinforces the idea that externalizing disorders share common genetic risk factors.

Introdução: A presente Dissertação de Mestrado é resultado de um projeto de pesquisa que objetivou avaliar as características sócio-demográficas e clínicas de todos os pacientes portadores de transtorno depressivo primário (i.e., depressão maior, depressão bipolar I/II ou distimia) atendidos no ambulatório do Programa de Transtornos do Humor do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PROTHUM-HCPA) entre março de 2001 e outubro de 2005. Métodos: Todos os pacientes arrolados para o presente estudo forneceram consentimento informado e foram avaliados, em sua primeira consulta no PROTHUM-HCPA, através dos seguintes instrumentos psicométricos: Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI; utilizado para fins diagnósticos), World Health Organization´s Quality of Life Instrument – Brief Version (WHOQOL BREF; utilizada para avaliar a qualidade de vida genérica), Quality of Life in Depression Scale (QLDS; utilizada para avaliar a qualidade de vida doença-específica), Inventário de Depressão de Beck (BDI; utilizado para a avaliação subjetiva da sintomatologia depressiva), Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D; utilizada para a avaliação objetiva da sintomatologia depressiva) e Impressão Clínica Global (CGI; utilizada para determinação do status clínico).Além disso, uma subamostra dos pacientes deprimidos foi re-avaliada após três meses de tratamento através do BDI, do WHOQOL-BREF e da QLDS e outra subamostra foi pareada com trinta pacientes eutímicos em hemodiálise (sendo ambos os grupos avaliados pelo BDI e pelo WHOQOL BREF). Resultados: A maior parte da amostra foi formada por mulheres (n = 175; 85,3%), caucasianas (72,5%; n = 148), com companheiro (53,4%; n = 109), gravemente deprimidas de acordo com a BDI (58,3%; n = 119), com diagnóstico de transtorno depressivo maior (68,6%; n = 140), história de depressão maior no passado (61,8%; n = 126), sem sintomas psicóticos (78,4%; n = 160), com pelo menos uma comorbidade psiquiátrica (65,7%; n = 134) e com ideação suicida (74,6%; n = 152) de acordo com o MINI. Os principais achados inferenciais da presente Dissertação de Mestrado incluem: (1) o perfil clínico dos pacientes atendidos no PROTHUMHCPA caracterizou-se por sintomatologia depressiva grave, grande número de comorbidades psiquiátricas e história de depressão refratária ao tratamento, (2) os pacientes portadores de depressão dupla (i.e., depressão maior comórbida com distimia) apresentaram sintomas depressivos mais intensos, um padrão de comorbidades psiquiátricas distinto e piores escores de qualidade de vida do que os pacientes com depressão unipolar pura, (3) o WHOQOL BREF demonstrou ser confiável e válido quando aplicado em nossa amostra de pacientes deprimidos brasileiros, (4) os domínios de qualidade de vida apresentaram correlação negativa estatisticamente significativa com os sintomas depressivos avaliados subjetivamente, (5) a depressão bipolar associou-se com pior qualidade de vida psicológica (para um mesmo nível de sintomatologia depressiva), (6) os pacientes deprimidos unipolares apresentaram escores de qualidade de vida e de depressão inferiores àqueles observados em pacientes eutímicos realizando hemodiálise por insuficiência renal crônica (7) após uma média de doze semanas de tratamento caracterizado por manejo clínico e por antidepressivos houve uma melhora estatisticamente significativa dos escores de qualidade de vida e de sintomas subjetivos da depressão, (8) os clínicos tenderam a diagnosticar com maior freqüência a presença de ideação suicida do que os próprios pacientes, (9) o comportamento suicida no passado foi um excelente preditor de suicidalidade no futuro, (10) os pacientes deprimidos com ideação suicida apresentaram piores escores de qualidade de vida e de depressão quando comparados com àqueles que negavam suicidalidade e (11) os pacientes deprimidos com ideação suicida apresentaram pior escore no domínio psicológico de qualidade de vida mesmo quando uma série de possíveis variáveis confundidoras foram controladas estatisticamente, sendo esse achado compatível com as concepções de Shneidman acerca do papel da dor psicológica (i.e., “psychache”) como causa central do comportamento suicida. Conclusões: O presente projeto de pesquisa trouxe novas contribuições para o estudo dos transtornos depressivos em nosso meio. Em primeiro lugar, permitiu a descrição do perfil sócio-demográfico e clínico dos pacientes atendidos no PROTHUM-HCPA entre 2001 e 2005. Em termos gerais, esses pacientes foram caracterizados como sendo uma população típica de um serviço terciário, não apenas pela gravidade de seus sintomas, como também pelo grande número de comorbidades psiquiátricas apresentadas. Adicionalmente, os pacientes que foram diagnosticados como portadores de depressão dupla demonstraram um perfil sintomatológico mais grave e um padrão diferenciado de comorbidades do eixo I. Em segundo lugar, demonstramos que, apesar de se sobreporem em certo grau, a depressão e a qualidade de vida não são construtos idênticos e podem ser medidos de forma confiável e válida. Em terceiro lugar, confirmamos, em nosso estudo, o impacto deletério dos transtornos depressivos sobre a qualidade de vida de seus portadores (mais significativo do que o observado em indivíduos com insuficiência renal crônica em estágio terminal) e discutimos a possibilidade de que os pacientes com depressão bipolar apresentem um maior grau de dor psicológica (i.e., “psychache”) quando comparados aos deprimidos unipolares. Em quarto lugar, demonstramos, através de uma abordagem naturalística, que o tratamento com antidepressivos a curto-prazo está associado com uma melhora significativa da qualidade de vida e dos sintomas da depressão. Em quinto lugar, além de identificarmos uma tendência entre os clínicos de discordarem dos pacientes com relação à presença de ideação suicida (i.e., sendo os primeiros mais “conservadores” e “sensíveis” na sua avaliação), demonstramos o valor preditivo da suicidalidade passada para a ocorrência de um eventual fenômeno suicida no futuro. Em sexto e último lugar, fomos capazes de diferenciar os pacientes deprimidos com ideação suicida daqueles que negavam suicidalidade com base no pior perfil de qualidade de vida e na presença de maiores indicadores de “psychache” (i.e., dor psicológica) nos primeiros. Contudo, alguns de nossos achados são preliminares e novos estudos são necessários para sua confirmação. / Introduction: The present Master´s Thesis results from an ongoing project whose main objective was to evaluate the social-demographic and clinical characteristics of all patients with a primary depressive disorder (i.e., major depression, bipolar depression I/II or dysthymia) attending the Mood Disorders Program of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PROTHUM-HCPA) between March 2001 and October 2005. Methods: All 204 patients enrolled in the present study gave their informed consent, and were evaluated, in their first appointment in the PROTHUM-HCPA, with the following psychometric instruments: Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI; used for diagnostic purposes), World Health Organization´s Quality of Life Instrument – Brief Version (WHOQOL BREF; used to evaluate the generic quality of life), Quality of Life in Depression Scale (QLDS; used to evaluate the disease-specific quality of life), Beck Depression Inventory (BDI; used for the evaluation of subjective depressive symptoms), Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D; used for the evaluation of objective depressive symptoms), and Clinical Global Impression (CGI; used to assess clinical status). Furthermore, a subsample of depressed patients was re-assessed three months following the start of treatment using the BDI, the WHOQOL BREF and the QLDS, and another subsample was paired with thirty euthymic subjects undergoing hemodialysis (with both groups being evaluated with the BDI and the WHOQOL BREF). Results: The majority of the sample consisted of women (85,3%; n = 175), Caucasians (72,5%; n = 148), with partners (53,4%; n = 109), severely depressed according to the BDI (58,3%; n = 119), with a diagnosis of major depressive disorder (68,6%; n = 140), with previous episodes of major depression (61,8%; n = 126), without psychotic symptoms (78,4%; n = 160), with at least one comorbid psychiatric disorder (65,7%; n = 134), and presenting with suicidal ideation (75,6%; n = 152) according to the MINI. The most important inferential findings of this Master´s Thesis include the following: (1) the clinical profile of patients attending the PROTHUM-HCPA was characterised by a severe depressive symptomatology, a large number of comorbid psychiatric disorders and a history of treatment-resistant depression, (2) patients presenting with double depression (i.e., major depression comorbid with dysthymia) had more severe depressive symptoms, a distinct pattern of psychiatric comorbidities and worse quality of life scores when compared with patients with ‘pure’ unipolar depression, (3) the WHOQOL BREF was shown to be a reliable and valid instrument when applied to our sample of Brazilian depressed patients, (4) all quality of life domains presented a statistically significant negative correlation with subjective depressive symptoms, (5) bipolar depression was associated with a worse psychological quality of life, (6) unipolar depressed patients presented significantly lower quality of life and depression scores when compared to patients with end-stage renal disease undergoing hemodialysis, (7) there was a significant improvement in the quality of life and subjective depressive symptoms folowing a mean of twelve weeks of antidepressant treatment plus clinical management, (8) clinicians tended to diagnose the presence of suicidal ideation more often the patients themselves, (9) past suicidal behavior was an excelent predictor of future suicidality, (10) depressed patients with suicidal ideation presented worse quality of life and depression scores when compared to patients denying suicidality, and (11) depressed patients with suicidal ideation presented lower scores in the psychological domain of quality of life even after controlling for possible confounding variables; briefly, this finding is compatible with the ideas of Shneidman regarding the central role of psychological pain (i.e., “psychache”) for the manifestation of suicidal behavior. Conclusion: The present research project has brought new contributions for the study of depressive disorders in our local setting. Firstly, it made possible the description of the socio-demographic and clinical profile of all patients attending the PROTHUM-HCPA between 2001 and 2005. In general, these patients were characterized as a typical population found in tertiary services, not only because of the severity of observed symptoms, but also because of the significant number of psychiatric comorbidities. Additionally, patients diagnosed as having double depression presented a more severe symptom profile and a differentiated pattern of axis I comorbidities. Secondly, we have shown that although depression and quality of life have similar characteristics, they are not identical constructs and can be measured in a reliable and valid way. Thirdly, we have confirmed in our study the deleterious impact of major depression in the quality of life of the affected individuals (more significant than that observed in individuals suffering from end-stage renal disease) and presented the possibility that patients with bipolar depression have higher levels of psychological pain (i.e., “psychache”) when compared to unipolar patients. Fourthly, we have demonstrated, using a naturalistic approach, that the short-term treatment with antidepressants is associated with a significant improvement in the quality of life and depression symptoms. Fifthly, in addition to the identification of a tendency of clinicians to disagree with patients in terms of the presence of suicidal ideation (in that clinicians were more “conservative” and “sensitive” in their evaluation), we have shown the predictive value of past suicidality for the eventual manifestation of future suicidal phenomena. Sixthly, we were able to differentiate depressed patients with suicidal ideation from those denying the presence of suicidality based in the worse quality of life profile and higher levels of “psychache” (i.e., psychological pain) found in the former group. However, some of our findings are preliminary and further studies are needed to confirm them.

Introdução- Os estudos transculturais permanecem uma estratégia importante para examinar a validade dos sintomas e dos diagnósticos em Psiquiatria. No Brasil, não há trabalhos que comparem de forma não-impressionistica a sintomatologia depressiva observada com a de outras culturas. A presente tese consiste num estudo transversal que compara a sintomatologia depressiva de pacientes deprimidos internados em dois serviços Universitários da França e em um do Brasil. Métodos- Foram avaliados de forma consecutiva 130 pacientes internados por uma síndrome depressiva, sendo 60 em serviços Universitários de Paris (França) e 70 em Porto Alegre (Brasil), respeitando critérios de inclusão e exclusão bem definidos. Todos os pacientes foram examinados através de uma entrevista semi-estruturada que permitia que fossem obtidos dados para o preenchimento de 4 escalas de depressão: Escala de Hamilton para depressão (17 itens), Escala de Montgomery-Asberg, Escala de lentificação depressiva e uma Escala Complementar de sintomatologia depressiva adaptada para este estudo. Todos os pacientes foram avaliados por um mesmo entrevistador bilíngüe (nos dois países). O diagnóstico foi estabelecido segundo os critérios do DSM e da CID-10 através do Composite International Diagnostic Interview (CIDI). A amostra obtida foi semelhante em relação ao sexo, situação conjugal, intensidade da síndrome depressiva, diferindo em relação a idade, nível de escolaridade e renda mensal, em que a amostra francesa teve índices superiores. A análise estatística incluiu Análise de Componentes Principais, utilizando o método de Kaiser, e de simulação para escolha do número de fatores, comparação da media dos escores nos itens das escalas e análise discriminante. Resultados- (1) A Análise de Componentes Principais da escala de Hamilton 17 itens identificou um núcleo de sintomas depressivos comum as amostras brasileira e francesa, composto por humor depressivo, sentimentos de culpa, sentimento de incapacidade/desinteresse e retardo psicomotor. A presença de ansiedade psíquica na amostra brasileira e sintomas somáticos gerais na amostra francesa complementaram o bloco sindrômico principal, reproduzindo os mesmos achados de BECH (1981) utilizando o modelo de Rasch. (2) A distribuição dos diagnósticos de transtornos de humor foi semelhante nas duas amostras, bem como os diagnósticos de comorbidade, exceto os transtornos de ansiedade segundo o DSM IIIR que foram mais prevalentes no Brasil e a dependência a hipnóticos e sedativos segundo o DSM III-R e a CID 10 que foram mais prevalentes na França. (3) A ansiedade psíquica teve um comportamento diferente nas duas amostras. No Brasil, ela se correlacionou mais fortemente com os itens nucleares da depressão. Na França ela se correlaciona mais fortemente com os itens somáticos de ansiedade. (4) A sintomatologia psicótica estava presente num número maior de pacientes brasileiros que na amostra francesa, e sua intensidade é maior que na população francesa. (5) A lentificação depressiva comportou-se de forma unidimensional na amostra francesa, enquanto que na mostra brasileira uma dimensão de lentificação objetiva (identificada pelo entrevistador) se opôs à lentificação subjetiva (identificada pelo paciente). (6) A amostra brasileira apresentou um maior número de fatores na escala complementar, e um maior numero de itens desta escala obtiveram escores diferentes de zero. (7) Observou-se que a relação entre mulheres e homens nas duas amostras foi em torno de 3 mulheres para 1 homem na amostra total. Quando separados os pacientes com depressão pura dos pacientes com depressão mais algum diagnóstico de comorbidade, esta relação modificou-se. Os pacientes com depressão pura tenderam a uma relação de 1:1, enquanto os que tiveram diagnóstico de depressão mais comorbidade tiveram uma forte preponderância de mulheres, com exceção do comportamento da CID-10 na Franca. (8) A Análise discriminante evidenciou que a escolaridade e a idade foram as variáveis demográficas que mais diferenciaram as duas amostras. 0 "fator psicose" foi a variável psicopatológica mais discriminante. (9) Os indivíduos que possuíam uma prática religiosa regular no Brasil não apresentaram uma pontuação diferente em relação aos que não possuíam. Na França, este resultado não pôde ser avaliado pela impossibilidade ética de se questionar sobre a prática religiosa. (10) A presença de comorbidade tende a aumentar o escore total na escala de Hamilton. No entanto, este aumento deve-se aos escores de itens que compõe os fatores 2 e 3. O fator 1, representado pelos sintomas nucleares da depressão, não se modifica pela presença ou ausência de comorbidade. Conclusão- (1) Foi identificado um núcleo de sintomatologia depressiva bastante semelhante entre a amostra de pacientes hospitalizados no Brasil e na França, composto por humor depressivo, culpabilidade, diminuição de trabalho e atividades e retardo psicomotor. (2) A diferença do comportamento da ansiedade psíquica entre as duas amostras permite afirmar que a amostra brasileira diferencia entre o que a "psíquico" e o que a "somático". Já na amostra francesa, o que a "depressão" e o que a "ansiedade" a agrupado separadamente. (3) A sintomatologia psicótica a mais freqüente e mais intensa na amostra brasileira e constitui o principal fator sintomatológico com poder discriminante entre as duas amostras. (4) Os achados não são explicados por diferenças de nível educacional e de idade apresentadas entre as duas populações, sendo, portanto, influenciados por aspectos mais gerais e abrangentes da estrutura cultural de cada amostra. (5) A presença de comorbidade em ambas as amostras relaciona-se com maior intensidade nas depressões as custas dos fatores secundários, mantendo inalterada a intensidade dos sintomas nucleares da depressão. (6) A presença de comorbidade esta relacionada com uma relação aumentada de mulheres para homens. Os casos de depressão pura apresentam relação mais próxima de 1:1 e dependente do sistema diagnóstico utilizado. (7) Os indivíduos que tinham uma prática religiosa regular (independente do credo) no Brasil não tiveram escores diferentes nos itens das diferentes escalas de depressão. / Background- Transcultural studies remain an important strategy to study symptoms and diagnostic validity in Psychiatry. There is a lack of studies comparing in a non-impressionistic way the depressive symptomatology in Brazil with other cultures. The present study uses a transversal controlled design to compare inpatients depressive symptomatology in two University Services in Brazil and France. Methods- One hundred and thirty inpatients with a depressive syndrome were evaluated in a consecutive way, 60 patients in Paris (France) and 70 patients in Porto Alegre (Brazil), according to well defined inclusion and exclusion criteria. All patients were evaluated using a semistructured interview that brought up necessary data to fill 4 depression rating scales: Hamilton Depression rating scale - 17 items, Montgomery-Asberg Depression rating scale, Depressive retardation scale and a Complementar depressive rating scale adapted for this study. All patients were evaluated by the same bilingual investigator in the two countries. The psychiatric diagnose were established according to DSM HI-R and ICD-10 with the Composite International Diagnostic Interview (CIDI). The samples were similar according to sex, marital status, intensity of depressive syndrome. However, age, education, and income were higher in France. The statistical analysis included Principal Components Analysis using Kaiser and a simulation method; mean scores comparicons of scale items, co-variance and discriminant analysis. Results- (1) The Principal Component Analysis of the Hamilton depression scale -17 items identified a "core symptoms" factor common to the Brazilian and French samples comprising by depressive mood, feelings of guilt, feelings of incapacity/desinterest and psychomotor retardation. The presence of psychic anxiety in the brazilian sample and general somatic symptoms in the french sample completed the principal syndromic block, reproducing the results of BECH (1981) using the Rasch model. (2) The distribution of mood disorders diagnosis was similar in the two samples as the comorbidity diagnosis, except for anxiety disorders according to DSM III-R that were more prevalent in Brazil and hypnotics and sedatives dependence according to DSM III-R and ICD-10 that were more prevalent in France. (3) Psychic anxiety had a different behaviour in the two samples. In Brazil, it was more strongly correlated with the "core symptoms" of depression. In France it was correlated more strongly with somatic anxiety items. (4) The psychotic symptomatology was more frequent and intense in the Brazilian sample. (5) The depressive retardation had an unidimensional behaviour in french sample. In brazilian sample there was an objective retardation (identified by the interviewer) and a subjective retardation (identified by the patient). (6) The brazilian sample showed a greater number of factors in a Complementar Scale using in this study and a greater number of items received scores higher than O. (7) The rate between women and men in the two samples was 3 women for 1 men in the total sample. When the patients were divided in "pure depression" or depresion with any comorbidity diagnosis, this rate changed. The patients with "pure depression" had a 1 to 1 rate. On the other hand, the patients with depresion and comorbidity had a strong preponderance of women. This trend was present in the two samples with the two diagnostic systems except for ICD-10 in France. (8) Years of schooling and age were the demographic variables that discriminate Brazilian and French samples in discrimminat analysis while "psicose factor" was the psychopathological one. (9) Subjects with regular religious practice in Brazil showed the same scores as the ones with no religious practice in items of all depression scales. In France this result could not be evaluated for ethical reasons. (10) The presence of comorbidity increased the total score of Hamilton Depression scale-17 items. However this finding was due to the scores of items comprehended by factors 2 and 3. Factor I represented by "core symptoms" of depression was not modified by presence and absence of comorbidity. Conclusions- (1) The same "core symptoms" of depression were identified in brazilian and french samples composed by depressive mood, guilt, work and activities reduction, psychomotor retardation. (2) The different behaviour of psychic anxiety in the two samples points to the fact that brazilian samples differentiate between "psychic" and "somatic" levels. On the other hand, french samples differenciate "depression" from "anxiety". (3) Psychotic symptomatology was more frequent and intense in Brazilian sample and constitutes the main symptomatological factor with discriminant power between the two samples. (4) The findings were not explained by differences in level of education and age presented between the two samples, being influenced by more general aspects of the cultural structure of each sample. (5) The presence of comorbidity in both samples was related to more intensity in depression due to secundary factors, keeping the same intensity in "core symptoms" of depression. (6) Presence of comorbidity is related to a higher rate of women in relation to men. Cases of "pure depression" had a rate close to 1:1 and depended on the diagnostic system used. (7) Subjects having a regular religious practice in Brazil had the same scores in items of all depression scales. In France this relation was not studied for ethical restrictions.

Introdução: A presente Dissertação de Mestrado é resultado de um projeto de pesquisa que objetivou avaliar as características sócio-demográficas e clínicas de todos os pacientes portadores de transtorno depressivo primário (i.e., depressão maior, depressão bipolar I/II ou distimia) atendidos no ambulatório do Programa de Transtornos do Humor do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PROTHUM-HCPA) entre março de 2001 e outubro de 2005. Métodos: Todos os pacientes arrolados para o presente estudo forneceram consentimento informado e foram avaliados, em sua primeira consulta no PROTHUM-HCPA, através dos seguintes instrumentos psicométricos: Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI; utilizado para fins diagnósticos), World Health Organization´s Quality of Life Instrument – Brief Version (WHOQOL BREF; utilizada para avaliar a qualidade de vida genérica), Quality of Life in Depression Scale (QLDS; utilizada para avaliar a qualidade de vida doença-específica), Inventário de Depressão de Beck (BDI; utilizado para a avaliação subjetiva da sintomatologia depressiva), Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D; utilizada para a avaliação objetiva da sintomatologia depressiva) e Impressão Clínica Global (CGI; utilizada para determinação do status clínico).Além disso, uma subamostra dos pacientes deprimidos foi re-avaliada após três meses de tratamento através do BDI, do WHOQOL-BREF e da QLDS e outra subamostra foi pareada com trinta pacientes eutímicos em hemodiálise (sendo ambos os grupos avaliados pelo BDI e pelo WHOQOL BREF). Resultados: A maior parte da amostra foi formada por mulheres (n = 175; 85,3%), caucasianas (72,5%; n = 148), com companheiro (53,4%; n = 109), gravemente deprimidas de acordo com a BDI (58,3%; n = 119), com diagnóstico de transtorno depressivo maior (68,6%; n = 140), história de depressão maior no passado (61,8%; n = 126), sem sintomas psicóticos (78,4%; n = 160), com pelo menos uma comorbidade psiquiátrica (65,7%; n = 134) e com ideação suicida (74,6%; n = 152) de acordo com o MINI. Os principais achados inferenciais da presente Dissertação de Mestrado incluem: (1) o perfil clínico dos pacientes atendidos no PROTHUMHCPA caracterizou-se por sintomatologia depressiva grave, grande número de comorbidades psiquiátricas e história de depressão refratária ao tratamento, (2) os pacientes portadores de depressão dupla (i.e., depressão maior comórbida com distimia) apresentaram sintomas depressivos mais intensos, um padrão de comorbidades psiquiátricas distinto e piores escores de qualidade de vida do que os pacientes com depressão unipolar pura, (3) o WHOQOL BREF demonstrou ser confiável e válido quando aplicado em nossa amostra de pacientes deprimidos brasileiros, (4) os domínios de qualidade de vida apresentaram correlação negativa estatisticamente significativa com os sintomas depressivos avaliados subjetivamente, (5) a depressão bipolar associou-se com pior qualidade de vida psicológica (para um mesmo nível de sintomatologia depressiva), (6) os pacientes deprimidos unipolares apresentaram escores de qualidade de vida e de depressão inferiores àqueles observados em pacientes eutímicos realizando hemodiálise por insuficiência renal crônica (7) após uma média de doze semanas de tratamento caracterizado por manejo clínico e por antidepressivos houve uma melhora estatisticamente significativa dos escores de qualidade de vida e de sintomas subjetivos da depressão, (8) os clínicos tenderam a diagnosticar com maior freqüência a presença de ideação suicida do que os próprios pacientes, (9) o comportamento suicida no passado foi um excelente preditor de suicidalidade no futuro, (10) os pacientes deprimidos com ideação suicida apresentaram piores escores de qualidade de vida e de depressão quando comparados com àqueles que negavam suicidalidade e (11) os pacientes deprimidos com ideação suicida apresentaram pior escore no domínio psicológico de qualidade de vida mesmo quando uma série de possíveis variáveis confundidoras foram controladas estatisticamente, sendo esse achado compatível com as concepções de Shneidman acerca do papel da dor psicológica (i.e., “psychache”) como causa central do comportamento suicida. Conclusões: O presente projeto de pesquisa trouxe novas contribuições para o estudo dos transtornos depressivos em nosso meio. Em primeiro lugar, permitiu a descrição do perfil sócio-demográfico e clínico dos pacientes atendidos no PROTHUM-HCPA entre 2001 e 2005. Em termos gerais, esses pacientes foram caracterizados como sendo uma população típica de um serviço terciário, não apenas pela gravidade de seus sintomas, como também pelo grande número de comorbidades psiquiátricas apresentadas. Adicionalmente, os pacientes que foram diagnosticados como portadores de depressão dupla demonstraram um perfil sintomatológico mais grave e um padrão diferenciado de comorbidades do eixo I. Em segundo lugar, demonstramos que, apesar de se sobreporem em certo grau, a depressão e a qualidade de vida não são construtos idênticos e podem ser medidos de forma confiável e válida. Em terceiro lugar, confirmamos, em nosso estudo, o impacto deletério dos transtornos depressivos sobre a qualidade de vida de seus portadores (mais significativo do que o observado em indivíduos com insuficiência renal crônica em estágio terminal) e discutimos a possibilidade de que os pacientes com depressão bipolar apresentem um maior grau de dor psicológica (i.e., “psychache”) quando comparados aos deprimidos unipolares. Em quarto lugar, demonstramos, através de uma abordagem naturalística, que o tratamento com antidepressivos a curto-prazo está associado com uma melhora significativa da qualidade de vida e dos sintomas da depressão. Em quinto lugar, além de identificarmos uma tendência entre os clínicos de discordarem dos pacientes com relação à presença de ideação suicida (i.e., sendo os primeiros mais “conservadores” e “sensíveis” na sua avaliação), demonstramos o valor preditivo da suicidalidade passada para a ocorrência de um eventual fenômeno suicida no futuro. Em sexto e último lugar, fomos capazes de diferenciar os pacientes deprimidos com ideação suicida daqueles que negavam suicidalidade com base no pior perfil de qualidade de vida e na presença de maiores indicadores de “psychache” (i.e., dor psicológica) nos primeiros. Contudo, alguns de nossos achados são preliminares e novos estudos são necessários para sua confirmação. / Introduction: The present Master´s Thesis results from an ongoing project whose main objective was to evaluate the social-demographic and clinical characteristics of all patients with a primary depressive disorder (i.e., major depression, bipolar depression I/II or dysthymia) attending the Mood Disorders Program of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PROTHUM-HCPA) between March 2001 and October 2005. Methods: All 204 patients enrolled in the present study gave their informed consent, and were evaluated, in their first appointment in the PROTHUM-HCPA, with the following psychometric instruments: Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI; used for diagnostic purposes), World Health Organization´s Quality of Life Instrument – Brief Version (WHOQOL BREF; used to evaluate the generic quality of life), Quality of Life in Depression Scale (QLDS; used to evaluate the disease-specific quality of life), Beck Depression Inventory (BDI; used for the evaluation of subjective depressive symptoms), Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D; used for the evaluation of objective depressive symptoms), and Clinical Global Impression (CGI; used to assess clinical status). Furthermore, a subsample of depressed patients was re-assessed three months following the start of treatment using the BDI, the WHOQOL BREF and the QLDS, and another subsample was paired with thirty euthymic subjects undergoing hemodialysis (with both groups being evaluated with the BDI and the WHOQOL BREF). Results: The majority of the sample consisted of women (85,3%; n = 175), Caucasians (72,5%; n = 148), with partners (53,4%; n = 109), severely depressed according to the BDI (58,3%; n = 119), with a diagnosis of major depressive disorder (68,6%; n = 140), with previous episodes of major depression (61,8%; n = 126), without psychotic symptoms (78,4%; n = 160), with at least one comorbid psychiatric disorder (65,7%; n = 134), and presenting with suicidal ideation (75,6%; n = 152) according to the MINI. The most important inferential findings of this Master´s Thesis include the following: (1) the clinical profile of patients attending the PROTHUM-HCPA was characterised by a severe depressive symptomatology, a large number of comorbid psychiatric disorders and a history of treatment-resistant depression, (2) patients presenting with double depression (i.e., major depression comorbid with dysthymia) had more severe depressive symptoms, a distinct pattern of psychiatric comorbidities and worse quality of life scores when compared with patients with ‘pure’ unipolar depression, (3) the WHOQOL BREF was shown to be a reliable and valid instrument when applied to our sample of Brazilian depressed patients, (4) all quality of life domains presented a statistically significant negative correlation with subjective depressive symptoms, (5) bipolar depression was associated with a worse psychological quality of life, (6) unipolar depressed patients presented significantly lower quality of life and depression scores when compared to patients with end-stage renal disease undergoing hemodialysis, (7) there was a significant improvement in the quality of life and subjective depressive symptoms folowing a mean of twelve weeks of antidepressant treatment plus clinical management, (8) clinicians tended to diagnose the presence of suicidal ideation more often the patients themselves, (9) past suicidal behavior was an excelent predictor of future suicidality, (10) depressed patients with suicidal ideation presented worse quality of life and depression scores when compared to patients denying suicidality, and (11) depressed patients with suicidal ideation presented lower scores in the psychological domain of quality of life even after controlling for possible confounding variables; briefly, this finding is compatible with the ideas of Shneidman regarding the central role of psychological pain (i.e., “psychache”) for the manifestation of suicidal behavior. Conclusion: The present research project has brought new contributions for the study of depressive disorders in our local setting. Firstly, it made possible the description of the socio-demographic and clinical profile of all patients attending the PROTHUM-HCPA between 2001 and 2005. In general, these patients were characterized as a typical population found in tertiary services, not only because of the severity of observed symptoms, but also because of the significant number of psychiatric comorbidities. Additionally, patients diagnosed as having double depression presented a more severe symptom profile and a differentiated pattern of axis I comorbidities. Secondly, we have shown that although depression and quality of life have similar characteristics, they are not identical constructs and can be measured in a reliable and valid way. Thirdly, we have confirmed in our study the deleterious impact of major depression in the quality of life of the affected individuals (more significant than that observed in individuals suffering from end-stage renal disease) and presented the possibility that patients with bipolar depression have higher levels of psychological pain (i.e., “psychache”) when compared to unipolar patients. Fourthly, we have demonstrated, using a naturalistic approach, that the short-term treatment with antidepressants is associated with a significant improvement in the quality of life and depression symptoms. Fifthly, in addition to the identification of a tendency of clinicians to disagree with patients in terms of the presence of suicidal ideation (in that clinicians were more “conservative” and “sensitive” in their evaluation), we have shown the predictive value of past suicidality for the eventual manifestation of future suicidal phenomena. Sixthly, we were able to differentiate depressed patients with suicidal ideation from those denying the presence of suicidality based in the worse quality of life profile and higher levels of “psychache” (i.e., psychological pain) found in the former group. However, some of our findings are preliminary and further studies are needed to confirm them.

O sistema de neurotransmissão está envolvido na maioria dos transtornos psiquiátricos e por isso tem sido alvo de muitos estudos genéticos. Genes de receptores e transportadores de neurotransmissores, principalmente do sistema dopaminérgico e serotoninérgico, estão entre os mais estudados; no entanto genes envolvidos com a liberação de tais neurotransmissores também podem estar contribuindo na etiologia desses transtornos. O Complexo SNARE possui um papel central na liberação de neurotransmissores e dessa forma é possível o seu envolvimento no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Sendo o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) um dos transtornos mais comuns, causando prejuízo a milhares indivíduos e a sociedade, esse estudo avaliou o efeito de variantes genéticas do Complexo SNARE sobre o TDAH. Foram avaliadas seis variantes nos principais componentes formadores do complexo: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25), Sintaxina 1A (STX1A), Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/sinaptobrevina) e Sinaptotagmina 1 (SYT1) (SNAP25-rs8636; SNAP25-rs6108461; STX1A-rs2228607; VAMP2-indel26pb; SYT1-rs1880867; SYT1-rs2251214). Encontramos uma associação entre a presença do genótipo GG do SYT1-rs2251214 e o TDAH. Uma exploração mais profunda dessa variante revelou um efeito significativo sobre a idade de início da manifestação dos sintomas, onde o genótipo que confere risco para TDAH (GG) está associado a um início de sintomas mais precoce. Esse genótipo se mostrou ainda associado a diferentes fenótipos externalizantes e comorbidades, o que corrobora com a hipótese de que transtornos externalizantes possuem fatores genéticos em comum. Em suma, o presente estudo destaca a importância da heterogeneidade clínica em estudos genéticos e demonstra um efeito da sinaptotagmina sobre diversos fenótipos externalizantes, reforçando a ideia dos transtornos externalizantes compartilharem fatores genéticos de risco. / The neurotransmitter system is involved in most psychiatric disorders and therefore has been the focus of several genetic studies. Genes encoding neurotransmitter receptors and transporters, mainly regarding the dopamine and serotonin system, are the most studied; however genes involved in the release of such neurotransmitters may also be contributing to the etiology of these disorders. The SNARE complex has a central role in the release of neurotransmitters. Given that Attention Deficit Disorder/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common disorders, causing injury to individuals and society, this study evaluated the effect of gene variants of the SNARE complex on ADHD and related genotypes. We evaluated six variants in the main components forming the SNARE complex: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25; rs8636; rs6108461), Syntaxin 1A (STX1A; rs2228607) Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/synaptobrevin; indel26pb) and synaptotagmin 1 (SYT1; rs1880867; rs2251214). We found an association of SYT1-rs2251214 with susceptibility to ADHD. Further exploration of this variant showed a significant effect on the age of onset of symptoms, in which the genotype that confers risk for ADHD (GG) is associated with early onset of symptoms. Moreover, this genotype was associated with different externalizing phenotypes and comorbidities. Overall, this study highlights the importance of clinical heterogeneity in genetic studies and demonstrates an effect of Synaptotagmin on various externalizing phenotypes, reinforces the idea that externalizing disorders share common genetic risk factors.

Resumo não disponível

A presença de tentativas de suicídio vem sendo associada à comorbidade com transtornos de ansiedade, tanto em estudos retrospectivos como nos prospectivos em pacientes com transtorno depressivo maior e naqueles com transtorno bipolar, embora os estudos apresentem resultados conflitantes. O objetivo deste estudo foi avaliar, prospectivamente, o impacto da presença da comorbidade com os transtornos ansiosos na presença de tentativas de suicídio em pacientes com transtornos do humor, durante o seguimento de 2 anos. Foram avaliados 667 pacientes, divididos em dois grupos: um grupo com comorbidade com transtorno ansioso (N+229, 34,3% e outro sem a comorbidade (N=438, 65,7%) em um estudo prospectivo com duração de 2 anos. As avaliações foram realizadas à entrada do estudo, após 3 meses, 12 meses e 24 meses. As escalas utilizadas nas avaliações foram: Escala de Depressão de Hamilton-24 itens, Escala de Desesperança de Beck, Escala de Ideação Suicida de Beck, Escala de Impulsividade de Barrat, BrownGoodwin Aggression Inventory, Buss-Durkeee Hostility Inventory e a Columbia Suicide History Form para avaliação da presença de tentativas de suicídio. Sintomas ansiosos foram avaliados por meio dos subitens: agitação, ansiedade psíquica, ansiedade somática e hipocondria presentes na Escala de Depressão de Hamilton. A medida de desfecho foi a presença de tentativa de suicídio durante o seguimento. Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier foram utilizadas para avaliar a relação entre a presença de tentativas de suicídio no seguimento e a presença de comorbidade com transtorno ansioso à entrada do estudo. A regressão de Cox foi empregada para avaliar quais outros fatores de risco incluindo os sintomas ansiosos estariam associados à presença de tentativas de suicídio no seguimento. Os resultados mostraram que 63 pacientes (13,1%) tiveram tentativa durante o seguimento. Não houve diferença entre os pacientes com e sem comorbidade com transtorno ansioso (log-rank 0,269 p=0.604. Na regressão de Cox, sexo feminino (HR 4.088 p <= 0.001), tentativas de suicídio prévias (HR 3,17, p=0,002), e escores de hostilidade (HR 1,06 p <= 0,001) foram preditores de tentativas de suicídio durante o seguimento. A presença de sintomas hipocondríacos foi um fator protetor para tentativas durante o seguimento (HR 0,60, p=0,011). Contrariamente a alguns estudos retrospectivos, neste estudo a comorbidade com transtornos ansiosos não foi um fator de risco para tentativas de suicídio no seguimento em pacientes com transtornos de humor / Suicide attempts have been associated with comorbidity with anxiety disorders in cross-sectional studies in both major depression and bipolar disorder, although not all studies agree. Our aim was to prospectively test the impact of comorbid anxiety disorders on future suicide attempts in a sample of mood disordered patients. A two-year prospective study evaluated 667 patients divided in two groups: patients with comorbid anxiety disorders (N=229, 34.3%) and patients without the comorbidity (N=438, 65.7%) Assessments were performed at baseline and after 3, 12 and 24 months. The main outcome was the occurrence of suicide attempts during follow-up. The scales used in the patient\'s evaluation were: Hamilton Depression Rating Scale-24 items, Beck Hopelessness Scale, Scale for Suicide Ideation, Barrat Impulsiveness Scale, Brown-Goodwin Aggression Inventory, Buss-Durkeee Hostility Inventory and Columbia Suicide History Form To evaluate the presence of attempts. Anxiety symptoms were evaluated using the sub-items agitation, psychic anxiety, somatic anxiety and hypochondria. Kaplan-Meier survival curves were used to elucidate the relationship between presence of lifetime anxiety disorders and subsequent suicide attempts. Cox proportional Hazard regression was performed to investigate other risk factors associated with suicide attempts during follow-up, including anxiety symptoms at baseline (somatic anxiety, psychic anxiety, agitation and hypochondriasis). There were 63 patients (13.1%) with suicide attempts during follow-up. There were no differences in survival curves for presence of comorbid anxiety disorders ( log-rank test 0.269 p= 0.604). In the Cox proportional hazard regression female sex (HR 4.088 p <= 0.001), past suicide attempts (HR 3.17, p=0.002), and hostility scores (HR 1.06 p <= 0.001) were the strongest predictors for suicide attempts. Hypochondriac symptoms were a protective factor for future suicide attempts (HR 0.60, p=0.011). Contrary to some cross-sectional studies, our results suggest that comorbidity with anxiety disorders is not a risk factor for future suicide attempts in patients with MDD or BD

Made available in DSpace on 2016-07-27T14:21:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Luiza de Marilac Ribeiro Cardoso.pdf: 911836 bytes, checksum: 07b849ac79584ad355a0c0623415af0f (MD5) Previous issue date: 2004-04-30 / This study aims to investigate the effects of aerobic exercise in connection with generalized reinforcers on the intensity of depression in people diagnosed by psychiatrists as depressed disorders. The subjects were two female adolescents, who were presented with behavior indicating depression. A reversion outline in the pattern ABAB-B was used to demonstrate the control of the procedures adopted, over a period of five months, distributed into 48 sessions of 60 minutes for the participants, as follows: Baseline I (BLI) composed of 6 sessions, followed by an intervention phase (INT-I) with 12 sessions; return to Baseline (BL-II) with 6 sessions, followed by two other intervention phases (INT-II and INT-III), the last of which conducted 30 days after INT-II. Data collecting was conducted through register sheets (RS) registering participants emotional conditions, RS-1 and RS-2 have been filled out by participants themselves, where as RS-3 by a family member. Research data show that regular aerobic exercise, in connection with generalized reinforcers efforts proved effective in reducing depression intensity. Next, analogous considerations under the prism of behaviorist concepts were developed. / O objetivo do presente estudo foi investigar efeitos da aplicação do exercício aeróbio associado aos reforçadores generalizados sobre a intensidade da depressão em pessoas diagnosticadas por psiquiatras com o transtorno depressivo. Participaram da pesquisa duas adolescentes do sexo feminino, que apresentavam comportamentos indicativos de depressão. Um delineamento de reversão no formato ABAB-B foi utilizado para demonstrar o controle dos procedimentos utilizados, durante um período de cinco meses distribuídos em 48 sessões de 60 minutos para ambas participantes, assim especificados: Linha de base I (LB-I) composta de 6 sessões, seguida por uma fase de intervenção (INT-I) com 12 sessões; retorno à fase de linha de base (LB-II) com 6 sessões, seguida por outras duas fases de intervenção (INT-II e INT-III), sendo a última após 30 dias do final da INT-II. A coleta de dados foi feita através de folhas de registro (FR) sobre o estado emocional das participantes, sendo a FR-1 e a FR-2 preenchidas pelas mesmas e a FR-3 preenchida por um membro da família. Os dados da pesquisa mostraram que a prática do exercício aeróbio regular, associado aos reforçadores generalizados, foi efetiva na redução da intensidade da depressão. Em seguida, se desenvolveram considerações análogas sob o enfoque dos conceitos comportamentalistas.