L’accélérateur linéaire d’électrons du Centre Hospitalier Princesse Grace a été simulé à l’aide du code Monte-Carlo PenEasy. Après avoir validé l’ensemble des techniques permettant d’accélérer le temps de calcul (réduction de variance, parallélisation, …), les caractéristiques des faisceaux initiaux d’électrons ont été déterminées pour une énergie photons et quatre énergies électrons afin d’étudier deux problématiques cliniques. La première concerne l’étude comparative des réponses de huit dosimètres pour la mesure des données de base en mini-faisceaux à l’aide de cônes stéréotaxiques de diamètres compris entre 30 mm et 4 mm. Ces faisceaux de photons sont caractérisés par de forts gradients de dose et un manque important d’équilibre électronique latéral, ce qui rend les techniques dosimétriques conventionnelles inadaptées. Des mesures de facteurs d’ouverture collimateur (FOC), de profil de dose et de rendement en profondeur ont été réalisées avec sept détecteurs actifs (diodes, chambres d’ionisations et MicroDiamond) et un détecteur passif (film radiochromique) et comparées avec les résultats issus de la simulation Monte-Carlo considérée comme notre référence. Pour la mesure du FOC, seul le film radiochromique est en accord avec la simulation avec des écarts inférieurs à 1 %. La MicroDiamond semble être le meilleur détecteur actif avec un écart maximal de 3,7 % pour le cône de 5 mm. Concernant les mesures de profils de dose, les meilleurs résultats ont été obtenus avec le film radiochromique et les diodes blindées ou non (écart de pénombre inférieur à 0,2 mm). Pour les rendements en profondeur, l’ensemble des détecteurs utilisés sont satisfaisants (écart de dose absorbée inférieur à 1 %). La deuxième application concerne l’évaluation de l’algorithme de dépôt de dose électron eMC sur des coupes scanographiques. Pour cela, un programme de « voxélisation » sous MATLAB a été développé afin de transformer les nombres Hounsfield issus du scanner en propriété de matériau (densité et composition chimique) utilisable par le code Monte-Carlo PenEasy. Une triple comparaison entre la mesure avec films radiochromiques, le calcul avec l’algorithme eMC et la simulation Monte-Carlo PenEasy a été réalisée dans différentes configurations : des fantômes hétérogènes simples (superposition de plaques de différentes densités), un fantôme hétérogène complexe (fantôme anthropomorphique) et une comparaison sur patient. Les résultats ont montré qu’une mauvaise affectation d’un matériau du milieu provoque un écart de dose absorbée localement (jusqu’à 16 %) mais aussi en aval de la simulation du fait d’une mauvaise prise en compte de la modification du spectre électronique. La comparaison des distributions de dose absorbée sur le plan patient a montré un très bon accord entre les résultats issus de l’algorithme eMC et ceux obtenus avec le code PenEasy (écart < 3 %). / Using the PenEasy Monte-Carlo code was simulated the linear electron accelerator of Princess Grace Hospital Center. After the validation of all the techniques allowing to accelerate the calculation time (variance reduction technique, parallelization, etc.), the characteristics of the initial electron beams were determined for one photon energy and four electron energies in order to study two clinical issues. The first one concerns the comparative study of the responses of eight dosimeters for the measurement of basic data in small fields using stereotactic cones with a diameter between 30 mm to 4 mm. These photon beams are characterized by strong dose gradients and a significant lack of charged particule equilibrium, making conventional dosimetric techniques unsuitable. Output factor measurment (OF), dose profile and depth dose measurements were performed with seven active detectors (diodes, ionization chambers and MicroDiamond) and a passive detector (radiochromic film) and compared with the results from the Monte Carlo simulation considered as our reference. For the OF measurement, only the radiochromic film is in agreement with the simulation with difference less than 1%. The MicroDiamond seems to be the best active detector with a maximum gap of 3.7% for the 5 mm cone. Concerning the dose profile measurements, the best results were obtained with the radiochromic film and diodes shielded or not (penumbre difference of less than 0,2 mm). For depth dose, all the detectors used have good result (absorbed dose difference less than 1 %). The second application concerns the evaluation of the eMC electron deposition algorithm on CT slices. For this, a « voxelisation » program under MATLAB was developed to transform the Hounsfield numbers from the scanner to material property (density and chemical composition) usable by the PenEasy Monte-Carlo code. A triple comparison between measurement with radiochromic films, calculation with the eMC algorithm and Monte-Carlo PenEasy simulation was carried out in different configurations: simple heterogeneous phantom (superposition of plates of different densities), a complex heterogeneous phantom (anthropomorphic phantom) and a patient comparison. The results showed that a wrong material assignment of the medium causes a difference of dose absorbed locally (up to 16%) but also downstream the simulation due to a wrong taking into account of the modification of the electronic spectrum. The absorbed dose distribution comparison on the patient plane showed a very good agreement between the results from the eMC algorithm and those obtained with the PenEasy code (deviation < 3%).

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Die Idealvorstellung eines vollständig digitalisierten Behandlungsalltags rückt mit fortschreitender technologischer und informationeller Entwicklung stetig näher an die Realität. Zu Beginn bestand lediglich die Möglichkeit einer elektronischen Patientenakte, hinzu kamen vielfältige Möglichkeiten der digitalen Bildgebung und wurden schließlich um das Ziel eines vollständigen digitalen Workflows ergänzt. Die Planung der interdisziplinären kieferorthopädischen / kieferchirurgischen Versorgung von Patienten mit Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten (LKGS) wird momentan noch hauptsächlich analog durchgeführt. Eine volldigitalisierte Behandlungsplanung und –freigabe unter intersektoraler Einbeziehung aller beteiligten Behandler findet nicht statt. Neu entwickelte, digitale kieferorthopädische und –chirurgische Produkte, welche bis vor ein paar Jahren noch nicht denkbar waren, unterstützen den digitalen Workflow maßgeblich. 3D-Scanner und 3D-Fotoaufnahmen erstellen digitale Modelle, deren Daten zur Integration in den digitalen Workflow durch Softwareprozesse verarbeitet werden müssen. Um einen einfachen und strukturierten Zugriff auf die gesamten 3D Daten zu gewährleisten, ist die Idee entstanden, die anfallenden Daten und Unterlagen zu digitalisieren und in einer für diesen Zweck entwickelten Datenbank zu speichern und zu bearbeiten. Die konsequente Verwendung von digitalen 3D-Analysen und der Verzicht auf die aufwändige Erstellung der Diagnostik- und Therapieplanung aus einer Kombination von Gipsmodellen und 2D-Daten (z.B. Röntgenbilder) führen zu einer fundamentalen und richtungsweisenden Veränderung des Behandlungsplanungsprozesses. Räumlich und monetär aufwendige Bearbeitungsprozesse werden eingespart und Behandlungspläne können rascher erstellt werden, da sich alle notwendigen Unterlagen gebündelt in einem System wiederfinden. Weiterhin wird die Strahlenbelastung der Patienten wesentlich verringert, da eine Doppeldiagnostik durch mehrmaliges Anfertigen von Röntgenaufnahmen, DVTs und CTs in verschiedenen Abteilungen vermieden wird. Die Kommunikation, der Austausch und die konsiliarische Zusammenarbeit zwischen den Behandlern erfolgt unter Verwendung der europaweit ersten offenen, überregionalen telemedizinischen Plattform zur Verbesserung der medizinischen Versorgung – CCS TELEHEALTH OSTSACHSEN (THOS). [... aus der Einleitung]

Protonen töten Zellen wirksamer ab als Photonen. Die klinisch verwendete konstante relative biologische Wirksamkeit (RBW) für Protonen vernachlässigt jedoch erste klinische Evidenz einer RBW-Variabilität, die vom linearen Energietransfer (LET) abhängt. Diese Arbeit trägt dazu bei, die RBW-Variabilität in Protonen-Bestrahlungsplänen zu berücksichtigen, um potenzielle Nebenwirkungen zu vermindern. Zuerst wurde ein erhöhtes Risiko für RBW-induzierte Nebenwirkungen bei Hirntumorpatienten festgestellt. Dies konnte jedoch nicht systematisch durch klinische Planungsstrategien reduziert werden. Zweitens ergab eine multizentrische europäische Studie, dass die zentrums-spezifischen, nicht standardisierten LET-Berechnungen erheblich voneinander abweichen. Eine harmonisierte LET-Definition wurde vorgeschlagen und reduzierte die Variabilität zwischen den Zentren auf ein klinisch akzeptables Niveau, was künftig eine einheitliche Dokumentation des Therapieergebnisses ermöglicht. Abschließend wurden vier Strategien zur RBW-Reduktion in der Planoptimierung bei Hirntumorpatienten angewandt, die das Risiko für Nekrose und Erblindung erheblich reduzierten. LET-Optimierung in Hochdosisregionen erscheint besonders geeignet, um die Sicherheit der Patientenbehandlung künftig weiter zu verbessern.:List of Figures vii List of Tables viii List of Acronyms and Abbreviations ix 1 Introduction 1 2 Theoretical background 3 2.1 Proton interactions with matter 4 2.2 Biological effect of radiation 8 2.2.1 Linear-quadratic model 8 2.2.2 Relative biological effectiveness 9 2.3 Proton beam delivery and field formation 13 2.4 Treatment planning 14 2.4.1 Patient modelling and structure definition 15 2.4.2 Treatment plan optimisation 16 2.4.3 Treatment plan evaluation 19 2.5 Proton therapy uncertainties and mitigation strategies 22 2.5.1 Clinical mitigation strategies 23 2.5.2 Optimisation approaches beyond absorbed dose 26 3 Variable biological effectiveness in PBS treatment plans 29 3.1 LET and RBE recalculations of proton treatment plans with RayStation 30 3.1.1 Monte Carlo dose engine 30 3.1.2 Monte Carlo scoring extensions 32 3.1.3 Graphical user interface 33 3.2 LET assessment and the role of range uncertainties 36 3.2.1 Patient cohort and treatment plan creation 37 3.2.2 Simulation of range deviations 38 3.2.3 Treatment plan recalculation settings 39 3.2.4 Resulting impact of range deviations 40 3.3 Patient recalculations in case of side effects 46 3.3.1 Image registration and range prediction 48 3.3.2 Retrospective treatment plan assessment 49 3.4 Benefit of an additional treatment field 50 3.4.1 Patient and treatment plan information 50 3.4.2 Results of variable RBE recalculations 51 3.5 Discussion 51 3.6 Summary 59 4 Status of LET and RBE calculations in European proton therapy 61 4.1 Study design 62 4.1.1 Treatment planning information 64 4.1.2 Data processing and treatment plan evaluation 67 4.2 Treatment plan comparisons in the water phantom 68 4.2.1 Absorbed dose evaluation 69 4.2.2 Centre-specific LET calculations 69 4.2.3 Harmonised LET calculations 71 4.3 Treatment plan comparisons in patient cases 72 4.3.1 Dose-averaged linear energy transfer for protons 73 4.3.2 Centre-specific RBE models and parameters 76 4.4 Discussion 77 4.5 Summary 82 5 Biological treatment plan optimisation 83 5.1 Treatment plan design 84 5.1.1 Clinical goals 86 5.1.2 Novel treatment plan optimisation approaches 87 5.2 Treatment plan quality assessment with a constant RBE 90 5.3 Assessment of NTCP reductions with a variable RBE 90 5.4 Discussion 95 5.5 Conclusion 100 6 Summary 103 7 Zusammenfassung 107 Bibliography 111 Danksagung 137 / Protons are more effective in cell killing than photons. However, the clinically applied constant proton relative biological effectiveness (RBE) neglects emerging clinical evidence for RBE variability driven by the linear energy transfer (LET). This thesis aims to safely account for RBE variability in proton treatment plans to mitigate potential side effects. First, an elevated risk for RBE induced overdosage was found in brain tumour patients. However, this could not be mitigated systematically by clinical planning strategies. Second, a multicentric European study revealed that centre-specific non-standardised LET calculations differed substantially. A harmonised LET definition was proposed which reduced the inter-centre variability to a clinically acceptable level and allows for future consistent outcome reporting. Finally, four strategies to include RBE variability in treatment plan optimisation were applied to brain tumour patients, which considerably reduced the estimated risk for necrosis and blindness. Of these, LET optimisation in high dose regions may be suited for clinical practice to further enhance patient safety in view of a variable RBE.:List of Figures vii List of Tables viii List of Acronyms and Abbreviations ix 1 Introduction 1 2 Theoretical background 3 2.1 Proton interactions with matter 4 2.2 Biological effect of radiation 8 2.2.1 Linear-quadratic model 8 2.2.2 Relative biological effectiveness 9 2.3 Proton beam delivery and field formation 13 2.4 Treatment planning 14 2.4.1 Patient modelling and structure definition 15 2.4.2 Treatment plan optimisation 16 2.4.3 Treatment plan evaluation 19 2.5 Proton therapy uncertainties and mitigation strategies 22 2.5.1 Clinical mitigation strategies 23 2.5.2 Optimisation approaches beyond absorbed dose 26 3 Variable biological effectiveness in PBS treatment plans 29 3.1 LET and RBE recalculations of proton treatment plans with RayStation 30 3.1.1 Monte Carlo dose engine 30 3.1.2 Monte Carlo scoring extensions 32 3.1.3 Graphical user interface 33 3.2 LET assessment and the role of range uncertainties 36 3.2.1 Patient cohort and treatment plan creation 37 3.2.2 Simulation of range deviations 38 3.2.3 Treatment plan recalculation settings 39 3.2.4 Resulting impact of range deviations 40 3.3 Patient recalculations in case of side effects 46 3.3.1 Image registration and range prediction 48 3.3.2 Retrospective treatment plan assessment 49 3.4 Benefit of an additional treatment field 50 3.4.1 Patient and treatment plan information 50 3.4.2 Results of variable RBE recalculations 51 3.5 Discussion 51 3.6 Summary 59 4 Status of LET and RBE calculations in European proton therapy 61 4.1 Study design 62 4.1.1 Treatment planning information 64 4.1.2 Data processing and treatment plan evaluation 67 4.2 Treatment plan comparisons in the water phantom 68 4.2.1 Absorbed dose evaluation 69 4.2.2 Centre-specific LET calculations 69 4.2.3 Harmonised LET calculations 71 4.3 Treatment plan comparisons in patient cases 72 4.3.1 Dose-averaged linear energy transfer for protons 73 4.3.2 Centre-specific RBE models and parameters 76 4.4 Discussion 77 4.5 Summary 82 5 Biological treatment plan optimisation 83 5.1 Treatment plan design 84 5.1.1 Clinical goals 86 5.1.2 Novel treatment plan optimisation approaches 87 5.2 Treatment plan quality assessment with a constant RBE 90 5.3 Assessment of NTCP reductions with a variable RBE 90 5.4 Discussion 95 5.5 Conclusion 100 6 Summary 103 7 Zusammenfassung 107 Bibliography 111 Danksagung 137

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Le travail présenté dans cette thèse se place dans le contexte de la simulation de dommages biologiques. D'abord une étude macroscopique met en question la pertinence des plans de traitement basés sur la dose absorbée et le passage à une étude de micro-dosimétrie permet l'utilisation de paramètres biologiques plus pertinents, tels que les cassures de brins d'ADN. La validité des sections efficaces d'interaction sur lesquelles se basent ces simulations est discutée en plus de détails. Suite à la complexité du milieu biologique, les sections efficaces d'interaction avec l'eau sont souvent utilisées. Nous développons un algorithme qui permet de fournir les sections efficaces d'ionisation pour n'importe quelle cible moléculaire, en utilisant des outils qui permettent de surmonter les difficultés de calcul, ce qui rend notre programme particulièrement intéressant pour les molécules complexes. Nous fournissons des résultats pour l'eau, l'ammoniac, l'acide formique et le tétrahydrofurane. / The work presented in this thesis can be placed in the context of biological damage simulation. Webegin with a macroscopic study where we question the relevance of absorbed-dose-based treatmentplanning. Then we move on to a micro-dosimetry study where we suggest the use of morebiologically relevant probes for damage, such as DNA strand breaks. More focus is given to thefundamental considerations on which the simulations are based, particularly the interaction crosssections. Due to the complexity of the biological medium, the interaction cross sections with waterare often used to simulate the behavior of particles. We develop a parallel user-friendly algorithmthat can provide the ionization cross sections for any molecular target, making use of particular toolsthat allow to overcome the computational difficulties, which makes our program particularlyinteresting for complex molecules. We provide preliminary results for water, ammonia, formic acidand Tetrahydrofuran.

Les travaux de cette thèse s’inscrivent dans le cadre du planning de traitements minimalement invasifs des lésions des artères coronaires. Le cardiologue réalise un examen coronarographique, puis dans la continuité, une angioplastie transluminale. L’angiographie rotationnelle à rayons X permet de visualiser sous différentes incidences 2D la lumière des artères coronaires sur plusieurs cycles cardiaques et aussi d’obtenir une reconstruction 3D+T des arbres coronaires. A partir de cette séquence, notre objectif est de déterminer automatiquement une incidence optimale 2D du segment sténosé compatible avec les angles du C-arm afin d’aider le cardiologue lors de l’intervention.Différentes étapes sont considérées pour calculer la position angulaire optimale du C-arm. Afin de suivre la zone de lésion durant le cycle cardiaque, une première méthode est proposée pour mettre en correspondance tous les arbres de la séquence 3D+T. Tout d’abord, un appariement deux à deux des arbres successifs est réalisé afin de construire un arbre d’union. Ces derniers sont ensuite fusionnés afin d’obtenir un arbre mosaïque représentant l’arbre le plus complet de la séquence. L’utilisation de mesures de similarités géométriques et hiérarchiques ainsi que l’insertion de nœuds artificiels permet de prendre en compte les différents mouvements non-rigides des artères coronaires subits au cours du cycle cardiaque et les variations topologiques dû à leurs extractions. Cet appariement nous permet de proposer une deuxième méthode afin d’obtenir une vue angiographique 2D optimale de la zone de lésion tout le long du cycle cardiaque. Cette incidence est proposée spécifiquement pour trois types de région d’intérêt (segment unique, segment multiple ou bifurcation) et est calculée à partir de quatre critères (raccourcissement, chevauchement interne et externe ou angle d’ouverture de bifurcation). Une vue 2D déployée du segment projeté avec le moins de superposition avec les structures vasculaires avoisinantes est obtenue. Nous donnons également la possibilité au cardiologue d’avoir une incidence optimale privilégiant soit le déploiement du stent ou soit le guidage d’outils de la racine de l’arbre à la zone sténosée. Nos différents algorithmes ont été évalués sur une séquence réelle de 10 phases segmentées à partir d’un CT et de 41 séquences simulées. / The thesis work deals with the planning of minimally invasive surgery of coronary artery lesions. The physician performs a coronarography following by a percutaneous transluminal angioplasty. The X-ray rotational angiography permits to visualize the lumen artery under different projection angles in several cardiac cycles. From these 2D projections, a 3D+T reconstruction of coronary arteries can be obtained. Our goal is to determine automatically from this 3D+T sequence, the optimal angiographic viewing angle of the stenotic segment. Several steps are proposed to compute the optimal angular position of the C-arm. Firstly, a mosaic-based tree matching algorithm of the 3D+T sequence is proposed to follow the stenotic lesion in the whole cardiac cycle. A pair-wise inexact tree matching is performed to build a tree union between successive trees. Next, these union trees are merged to obtain the mosaic tree which represents the most complete tree of the sequence. To take into account the non-rigid movement of coronary arteries during the cardiac cycle and their topology variations due to the 3D reconstruction or segmentation, similarity measures based on hierarchical and geometrical features are used. Artificial nodes are also inserted. With this global tree sequence matching, we propose secondly a new method to determine the optimal viewing angle of the stenotic lesion throughout the cardiac cycle. This 2D angiographic view which is proposed for three regions of interest (single segment, multiple segment or bifurcation) is computed from four criteria: the foreshortening, the external and internal overlap and the bifurcation opening angle rates. The optimal view shows the segment in its most extended and unobstructed dimension. This 2D view can be optimal either for the deployment of the stent or for the catheter guidance (from the root to the lesion). Our different algorithms are evaluated on real sequence (CT segmentation) and 41 simulated sequences.