INTRODUCTION. L’incidence et la mortalité par cancer augmentent avec l’âge. Le plan de traitement des cancers est multimodal. Chez le patient âgé, une évaluation gériatrique approfondie (EGA) peut être effectuée par un onco-gériatre afin de moduler la décision de plan de traitement. La question de la faisabilité du traitement chez le patient âgé est essentielle mais complexe à appréhender. Sa définition n’est pas consensuelle et ses mesures sont variables. La plupart des études antérieures s’intéressent uniquement à une des modalités du traitement anticancéreux, essentiellement la chimiothérapie (CT), sans considérer les autres modalités. La faisabilité est une variable complexe à analyser car elle dépend du temps et c’est à la fois un facteur de confusion et un facteur médiateur entre les caractéristiques du patients (oncologiques et gériatriques) et le pronostic.OBJECTIFSLe premier objectif était de déterminer la fréquence de faisabilité, en pratique courante, des traitements anticancéreux chez les patients âgés atteints de cancer. Le second était d’identifier les facteurs associés à la faisabilité des traitements anti cancéreux, en particulier le rôle de l’âge en prenant en compte conjointement, la nature du traitement, les facteurs oncologiques et gériatriques.METHODESTrois cohortes ont été analysées : 1) ELCAPA (ELderly Cancer Patient) composée de patients âgés d’au moins 70 ans, atteints d’un cancer, et adressés à un onco-gériatre pour une EGA en pré-thérapeutique 2) AGEVIM (AGE-VessIe-chiMiothérapie) composée de patients âgés d’au moins 70 ans atteints d’un cancer de vessie métastatique pour lequel un traitement par CT a été débuté 3) CORSAGE (COlorectal canceRS , AGe and chemotherapy fEasibility ) composée de patients de tout âge atteints de cancer colorectal stade II/III pour lesquels un traitement par FOLFOX6 modifié a été débuté. La faisabilité était définie par une chirurgie faite sans mortalité post opératoire à 30 jours, par une dose égale à celle prévue en réunion de concertation pluridisciplinaire pour la radiothérapie et l’hormonothérapie et par un nombre de cycles égal à celui attendu pour la chimiothérapie et par une réduction de dose au premier cycle ou de dose intensité relative <0,85. L’analyse des facteurs associés à la faisabilité (facteurs oncologiques, gériatriques) a été effectuée à l’aide d’analyses uni et multivariées.RESULTATSChez les 385 patients de ELCAPA (âge moyen, 80 ans), le plan de traitement était faisable pour 86,8% des patients avec un cancer localisé et 66% chez ceux avec métastases. Lorsque l’on considérait la modalité CT, la faisabilité chutait à 70% et 60% alors qu’elle variait entre 100% et 85% pour les autres modalités. Les facteurs associés à la faisabilité de la CT de manière indépendante étaient le fait d’avoir un Performance Status (PS) < 2 (p=0,002) ou un niveau d’autonomie non altéré (p=0,03), d’avoir une bonne fonction rénale (p=0,01) et de ne pas être seul à domicile (p=0,07). Chez les 193 patients d’AGEVIM (âge moyen 75 ans), 3/4 ont eu une CT faisable avec comme facteurs associés la diminution de l’âge (p=0,01), le moindre nombre de métastases (p=0,01), et le PS<2 (p=0,09). Chez les 153 patients de CORSAGE, la faisabilité de la CT était meilleure pour les patients d’au moins 70 ans et de moins de 65 ans par rapport à ceux âgés de 65 à 70 ans (p=0,03) indépendamment du PS (p=0,07), des comorbidités (0,02) et du nombre de médicaments (p=0,04).CONCLUSIONSEn pratique courante, le plan de traitement anticancéreux est faisable chez les patients âgés atteints de cancer mais reste néanmoins variable selon les modalités et le statut métastatique. Le lien entre âge et faisabilité de la chimiothérapie n’est pas univoque même après prise en compte des facteurs gériatriques, du statut fonctionnel et des comorbidités. Les patients avec une indication de chimiothérapie pourraient être ceux à adresser en priorité à l’onco-gériatre en pré-thérapeutique. / INTRODUCTION. The incidence of cancer and mortality rises with age. Cancer treatment strategy is multimodal. In older patients, a geriatrician can perform a Comprehensive Geriatric Assessment( CGA). This CGA can influence cancer treatment decision. The question of feasibility in elderly cancer patients is essential. Definition and measures of feasibility vary widely. Most previous studies focus only on one of the anticancer treatment modalities, mostly chemotherapy, without considering the other modalities. Analyse of feasibility is complexe because it’s a time dependant risk factor, a confounding factor and a mediating factor between the characteristics of the patients (geriatric and oncology) and prognosis.OBJECTIVESObjectives were to assess the frequency of treatment feasibility in real life in older patients with cancer and factors associated with feasibility, in particular the role of age (taking into account together, the nature of the treatment, oncological and geriatric factors).METHODESWe analysed three cohorts: 1) ELCAPA (ELderly Cancer Patient) with cancer patients aged 70 years or older who are referred to geriatric oncology clinics for a CGA before cancer treatment 2) AGEVIM (AGE-VessIe-chiMiothérapie) with metastatic bladder cancer patients aged 70 years or older for whom a chemotherapy was decided 3) CORSAGE (COlorectal canceRS, AGe and chemotherapy fEasibility ) with patients stage II or III colorectal cancer who started FOLFOX 6 regimen. We recorded feasibility of CT (planned number of cycles, or no first cycle dose reduction or relative dose intensity >0.85), surgery (patient alive 30 days after successfully performed planned surgical procedure), radiotherapy and hormonal therapy (planned dose delivered. We conducted univariate and multivariate analyses to identify factors associated with treatment feasibilityRESULTSIn 385 patients of ELCAPA (mean age, 80 years), overall feasibility rate was 86.8% for the group without metastases and almost 66% for the metastases group. For chemotherapy, feasibility was lowest (respectively 70% and 60%). For others modalities, feasibility rates ranged from 100% to 85%. Factors independently associated with chemotherapy feasibility were good Performance Status (PS) < 2 (p=0.002), good autonomy (p=0.03), good renal function (p=0.01) and not to be alone at home (p=0.07). In 193 patients of AGEVIM (mean age 75 years), rate of chemotherapy feasibility was 75%. Factors independently associated were decreasing age (p=0.01), decreasing number of metastases (p=0.01), and PS<2 (p=0.09). In 153 patients of CORSAGE, chemotherapy feasibility was higher for patients 70 years or older and younger than 65 years compared to patients [65-70[years old (p=0.03) independently from PS (p=0.07), comorbidities (0.02) and number of medication (p=0.04).CONCLUSIONSIn real life, planned cancer treatment was feasible in older patients but varied with treatment modality and metastatic status. Relation between age and chemotherapy feasibility wasn’t similar in three cohorts taking account geriatrics factors, functional status and comorbidities. Patient considered for chemotherapy could be preferential referred to geriatric oncology clinics.

La planification automatique des traitements de radiothérapie n´ecessite un calcul très rapide de la dose délivrée au patient. Nous proposons de réaliser ce calcul en segmentant le fantôme du patient en mailles homogènes, et en associant aux mailles des projections vers des distributions précalculées en milieux homogènes, ainsi que des pondérations gérant les hétérogénéités. Le calcul de dose se fait en deux étapes. La première étape concerne les mailles : les projections et pondérations y sont paramétrées en fonction de critères physiques et géométriques. La seconde étape concerne les voxels : la dose y est calculée en évaluant les fonctions préalablement associées à leur maille. Cette méthode est très rapide, notamment quand le nombre de points d'intérêt est limité (quelques centaines), les résultats étant dans ce cas obtenus en moins d'une seconde. Avec de telles performances, la planification automatique des traitements de radiothérapie devient parfaitement envisageable.

Après une introduction à l’hadronthérapie et à la détection gamma prompts, cette thèse de doctorat comprend deux contributions principales: le développement d'une méthode de simulation des gamma prompt (PG) et son application dans une étude de la détection des changements dans les traitements cliniques. La méthode de réduction de variance (vpgTLE) est une méthode d'estimation de longueur de piste en deux étapes développée pour estimer le rendement en PG dans les volumes voxélisés. Comme les particules primaires se propagent tout au long de la CT du patient, les rendements de PG sont calculés en fonction de l'énergie actuelle du primaire, du matériau du voxel et de la longueur de l'étape. La deuxième étape utilise cette image intermédiaire comme source pour générer et propager le nombre de PG dans le reste de la géométrie de la scène, par exemple Dans un dispositif de détection. Pour un fantôme hétérogéné et un plan de traitement CT complet par rapport à MC analogue, à un niveau de convergence de 2% d'incertitude relative sur le rendement de PG par voxel dans la région de rendement de 90%, un gain d'environ 10^3 A été atteint. La méthode s'accorde avec les simulations analogiques MC de référence à moins de 10^-4 par voxel, avec un biais négligeable. La deuxième étude majeure menée dans portait sur l'estimation PG FOP dans les simulations cliniques. Le nombre de protons (poids spot) requis pour une estimation FOP constante a été étudié pour la première fois pour deux caméras PG optimisées, une fente multi-parallèle (MPS) et une conception de bordure de couteau (KES). Trois points ont été choisis pour une étude approfondie et, au niveau des points prescrits, on a constaté qu'ils produisaient des résultats insuffisants, ce qui rend improbable la production clinique utilisable sur le terrain. Lorsque le poids spot est artificiellement augmenté à 10^9 primaires, la précision sur le FOP atteint une précision millimétrique. Sur le décalage FOP, la caméra MPS fournit entre 0,71 - 1,02 mm (1sigma) de précision pour les trois points à 10 $ 9 $ de protons; Le KES entre 2.10 - 2.66 mm. Le regroupement de couches iso-énergétiques a été utilisé dans la détection par PG de distribution passive pour l'un des prototypes d'appareils PG. Dans le groupement iso-depth, activé par la livraison active, les taches avec des chutes de dose distales similaires sont regroupées de manière à fournir des retombées bien définies comme tentative de mélange de gamme de distance. Il est démontré que le regroupement de taches n'a pas nécessairement une incidence négative sur la précision par rapport à la tache artificiellement accrue, ce qui signifie qu'une certaine forme de groupage de points peut permettre l'utilisation clinique de ces caméras PG. Avec tous les spots ou les groupes spot, le MPS a un meilleur signal par rapport au KES, grâce à une plus grande efficacité de détection et à un niveau de fond inférieur en raison de la sélection du temps de vol. / After an introduction to particle therapy and prompt gamma detection, this doctoral dissertation comprises two main contributions: the development of a fast prompt gammas (PGs) simulation method and its application in a study of change detectability in clinical treatments. The variance reduction method (named vpgTLE) is a two-stage track length estimation method developed to estimate the PG yield in voxelized volumes. As primary particles are propagated throughout the patient CT, the PG yields are computed as function of the current energy of the primary, the material in the voxel and the step length. The second stage uses this intermediate image as a source to generate and propagate the number of PGs throughout the rest of the scene geometry, e.g. into a detection device. For both a geometrical heterogeneous phantom and a complete patient CT treatment plan with respect to analog MC, at a convergence level of 2\% relative uncertainty on the PG yield per voxel in the 90\% yield region, a gain of around $10^3$ was achieved. The method agrees with reference analog MC simulations to within $10^{-4}$ per voxel, with negligible bias. The second major study conducted in this PhD program was on PG FOP estimation in clinical simulations. The number of protons (spot weight) required for a consistent FOP estimate was investigated for the first time for two optimized PG cameras, a multi-parallel slit (MPS) and a knife edge design (KES). Three spots were selected for an in depth study, and at the prescribed spot weights were found to produce results of insufficient precision, rendering usable clinical output on the spot level unlikely. When the spot weight is artificially increased to $10^9$ primaries, the precision on the FOP reaches millimetric precision. On the FOP shift the MPS camera provides between 0.71 - 1.02 mm (1$\upsigma$) precision for the three spots at $10^9$ protons; the KES between 2.10 - 2.66 mm. Grouping iso-energy layers was employed in passive delivery PG detection for one of the PG camera prototypes. In iso-depth grouping, enabled by active delivery, spots with similar distal dose fall-offs are grouped so as to provide well-defined fall-offs as an attempt to sidestep range mixing. It is shown that grouping spots does not necessarily negatively affect the precision compared to the artificially increased spot, which means some form of spot grouping can enable clinical use of these PG cameras. With all spots or spot groups the MPS has a better signal compared to the KES, thanks to a larger detection efficiency and a lower background level due to time of flight selection.

Cette thèse s'inscrit dans la perspective des traitements de radiothérapie en insistant sur la nécessité de disposer d’un logiciel de planification de traitement (TPS) rapide et fiable. Le TPS est composé d'un algorithme de calcul de dose et d’une méthode d’optimisation. L'objectif est de planifier le traitement afin de délivrer la dose à la tumeur tout en sauvegardant les tissus sains et sensibles environnant. La planification des traitements consiste à déterminer les paramètres d’irradiation les mieux adaptés au patient. Dans le cadre de cette thèse, les paramètres d'un traitement par RCMI (Radiothérapie Conformationnelle avec Modulation d'Intensité) sont la position de la source, les orientations des faisceaux et, pour chaque faisceau composé de faisceaux élémentaires, la fluence de ces derniers. La fonction objectif est multicritère en associant des contraintes linéaires. L’objectif de la thèse est de démontrer la faisabilité d'une méthode d'optimisation du plan de traitement fondée sur la technique de calcul de dose rapide développée par (Blanpain, 2009). Cette technique s’appuie sur un fantôme segmenté en mailles homogènes. Le calcul de dose s’effectue en deux étapes. La première étape concerne les mailles : les projections et pondérations y sont paramétrées en fonction de critères physiques et géométriques. La seconde étape concerne les voxels: la dose y est calculée en évaluant les fonctions préalablement associées à leur maille.Une reformulation de cette technique permet d’aborder le problème d’optimisation par la méthode de descente de gradient. L’optimisation en continu des paramètres du traitement devient envisageable. Les résultats obtenus dans le cadre de cette thèse ouvrent de nombreuses perspectives dans le domaine de l’optimisation des plans de traitement en radiothérapie. / This thesis deals with the radiotherapy treatments planning issue which need a fast and reliable treatment planning system (TPS). The TPS is composed of a dose calculation algorithm and an optimization method. The objective is to design a plan to deliver the dose to the tumor while preserving the surrounding healthy and sensitive tissues.The treatment planning aims to determine the best suited radiation parameters for each patient’s treatment. In this thesis, the parameters of treatment with IMRT (Intensity modulated radiation therapy) are the beam angle and the beam intensity. The objective function is multicritiria with linear constraints.The main objective of this thesis is to demonstrate the feasibility of a treatment planning optimization method based on a fast dose-calculation technique developed by (Blanpain, 2009). This technique proposes to compute the dose by segmenting the patient’s phantom into homogeneous meshes. The dose computation is divided into two steps. The first step impacts the meshes: projections and weights are set according to physical and geometrical criteria. The second step impacts the voxels: the dose is computed by evaluating the functions previously associated to their mesh.A reformulation of this technique makes possible to solve the optimization problem by the gradient descent algorithm. The main advantage of this method is that the beam angle parameters could be optimized continuously in 3 dimensions. The obtained results in this thesis offer many opportunities in the field of radiotherapy treatment planning optimization.

Cette thèse s'inscrit dans la perspective des traitements de radiothérapie en insistant sur la nécessité de disposer d'un logiciel de planification de traitement (TPS) rapide et fiable. Le TPS est composé d'un algorithme de calcul de dose et d'une méthode d'optimisation. L'objectif est de planifier le traitement afin de délivrer la dose à la tumeur tout en sauvegardant les tissus sains et sensibles environnant. La planification des traitements consiste à déterminer les paramètres d'irradiation les mieux adaptés au patient. Dans le cadre de cette thèse, les paramètres d'un traitement par RCMI (Radiothérapie Conformationnelle avec Modulation d'Intensité) sont la position de la source, les orientations des faisceaux et, pour chaque faisceau composé de faisceaux élémentaires, la fluence de ces derniers. La fonction objectif est multicritère en associant des contraintes linéaires. L'objectif de la thèse est de démontrer la faisabilité d'une méthode d'optimisation du plan de traitement fondée sur la technique de calcul de dose rapide développée par (Blanpain, 2009). Cette technique s'appuie sur un fantôme segmenté en mailles homogènes. Le calcul de dose s'effectue en deux étapes. La première étape concerne les mailles : les projections et pondérations y sont paramétrées en fonction de critères physiques et géométriques. La seconde étape concerne les voxels: la dose y est calculée en évaluant les fonctions préalablement associées à leur maille.Une reformulation de cette technique permet d'aborder le problème d'optimisation par la méthode de descente de gradient. L'optimisation en continu des paramètres du traitement devient envisageable. Les résultats obtenus dans le cadre de cette thèse ouvrent de nombreuses perspectives dans le domaine de l'optimisation des plans de traitement en radiothérapie.

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Le travail présenté dans cette thèse se place dans le contexte de la simulation de dommages biologiques. D'abord une étude macroscopique met en question la pertinence des plans de traitement basés sur la dose absorbée et le passage à une étude de micro-dosimétrie permet l'utilisation de paramètres biologiques plus pertinents, tels que les cassures de brins d'ADN. La validité des sections efficaces d'interaction sur lesquelles se basent ces simulations est discutée en plus de détails. Suite à la complexité du milieu biologique, les sections efficaces d'interaction avec l'eau sont souvent utilisées. Nous développons un algorithme qui permet de fournir les sections efficaces d'ionisation pour n'importe quelle cible moléculaire, en utilisant des outils qui permettent de surmonter les difficultés de calcul, ce qui rend notre programme particulièrement intéressant pour les molécules complexes. Nous fournissons des résultats pour l'eau, l'ammoniac, l'acide formique et le tétrahydrofurane. / The work presented in this thesis can be placed in the context of biological damage simulation. Webegin with a macroscopic study where we question the relevance of absorbed-dose-based treatmentplanning. Then we move on to a micro-dosimetry study where we suggest the use of morebiologically relevant probes for damage, such as DNA strand breaks. More focus is given to thefundamental considerations on which the simulations are based, particularly the interaction crosssections. Due to the complexity of the biological medium, the interaction cross sections with waterare often used to simulate the behavior of particles. We develop a parallel user-friendly algorithmthat can provide the ionization cross sections for any molecular target, making use of particular toolsthat allow to overcome the computational difficulties, which makes our program particularlyinteresting for complex molecules. We provide preliminary results for water, ammonia, formic acidand Tetrahydrofuran.