Submitted by Lucelia Lucena (lucelia.lucena@ufpe.br) on 2015-03-11T18:10:41Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE BC . IRACEMA HERMES PIRES DE MÉLO MONTENEGRO.pdf: 2266940 bytes, checksum: 179ba04c1718294a7fe3c8816ff0cd23 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-11T18:10:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE BC . IRACEMA HERMES PIRES DE MÉLO MONTENEGRO.pdf: 2266940 bytes, checksum: 179ba04c1718294a7fe3c8816ff0cd23 (MD5) Previous issue date: 2012-02-01 / CNPq CAPES / Objetivo: Avaliar os efeitos do treinamento físico moderado sobre a leptinemia em ratos adultos submetidos à desnutrição protéica perinatal e da atividade física voluntária em ratos em desenvolvimento. Métodos: Esta pesquisa foi dividida em duas etapas: (1) avaliação dos efeitos do treinamento físico moderado sobre ratos adultos submetidos à desnutrição perinatal, (2) avaliação do nível de atividade física em ratos. 1ª Etapa. 24 ratos filhotes machos da linhagem Wistar (8 ratas Wistar, genitoras) através de suas genitoras, foram submetidos a uma dieta normoprotéica (17% caseína, n = 12) ou uma dieta de baixa proteína (8% de caseína, n = 12) durante o período perinatal. No 60º dia de idade, os animais foram subdivididos em 4 grupos: dieta normoprotéica (controle, C, n = 6), dieta de baixa proteína (desnutrido, D, n = 6), dieta normoprotéica e treinado (treinado, T, n = 6) e dieta de baixa proteína e treinados (desnutrido e treinado DT, n = 6). Os ratos foram treinados através de corrida em uma esteira durante 8 semanas (5 dias / semana, 60 min / dia a 70% do VO2 máx). O peso corporal e taxa de crescimento foram registrados diariamente durante todo o experimento. Após o período de treinamento, aos 118 dias de idade o tecido adiposo visceral e subcutâneo foi retirado para avaliação de leptina (analisados por Western Blot). 2ª Etapa. Ratos Wistar (23 dias de idade) foram divididos em dois grupos: controle (C, n = 05 gaiolas, 20 animais) e ativo (A, n = 05, 20 animais). Os animais foram mantidos em ciclo claro-escuro invertido e avaliados semanalmente. O grupo ativo, dos 23 aos 90 dias de idade, realizou atividade física voluntária utilizando o cicloergômetro. O grupo controle permanecia em gaiola padrão de biotério. Medidas de peso, comprimento e consumo alimentar e hídrico foram registrados durante todo o experimento. Aos 90 dias de idade, as medida da circunferência torácica e abdominal foram realizadas e em seguida os animais foram sacrificados. O sangue foi removido para a análise bioquímica de glicose, colesterol, triglicerídeos e proteína total. Resultados: 1ª Etapa. Aos 118 dias de idade, os animais submetidos a dieta de baixa proteína no período perinatal e treinamento físico apresentaram aumento da leptina no tecido adiposo visceral (p<0.05). 2ª Etapa. Quanto à atividade física voluntária, os animais realizaram atividade durante o período escuro apresentando dois períodos com um maior número de animais no cicloergômetro. O primeiro momento entre as 06:00 e 09:00h e o segundo, menor que o anterior, entre as 15:00 e 16:00h. Os animais ativos mostraram maior peso corporal que o controle a partir dos 63 dias de idade (p<0.05). O percentual de ganho de peso foi maior no grupo ativo a partir dos 70 dias de idade (p<0.05). A partir dos 42 dias de idade, o consumo alimentar foi maior no grupo ativo a partir dos 42 dias de vida (p<0.05). A bioquímica sérica avaliada indicou menor glicemia nos ratos ativos (p<0.05). Conclusão: O treinamento físico moderado atenua a resposta adaptativa da leptina no tecido adiposo visceral à desnutrição perinatal. Adaptações fenotípicas à atividade física (peso corporal, circunferência toráxica e abdominal e glicemia) podem ser evidenciadas.

Made available in DSpace on 2014-06-12T22:58:49Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4174_1.pdf: 929019 bytes, checksum: a70b5e20e790cdc851dcd40a69af09b5 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / ciático e sobre o crescimento corporal de ratos adultos que receberam dieta hipoprotéica durante a gestação e lactação. Ratos machos Wistar (n=35) foram mantidos em condições padronizadas de biotério. Os animais foram obtidos acasalando-se ratas primíparas (Wistar, n=17, peso corporal = 241,2±23,1g) com machos da mesma linhagem, numa proporção de duas fêmeas para cada macho, segundo o ciclo estral. Detectada a prenhez através da presença de espermatozóides na secreção vaginal, as ratas foram distribuídas em grupo Nutrido (N, n= 9, caseína 17%) e grupo Desnutrido (D, n = 8, caseína 8%) e receberam dieta conforme seu grupo nutricional durante a gestação e lactação. A recuperação nutricional iniciou no 21º dia pós-parto. O peso corpóreo dos filhotes foi registrado diariamente e o ganho de peso dos animais foi calculado em percentual através da fórmula: (peso de um dia x 100/ peso do dia 1) -100. Aos 60 dias de idade, os grupos nutrido e desnutrido foram subdivididos em grupos: não-treinado nutrido (NT, n=10), treinado nutrido (T, n=8), não-treinado desnutrido (NT-D, n=8), e treinado desnutrido (T-D=9). O programa de treino físico aeróbio moderado utilizou esteira ergométrica durante 8 semanas, 5 dias/semana, 60 minutos/dia. A seguir ao protocolo de treinamento (24 horas), os animais foram anestesiados via intramuscular utilizando solução de xilazina e cloridrato de ketamina para coleta do nervo ciático. Seguiu-se processamento histológico de rotina para obtenção de cortes semifinos (0,38 &#956;m de espessura) corados com azul de toluidina e montados entre lâmina e lamínula utilizando resina sintética. Os estudos histomorfométricos foram realizados em 6 nervos ciáticos pertencentes a cada grupo experimental. Foram avaliados o perímetro do nervo ciático, o número de fibras nervosas mielinizadas de acordo com o tamanho e a densidade do nervo utilizando os programas Scion Image for Windows e Mesurim pro 06. Para análise estatística considerou-se nível de significância de 5%. A partir do 4º dia de desmame, o ganho de peso corporal (%) dos animais do grupo desnutrido (50,71±2,94) foi maior que o do grupo nutrido (43,54±1,94, p=0,033), embora o peso corpóreo (g) tenha permanecido menor (19,41±0,79) que o nutrido (36,02±1,77, p<0,001). No período de treinamento, o grupo T-D (39,48±4,23) apresentou ganho de peso semelhante ao nutrido (39,02±5,45). Enquanto o grupo NT-D permaneceu ganhando peso rapidamente (56,42±5,8). A análise das variáveis histomorfométricas do nervo ciático não revelou diferença na comparação entre os grupos. A dieta hipoprotéica aplicada durante a gestação e lactação utilizada neste estudo não promoveu alterações na estrutura do nervo ciático de ratos adultos. O protocolo de treinamento físico aeróbio moderado utilizado foi eficiente para reduzir o percentual do ganho de peso nos animais adultos, que receberam dieta hipoprotéica durante a gestação e lactação, a níveis semelhantes ao do grupo nutrido, porém não promoveu alterações na estrutura do nervo ciático dos animais

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:04:20Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9001_1.pdf: 2199754 bytes, checksum: 75ff12da1bbe4c1a60f2cbdcb05b4498 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Objetivo: Avaliar os efeitos do treinamento físico moderado sobre a leptinemia em ratos adultos submetidos à desnutrição protéica perinatal e da atividade física voluntária em ratos em desenvolvimento. Métodos: Esta pesquisa foi dividida em duas etapas: (1) avaliação dos efeitos do treinamento físico moderado sobre ratos adultos submetidos à desnutrição perinatal, (2) avaliação do nível de atividade física em ratos. 1ª Etapa. 24 ratos filhotes machos da linhagem Wistar (8 ratas Wistar, genitoras) através de suas genitoras, foram submetidos a uma dieta normoprotéica (17% caseína, n = 12) ou uma dieta de baixa proteína (8% de caseína, n = 12) durante o período perinatal. No 60º dia de idade, os animais foram subdivididos em 4 grupos: dieta normoprotéica (controle, C, n = 6), dieta de baixa proteína (desnutrido, D, n = 6), dieta normoprotéica e treinado (treinado, T, n = 6) e dieta de baixa proteína e treinados (desnutrido e treinado DT, n = 6). Os ratos foram treinados através de corrida em uma esteira durante 8 semanas (5 dias / semana, 60 min / dia a 70% do VO2 máx). O peso corporal e taxa de crescimento foram registrados diariamente durante todo o experimento. Após o período de treinamento, aos 118 dias de idade o tecido adiposo visceral e subcutâneo foi retirado para avaliação de leptina (analisados por Western Blot). 2ª Etapa. Ratos Wistar (23 dias de idade) foram divididos em dois grupos: controle (C, n = 05 gaiolas, 20 animais) e ativo (A, n = 05, 20 animais). Os animais foram mantidos em ciclo claro-escuro invertido e avaliados semanalmente. O grupo ativo, dos 23 aos 90 dias de idade, realizou atividade física voluntária utilizando o cicloergômetro. O grupo controle permanecia em gaiola padrão de biotério. Medidas de peso, comprimento e consumo alimentar e hídrico foram registrados durante todo o experimento. Aos 90 dias de idade, as medida da circunferência torácica e abdominal foram realizadas e em seguida os animais foram sacrificados. O sangue foi removido para a análise bioquímica de glicose, colesterol, triglicerídeos e proteína total. Resultados: 1ª Etapa. Aos 118 dias de idade, os animais submetidos a dieta de baixa proteína no período perinatal e treinamento físico apresentaram aumento da leptina no tecido adiposo visceral (p<0.05). 2ª Etapa. Quanto à atividade física voluntária, os animais realizaram atividade durante o período escuro apresentando dois períodos com um maior número de animais no cicloergômetro. O primeiro momento entre as 06:00 e 09:00h e o segundo, menor que o anterior, entre as 15:00 e 16:00h. Os animais ativos mostraram maior peso corporal que o controle a partir dos 63 dias de idade (p<0.05). O percentual de ganho de peso foi maior no grupo ativo a partir dos 70 dias de idade (p<0.05). A partir dos 42 dias de idade, o consumo alimentar foi maior no grupo ativo a partir dos 42 dias de vida (p<0.05). A bioquímica sérica avaliada indicou menor glicemia nos ratos ativos (p<0.05). Conclusão: O treinamento físico moderado atenua a resposta adaptativa da leptina no tecido adiposo visceral à desnutrição perinatal. Adaptações fenotípicas à atividade física (peso corporal, circunferência toráxica e abdominal e glicemia) podem ser evidenciadas

A caquexia associada ao câncer é uma síndrome multifatorial e multiorgão de etiologia desconhecida caracterizada por profunda perda de massa corporal. Assim, o presente estudo investigou o processo inflamatório sistêmico e no tecido adiposo subcutâneo e testou a hipótese de atenuação da inflamação pelo TF crônico em pacientes com caquexia associada ao câncer e controles. Pacientes foram distribuídos em seis grupos: Controles (Control SED e TR), portadores de tumor gastrintestinal sem caquexia (WSC SED e TR) e portadores de tumor gastrintestinal com caquexia (CC SED e TR). Observamos cessação da perda de massa corporal e ganho cardiorrespiratório (incremento de 209%) entres os pacientes caquéticos treinados e redução de colesterol total no CC TR, de LDL no CC SED e de HDL no CC SED e CC TR. O TF foi capaz de aumentar a concentração de HDL ao longo da intervenção (de 34,83 ± 4,74 mg/dL para 57,0 ± 3,42 mg/dL). Não encontramos diferenças entre as células imunitárias infiltradas no TASC dos pacientes avaliados. Esse é o primeiro estudo, de nosso conhecimento, que demonstra que o exercício físico realizado de forma crônica é capaz de reduzir a inflamação em pacientes com câncer caquéticos, atenuando os sintomas da síndrome. / Cancer cachexia is a multifactorial and multiorgan systemic syndrome with an unknown aetiology and characterized by a profound weight loss. Therefore, this study aimed to investigate the inflammation process in a systemic context and in the subcutaneous adipose tissue (SAT) and to evaluated the possible anti-inflammatory effects of the aerobic exercise in subjects with cancer cachexia. Patients were separated in six groups: Control (sedentary SED and trained TR), weight-stable patients with gastrointestinal cancer (WSC SED and TR) and patients with gastrointestinal cancer and cachexia (CC SED and TR). Cessation of weight loss and cardiorespiratory gain wre observed in the CCTR group and a reduction of total cholesterol in the CCTR group decreased in LDL in the CC SED group and HDL in the CC SED and CC TR groups. Physical exercise was able to increase serum HDL during the intervention. No differences were found in the immune cells infiltrating in the patients sAT (macrophages and MDSC). Inflammatory mediators changed by cachexia were modulated by ET. To our knowledge, this is the first study to demonstrate a reduction of inflammation and cachexia symptoms in cancer patients.

O desenvolvimento da potência muscular e das habilidades motoras como salto vertical, velocidade de corrida e agilidade é fundamental para um bom desempenho nas modalidades esportivas coletivas, dentre elas o handebol. Os exercícios do levantamento de peso olímpico (LPO), dentre eles o hang power clean (HPC), têm sido comumente utilizados para esta finalidade; porém, pouco se sabe a respeito do efeito de diferentes intensidades de treinamento com o HPC sobre o desempenho motor de atletas. Desta forma, o objetivo do estudo foi investigar o efeito de dois protocolos de treinamento com 50% e 90% 1RM no exercício HPC nos ganhos de potência muscular dos membros inferiores, na altura do salto vertical, na velocidade de corrida, na mudança de direção e na força dinâmica máxima de jogadoras de handebol. Dezesseis atletas das categorias júnior e adulto foram divididas em dois grupos (LPO50 e LPO90; 50% e 90% 1RM, respectivamente) e submetidas a 15 sessões de treinamento durante sete semanas. Testes de potência muscular dos membros inferiores, altura do salto vertical sem e com contra-movimento (SJ e CMJ, respectivamente), velocidade de corrida, mudança de direção e força dinâmica máxima (1RM) nos exercícios meio-agachamento e HPC foram realizados pré- e pós-treinamento. Após o período de treinamento foi observado aumento significante da potência de membros inferiores no CMJ com 40% da massa corporal (MC) somente para o grupo LPO90, enquanto nenhuma alteração significante ocorreu no CMJ 60% e 80% MC para ambos os grupos. Não foram observadas alterações significantes na altura dos saltos verticais (SJ, CMJ e CMJ com diferentes sobrecargas externas) para os dois grupos; porém, a velocidade de corrida nas distâncias 0-5, 0-20 e 0-30m aumentou de forma significante e semelhante entre LPO50 e LPO90. Houve diminuição significante no desempenho da mudança de direção no teste T-40 para ambos os grupos. A 1RM no exercício HPC aumentou para os dois grupos enquanto nenhuma alteração significante foi observada para o exercício meio-agachamento. Assim, após 15 sessões de treinamento com HPC em diferentes intensidades (50% vs. 90% 1RM), pode-se afirmar que a utilização de menores intensidades promoveu adaptações positivas muito similares à utilização de maiores intensidades na velocidade de corrida e na força dinâmica máxima no exercício HPC, em jogadoras de handebol / The development of muscle power and motor skills such as vertical jump, running speed and agility is fundamental for a good performance in several team sports, among them handball. Olympic weightlifting (OWL) exercises such as the hang power clean (HPC) have been commonly used for this purpose; however, little is known about the effect of different training intensities with HPC on athletes\' motor performance. Thus, the objective of the study was to investigate the effect of two training protocols with 50% and 90% 1RM of the HPC exercise on lower limbs muscle power, vertical jump height, running speed, agility, and maximum dynamic strength of female handball players. Sixteen junior and adult athletes were divided into two groups (OWL50 and OWL90, 50% and 90% 1RM, respectively) and underwent 15 training sessions for seven weeks. Test for lower limbs muscle power, squat jump and countermovement jump height (SJ and CMJ, respectively), running velocity, agility, and maximal dynamic strength (1RM) in half-squat and HPC exercises were performed pre- and post-training. After the training period, a significant increase in lower limbs power in the CMJ was observed with 40% of body mass (BM) only for the OWL90 group, while no significant alteration occurred in the CMJ 60% and 80% BM for both groups. No significant changes were observed in vertical jumps height (SJ, CMJ and CMJ with different external loads) for both groups; however, running speed at 0-5, 0-20 and 0-30m increased significantly and similarly between OWL50 and OWL90. There was a significant decrease in agility performance for both groups. The 1RM in the HPC exercise increased for both groups while no significant change was observed for the half-squat exercise. Thus, after 15 training sessions with HPC at different intensities (50% vs. 90% 1RM), it can be stated that the use of lower intensities promoted positive adaptations in running speed and maximum dynamic strength in the HPC exercise similar to the use of higher intensities, in handball players

No presente trabalho investigamos em ratos hipertensos espontâneos (SHR) e seus controles normotensos (WKY) os efeitos do treinamento físico sobre a atividade simpática a diferentes territórios, bem como os efeitos da remoção seletiva dos baroreceptores arteriais sobre a atividade simpática. SHR e WKY foram submetidos à desnervação sino-aórtica (SAD) ou cirurgia fictícia (SHAM) e alocados aos grupos T (50-60% da capacidade máxima, 1 hora/dia, 5 dias/semana) ou mantidos sedentários (S) por 3 meses.Nossos dados demonstraram que as adaptações induzidas pelo T no simpático periférico são tecido-específicos e dependem da linhagem experimental: redução do simpático ao coração e rins de WKY e SHR, com redução da atividade simpática ao músculo esquelético nos WKY treinados, mas aumentado nos SHR treinados, os quais apresentam simultaneamente extenso remodelamento vascular. Nossos dados demonstraram ainda, que as adaptações do simpático induzidas pelo T dependem da integridade dos baroreceptores arteriais. / In the present study we investigate in spontaneous hypertensive rats (SHR) and their normotensive controls (WKY) the effects of exercise training on sympathetic activity to different territories and the effects of the selective removal of arterial baroreceptors on sympathetic activity. SHR and WKY were subjected to sinoaortic denervation (SAD) or sham surgery (SHAM) and submitted to T (50-60% of maximum capacity, 1 hour / day, 5 days/week) or kept sedentary (S) for 3 months.Our data demonstrated that T-induced changes in peripheral sympathetic innervations are tissue-specific and depend on the experimental strain: reduced sympathetic to the heart and kidneys in WKY and SHR strains, and reduced sympathetic activity to the skeletal muscles in the trained WKY, but increased sympathetic activity in the trained SHR, which showed a simultaneous extensive vascular remodeling after training. Our results also demonstrated that training-induced sympathetic adaptations depend on the integrity of the arterial baroreceptors.

A caquexia do câncer é uma síndrome multifatorial cuja principal característica é a atrofia do músculo esquelético, resultando na progressiva incapacidade funcional do paciente. Essa síndrome está diretamente associada a uma redução da tolerância ao esforço físico e uma menor sobrevida em pacientes com câncer. O tratamento farmacológico para a caquexia ainda é muito limitado, possivelmente devido à característica multifatorial dessa síndrome. Nesse sentido, as evidências indicam que uma abordagem multimodal é necessária para atenuar a caquexia, incluindo estratégias não-farmacológicas como o treinamento físico. Contudo, os mecanismos envolvidos nos efeitos terapêuticos do treinamento físico sobre a caquexia do câncer ainda foram pouco explorados. Portanto, esse estudo teve como objetivo central avaliar os efeitos do treinamento físico aeróbio sobre a disfunção do metabolismo energético e a atrofia muscular em modelos experimentais de caquexia do câncer, além de explorar os mecanismos envolvidos nos possíveis efeitos terapêuticos do treinamento físico. Para isso, inicialmente padronizamos um modelo de caquexia em ratos utilizando injeção de células tumorais Walker 256 na medula óssea. Esse modelo apresentou consistente crescimento tumoral e atrofia muscular. Avaliamos sobre esse modelo os efeitos de dois protocolos diferentes de treinamento físico aeróbio, a saber: treinamento físico aeróbio contínuo em intensidade moderada (MIT, do inglês moderate intensity training) e o treinamento físico intervalado em alta intensidade (HIIT, do inglês high-intensity interval training). Embora não tenham sido observados efeitos sobre o crescimento tumoral, o MIT e o HIIT melhoraram a capacidade aeróbia e aumentaram a sobrevida dos animais, sugerindo que o treinamento físico aeróbio induz efeitos benéficos durante a progressão da caquexia do câncer. De fato, o HIIT normalizou marcadores de estresse oxidativo e reestabeleceu a função do músculo esquelético. Com o intuito de explorar mecanismos responsáveis por esses benefícios, realizamos uma análise proteômica de larga escala no músculo esquelético de ratos controle, do modelo Walker e do modelo Walker submetido ao HIIT. Nessa análise identificamos a COP9 signalosome complex subunit 2/Thyroid receptor interacting protein 15 (COPS2/TRIP15) como uma das principais proteínas alteradas, estando o seu conteúdo reduzido no músculo esquelético de ratos com caquexia e normalizado após a realização do HIIT. Resultados similares foram observados em outro modelo experimental de câncer (B16F10 em camundongos) submetido ou não ao HIIT. Na próxima etapa buscamos avaliar se a COPS2/TRIP15 poderia apresentar um papel terapêutico no músculo esquelético. Para isso, realizamos a superexpressão dessa proteína em miotubos primários de camundongos. Os miotubos foram incubados com meio de cultura previamente condicionado em células tumorais por 48 horas para induzir disfunção do metabolismo e perda de conteúdo proteico. Contudo, a superexpressão da COPS2/TRIP15 nos miotubos não foi suficiente para impedir os efeitos induzidos pelo meio condicionado. Em suma, essa tese de doutorado demonstrou que o HIIT foi capaz de atenuar a intolerância ao esforço físico e normalizar o conteúdo de COPS2/TRIP15 no músculo esquelético em diferentes modelos experimentais de caquexia do câncer. Esses resultados pré-clínicos abrem perspectivas de avaliar os efeitos do HIIT em pacientes com caquexia do câncer. Novos experimentos são necessários para entender a função da COPS2/TRIP15 no músculo esquelético durante a progressão da caquexia / Cancer cachexia is a multifactorial syndrome characterized by skeletal muscle wasting, resulting in a functional impairment. This syndrome is associated with exercise intolerance and early mortality in cancer patients. Pharmacological treatment is still limited, perhaps due to the multifactorial characteristics of this syndrome. In this sense, evidences indicate that a multimodal approach is necessary to counteract cachexia, including non-pharmacological strategies, such as exercise training. However, little is known regarding the mechanisms underlying the potential therapeutic effects of exercise training on cancer cachexia. Therefore, the current study aimed to evaluate the effects of aerobic exercise training on metabolic impairment and skeletal muscle wasting in cancer cachexia experimental models. Additionally, we aimed to explore mechanisms involving the potential therapeutic effects of exercise training. For doing that, we first standardized a cancer cachexia rat model by injecting Walker 256 tumor cells in the bone marrow. This model displayed consistent tumor growth, skeletal muscle wasting and good reproducibility. By using this experimental model, we assessed the effects of two different aerobic exercise training protocols: moderate intensity training (MIT) and high-intensity interval training (HIIT). Even though tumor growth was not affected, both MIT and HIIT improved aerobic capacity and survival. Moreover, HIIT reestablished the skeletal muscle function and normalized oxidative stress markers. To further explore mechanisms underlying such benefits, we applied a proteomics screening in the skeletal muscle of 1) control rats, 2) rats with cancer cachexia and 3) rats with cancer cachexia submitted to HIIT. In this analysis, we identified COP9 signalosome complex subunit 2/Thyroid receptor interacting protein 15 (COPS2/TRIP15) as one of the most regulated proteins, showing lower content in the skeletal muscle during cancer cachexia progression, which was normalized after HIIT. Similar results were observed for B16F10 model in mice submitted or not to HIIT. We further assessed whether COPS2/TRIP15 could present a therapeutic role in the skeletal muscle. For doing that, we overexpressed this protein in primary mouse myotubes using an adenovirus. Cell culture media taken from tumor cells were incubated in the myotubes to induce metabolism impairment and loss of protein content. However, COPS2/TRIP15 overexpression was not sufficient to mitigate deleterious effects induced by the conditioned media. In summary, the current PhD thesis demonstrated that HIIT mitigated exercise intolerance and normalized COPS2/TRIP15 protein content in the skeletal muscle of different cancer cachexia experimental models. These pre-clinical data open perspectives to evaluate HIIT effects in cancer cachexia patients. New experiments are necessary to explore the role of COPS2/TRIP15 during cancer cachexia progression

O infarto do miocárdio (IM) é uma patologia causada pela obstrução parcial ou total das artérias coronárias responsáveis pela irrigação do miocárdio. Sabe-se que logo após o IM, o treinamento físico (TF) promove melhora e adaptações benéficas ao sistema cardiovascular. O objetivo do presente estudo foi traçar o perfil de microRNAs na área remanescente ao IM de ratos submetidos ou não ao TF através da técnica de microarray, selecionar e confirmar a expressão de um microRNA específico, por programas de bioinformática que tenha alvos que possam estar envolvidos com a melhora da função cardíaca com o TF. Também foi objetivo deste estudo, verificar a expressão do microRNA-1, do microRNA-29 e do microRNA-214 e dos respectivos alvos destes microRNAs, como o colágeno, NCX e SERCA2a. Para isso, ratos Wistar foram divididos em quatro grupos: SEDENTÁRIO SHAM (SED-SHAM), SEDENTÁRIO INFARTADO (SED-IM), TREINADO SHAM (TR-SHAM) e TREINADO INFARTADO (TR-IM). A função ventricular foi acompanhada com ecocardiografia antes e após oito semanas do protocolo de TF de natação. Os animais foram sacrificados, o RNA foi extraído e posteriormente foi traçado o perfil de microRNAs. Para seleção dos microRNAs foram estipulados dois padrões de expressão entre os grupos. De acordo com os critérios aplicados foram observados, apenas 6 microRNAs para o primeiro padrão de expressão e 3 microRNAs para o segundo padrão de expressão que satisfizeram todos os critérios. O microRNA-339-5p foi escolhido por apresentar expressão diferencial pronunciada como efeito do TF por ter dois genes (alvos selecionados por programas de bioinformática TargetScan, Miranda e PicTar), o Myo1c e o PGC-1 ?, que estão envolvidos com a regulação da função cardíaca. Neste estudo, foi possível verificar que nos grupos TR-SHAM e TR-IM ocorreu aumento da expressão da Myo1c e redução da expressão do microRNA-339-5p. Nossos resultados também mostraram que o TF induziu aumento na expressão dos microRNAs-29a/c, o que está relacionado com significativa diminuição na expressão gênica do COLIAI, COLIIIAI, diminuição na concentração de hidroxiprolina e fração volumétrica de colágeno de ratos com IM. Outro resultado deste estudo é que o TF induziu diminuição na expressão dos microRNAs-1 e 214, o que está relacionado com aumento na expressão protéica dos alvos SERCA-2a e NCX de ratos com IM. Esses efeitos estão associados com a melhora da função ventricular avaliada pela FEAT% (função sistólica) e pela relação E/A (função diastólica), realizado por avaliação ecocardiográfica após o período de TF. / Myocardial infarction (MI) is a disease caused by partial or total blockage of the myocardial coronary arteries. It is known that after MI, physical training (PT) improves and promotes beneficial adaptations to the cardiovascular system. The aim of this study was to analyse the microRNAs profile in the remaining area to MI in rats submitted to PT by microarray and select a specific microRNA by bioinformatics software that has targets involved with the improvement of cardiac function by PT. Also, the aim of this study was to verify the expression of the microRNA-1, microRNA-29 and microRNA-214 and its targets, such as collagen, NCX and SERCA2a. For this, rats were divided into four groups: SEDENTARY SHAM (SHAM - SED), INFARCTED SEDENTARY (SED-MI), TRAINED SHAM (TR-SHAM) and INFARCTED TRAINED (TR-IM). Ventricular function was monitored with echocardiography before and after eight weeks of the PT. The animals were sacrificed, the RNA was extracted and traced the profile of microRNAs. For selection of microRNAs were stipulated two patterns of expression between the groups. The first standard, 6 microRNAs were selected and in the second standard, 3 microRNAs were selected to satisfy all criteria. The microRNA- 339-5p was chosen because of pronounced differential expression with PT and have two target genes selected by bioinformatics programs (TargetScan, Miranda and PicTar) Myo1c and the PGC-1 ? are involved in the regulation of cardiac function. In this study, we found that the SHAM group and the group with MI undergoing PT increased expression of Myo1c in contrast to a decreased expression of microRNA-339- 5p. Our results also showed that PT induced increased expression of microRNA-29a/c, which is associated with a significant decrease in gene expression of COLIAI, COLIIIAI, the hydroxyproline xvii concentration and collagen volume fraction of rats with MI. Another result of this study is that the PT induced decrease in the expression of microRNA-1 and microRNA-214, which is related to the increase in protein expression of the targets SERCA-2a and NCX of rats with MI. These effects are associated with improved ventricular function assessed by FEAT % (systolic function) and E/A ratio (diastolic function), performed by echocardiography after the period of PT

A hipertensão arterial (HA) é uma síndrome multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial (PA). O treinamento físico (TF) aeróbio tem sido utilizado como um importante tratamento não farmacológico da HA, uma vez que ele corrige a rarefação microvascular e o perfil de fibras muscular e reduz a PA; entretanto, os mecanismos envolvidos são pouco conhecidos. Uma nova classe de pequenos RNAs, denominados de microRNAs (miRNAs), vem sendo muito estudados por regularem pós-transcricionalmente a expressão de seus genes alvo. Estudos avaliando o papel dos miRNAs na regulação do processo angiogênico e trofismo muscular tanto na HA quanto induzidos pelo TF são desconhecidos. Portanto, nosso objetivo é caracterizar o perfil de miRNAs e genes alvo do músculo esquelético envolvidos nos processos de rarefação microvascular e dano muscular na HA e verificar o papel terapêutico do TF de natação na correção desses parâmetros. Na primeira etapa do projeto, ratos espontaneamente hipertensos (SHR) com 3 meses de idade (HA recém estabelecida) e seus controles Wistar Kyoto (WKY) foram divididos em 4 grupos: SHR, SHR treinado (SHR-T), WKY e WKY treinando (WKY-T). O TF promoveu redução da PA em SHR e bradicardia de repouso acompanhando por um aumento VO2 nos animais treinados. O TF corrigiu a mudança na distribuição dos tipos de fibra muscular em SHR paralelamente a correção na expressão do miRNA-208b. A rarefação capilar foi prevenida em animais SHR-T concomitante a correção na expressão dos miRNAs-16, -21 e -126 envolvidos na promoção das vias angiogênicas e desativação de vias apoptóticas por alvejarem VEGF, Bcl-2 e PI3KR2. Na segunda etapa do projeto, SHR com 6 meses de idade (HA crônica) e seus controles WKY foram divididos nos mesmos 4 grupos da primeira etapa. Similares resultados foram observados nas respostas hemodinâmicas, mudança no perfil de fibras muscular e rarefação capilar. Em contraste, foi observado uma redução do VO2 acompanhado por uma atrofia e disfunção muscular em SHR. Além disso, estes animais apresentavam disfunção cardíaca e aumento na relação parede-lúmen da artéria femoral e arteríola muscular. O TF corrigiu estas alterações no vaso e no músculo. Curiosamente, o microarray de miRNAs muscular revelou um perfil de miRNAs envolvidos no remodelamento microvascular e muscular esquelético (miRNAs-96, -205, -182, -140, -328a, -665, -1, -499, -208b e -99b) possibilitando identificar genes alvo modificados pela HA e TF. Assim, alvos envolvidos na mudança do perfil de fibras, síntese protéica via IGF-I/ Akt/ mTOR e da via de sinalização angiogênica dependente e independente de VEGF foram prejudicadas na HA e corrigidos pelo TF. Juntos, os resultados apoiam a hipótese de que as alterações estruturais e funcionais advindas da progressão da HA possa ser regulada por um conjunto de miRNAs e genes alvo; e que o TF participa no restabelecimento muscular e da rede microvascular. Assim, há perspectiva do potencial terapêutico do uso de miRNAs no tratamento da HA / Hypertension is a multifactorial syndrome characterized by sustained high levels of blood pressure (BP). Aerobic exercise training (ET) has been used as an important non-pharmacological treatment of hypertension, since it corrects microvascular rarefaction, muscle fiber type profile and reduces BP; however, the mechanisms involved are poorly understood. A new class of small RNAs, called microRNAs (miRNAs), has been extensively studied because they regulate their target gene expression at the post-transcriptional level. Studies evaluating the role of miRNAs in the angiogenic process and muscle trophism both in hypertension and exercise training are unknown. Therefore, our goal is to characterize the skeletal muscle miRNA profiles and their target genes involved in microvascular rarefaction and muscle damage in hypertension and check the therapeutic role of swimming ET in correcting these parameters. In the first stage of the project, spontaneously hypertensive rats (SHR) aged 3 months (hypertension newly established) and their controls Wistar Kyoto (WKY) were divided into 4 groups: SHR, trained SHR (SHR-T), WKY and WKY training (WKY-T). ET promoted reduction in BP in SHR and resting bradycardia with subsequent increase in VO2in trained animals. ET corrected the change in proportion of muscle fiber types in SHR parallel with the correction in miRNA-208b expression. Capillary rarefaction was prevented in SHR-T group concomitant with the correction in the expression of miRNAs-16, -21 and -126 involved in promoting angiogenesis and deactivation of apoptotic pathways by targeting VEGF, Bcl-2 and PI3KR2. In the second stage of the project, 6-month-old SHR (chronic hypertension) and their controls WKY were divided into the same four groups as those in the first stage. Similar results were observed in hemodynamic responses, muscle fiber profile and capillary rarefaction. In contrast, we observed a reduction in VO2 accompanied by muscle atrophy and dysfunction in SHR. Moreover, these animals showed cardiac dysfunction and an increase in wall:lumen ratio of the femoral artery and muscle arteriole. ET corrected these changes in the vessel and muscle. Interestingly, the muscle miRNA microarray revealed a profile of miRNAs involved in microvascular and muscle remodeling (miRNAs-96, -205, -182, -140, - 328a, -665, -1, -499, -208b and -99b) making it possible to identify target genes modified by hypertension and ET. Thus, targets involved in changing the fiber profile, protein synthesis by the IGF-I/ Akt /mTOR pathway, and the VEGF-dependent and independent angiogenic signaling pathway, were impaired in hypertension and corrected by ET. Together, these results support the hypothesis that the structural and functional changes arising from the progression of hypertension may be regulated by a set of miRNAs and target genes; and ET participates in restoring the muscle and microvascular network. Thus, there are perspectives for the potential therapeutic use of miRNAs in the treatment of hypertension

Câncer é o nome que se designa para um conjunto de mais de 100 doenças. As células cancerosas acumulam mutações e apresentam uma alta velocidade de divisão celular, dessa forma, o câncer tem um caráter progressivo e degenerativo; sendo um problema de saúde pública mundial (INCA, 2017). Existem diversas comorbidades associadas ao câncer que levam a maior índice de mortalidade e ao agravamento da doença, uma destas é a caquexia. Os microRNAs são uma classe de moléculas que tem sido altamente investigada por estar relacionada com diversos fatores fisiológicos e também patológicos (AMBROS, 2001). Sabe-se que diversos microRNAs tem expressão alterada em indivíduos com câncer. Essas alterações na expressão dos microRNAs são encontradas na circulação sanguínea, no tumor e em alguns tecidos, como o muscular esquelético e cardíaco (CHEN et al., 2014). Por outro lado, o exercício físico aeróbico provoca profundas adaptações músculo esquelético, inclusive em condições patológicas. Uma das mais marcantes é a normalização do equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas no miócito esquelético (CUNHA et al, 2012). O exercício físico aeróbico tem um papel importante na regulação da expressão de diversos microRNAs. Ainda, apresenta potencial terapêutico para restaurar a expressão de diversos microRNAs alterados presentes em diferentes doenças (FERNANDES et al., 2011). Neste trabalho analisamos a expressão de microRNAs enriquecidos no músculo esquelético (myomiRs) utilizando dois modelos MMTV-PyMT (câncer de mama, não caquético) e CT26 (câncer de cólon, caquético). Esses animais foram divididos em grupos sedentários e treinados e os controles eram animais saudáveis também divididos em sedentários e treinados. Observamos que os animais do modelo MMTV não apresentaram perda da função e massa muscular, entretanto dois myomiRs, miR-206 e 486, tem a expressão alterada no músculo esquelético e na circulação em função do câncer e o exercício físico não influencia na expressão dos mesmos. Ainda avaliamos os mesmos parâmetros no modelo CT26; A expressão dos myomiRs-206 e 486 também está alterada na circulação e no musculo esquelético e o exercício físico não influencia a expressão destes microRNAs. Nesse modelo a expressão da proteína PI3K está diminuída e de PTEN está aumentada em função do câncer. Nossos resultados indicam que os microRNAs 206 e 486 tem a expressão alterada no tecido muscular e na circulação em decorrência do câncer, independente da caquexia, e, podem ser marcadores de prejuízos nas vias de síntese proteica no tecido muscular / Cancer is the name designated for a set of more than 100 diseases. Cancer cells can be very aggressive, uncontrollable and with a high rate of cell division, so cancer has a progressive and degenerative nature and is a problem of global public health (INCA, 2017). There are several comorbidities associated with cancer that lead to higher mortality and worsening of the disease, one of which is cachexia. MicroRNAs are a class of molecules that has been highly investigated for being related to several physiological and also pathological factors (AMBROS, 2001). It is known that several microRNAs have altered expression in individuals with cancer. These changes in the expression of microRNAs are found in the bloodstream, tumor and in some tissues, such as skeletal and cardiac muscle. (CHEN et al., 2014). On the other hand, aerobic physical exercise causes profound skeletal adaptations, including in pathological conditions. One of the most striking is the normalization of the balance between synthesis and protein degradation in the skeletal myocyte (CUNHA et al, 2012). Aerobic physical exercise plays an important role in the regulation of the expression of several microRNAs. It has therapeutic potential to restore the expression of several altered microRNAs present in different diseases (FERNANDES et al., 2011). In our study we analyzed the expression of microRNAs enriched in skeletal muscle (myomiRs) using two models MMTV-PyMT (breast cancer, non-cachectic) and CT26 (colon cancer, cachectic). These animals were divided into sedentary and trained groups and controls were healthy animals also divided into sedentary and trained. We observed that MMTV animals showed no loss of function and muscle mass, however, two myomiRs, miR-206 and 486, have altered expression in skeletal muscle and circulation as a function of cancer, and physical exercise does not influence their expression. We also evaluated the same parameters in the CT26 model; The expression of myomiRs-206 and 486 is also altered in the circulation and skeletal muscle, and physical exercise does not influence the expression of these microRNAs. In this model the expression of PI3K protein is decreased and PTEN is increased as a function of cancer. Our results indicate that microRNAs 206 and 486 have altered expression in muscle tissue and circulation due to cancer, independent of cachexia, and may be markers of damage in the pathways of protein synthesis in muscle tissue