L’hépatite B chronique touche environ 257 millions de personnes dans le monde. La perte de l’antigène HBs (AgHBs), marqueur de guérison fonctionnelle, n’est que très rarement observée, même sous traitement antiviral (3-16 %). Les protéines d’enveloppe du virus de l’hépatite B (VHB), formant l’AgHBs, sont très variables et cruciales pour le pouvoir infectieux du virus de l’hépatite B (VHB) et la physiopathologie. Nous avons émis l’hypothèse que cette variabilité pourrait expliquer, au moins partiellement, l’évolution de l’infection par le VHB, évaluée par la clairance de l’AgHBs, chez des patients traités ou non par analogues nucléos(t)idiques anti-VHB. Chez 29 patients infectés par différents génotypes du VHB (A, C et D), présentant différents profils cliniques (infection aigüe ou chronique, co-infection VHB/VIH) et thérapeutiques, une très grande variabilité des protéines d’enveloppe du VHB a été mise en évidence. Chez ces patients, la persistance de l’AgHBs était corrélée avec la présence de mutations et délétions localisées dans des régions des protéines d’enveloppe virale jouant un rôle important dans la reconnaissance du virus par le système immunitaire. Ces résultats renforcent l’hypothèse que l’étude des protéines d’enveloppe du VHB pourrait mettre en évidence des signatures moléculaires influençant le fitness du VHB et par conséquent l’évolution clinique de la maladie liée à l’infection par le VHB / Chronic hepatitis B affects about 257 million people worldwide. The loss of HBS antigen (HBsAg), a marker of the functional cure, is very rarely observed, even on anti-HBV treatment (3-16%). The hepatitis B virus (HBV) envelope proteins (HBsAg) are highly variable and crucial for the viral infectivity and pathogeny. We hypothesized that the HBV variability in the envelope proteins could explain, at least partially, the evolution of HBV infection, evaluated by HBsAg clearance, in patients treated or not by anti-HBV nucleos(t)idic analogues. For 29 patients infected with different HBV genotypes (A, C and D), presenting different clinical profiles (acute or chronic infection, HBV/HIV co-infection) and therapies, a very high variability of HBV envelope proteins was observed. In these patients, the persistence of HBsAg was correlated with the presence of mutations and deletions located in areas that play a key role in the viral recognition by the immune system. These results reinforce the hypothesis that the study of HBV envelope proteins could highlight molecular signatures influencing HBV fitness which would subsequently modify the clinical evolution of HBV-related disease

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le plus fréquent des tumeurs primitives du foie. La carcinogenèse hépatique est un processus complexe et multifactoriel qui fait intervenir à la fois des facteurs génétiques de prédisposition (e.g. les SNPs) et environnementaux. Près de 50% des CHC ont pour étiologie une infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Au cours de cette infection, de multiples altérations génétiques et virales s'accumulent et favorisent le développement tumoral. Nous avons montré que les CHC liés au VHB présentaient des caractéristiques cliniques et pathologiques différents que ceux d’autres étiologies : 1). Les mutations inactivatrices d’HBx sont sélectionnées dans les tissus tumoraux des CHC liés au VHB, suggérant qu’il existe une pression de sélection spécifique au cours de l’hépatocarcinogenèse. 2). Chez les patients ayant un faible nombre de copies d'ADN VHB par cellule dans le foie non-tumoral, une corrélation avec les facteurs de risque supplémentaires (VHC/OH/NASH) a été identifiée, suggérant un effet coopératif pour la carcinogenèse induite par le VHB. 3). Les mutations TP53 sont associées à un pronostic moins favorable chez les patients ayant un CHC liés au VHB. 4). Les CHC liés au VHB montrent plus fréquemment des phénotypes progéniteurs, avec une surexpression des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire et codant pour les protéines onco-fœtales. Quatre SNPs précédemment identifiés par des études pangénomiques (GWAS) asiatiques ont été validés dans la population européenne. Les distributions alléliques semblent varier selon l’étiologie de la pathologie hépatique. Ces résultats soulignent la complexité de la prédisposition génétique au CHC, dont l’étude doit prendre en considération l’origine géographique des patients ainsi que les facteurs de risque associés. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver tumors. Hepatic carcinogenesis is a complex and multifactorial process involving both genetic predisposition (e.g. SNPs) and environmental factors. Nearly 50% of HCC are caused by the hepatitis B virus (HBV) infection worldwide. During HBV infection, multiple genetic and viral alterations accumulate and promote tumor development. By analyzing resected HCC in France, we identified specific molecular features related to HBV infection. First, HBx inactivating mutations are selected in HCC tissues suggesting specific pressure of selection during hepatocarcinogenesis. Second, in patients with a low number of HBV DNA copies per liver cell, we identified additional risk factors like HCV infection, alcohol intake or NASH, suggesting a cooperative effect of these factors with HBV to induce the malignant transformation. Third, TP53 mutations associated with a poor prognostic for HBV infected resected HCC patients. At last, HBV-related tumors demonstrate more frequent progenitor phenotype compared to non-HBV HCC, with an up-regulation of genes that involved in cell cycle regulation and encoded onco-fetal/progenitor proteins. Four SNPs previously identified by genome-wide studies (GWAS) in Asian, have been validated in our European population. Allelic distributions seem to vary according to the etiologies of adjacent liver diseases. These findings underscore the complexity of the genetic predisposition of HCC; further study must consider the geographical origin of patients and associated risk factors.

La surinfection par HDV/ HBV est la forme la plus grave d'hépatite virale chronique et affecte entre 15-20 millions de patients au niveau mondial. HDV n'est pas susceptible aux traitements anti-HBV et le taux de réponse à l'IFNα est <25%. Malgré une progression plus rapide de la maladie hépatique, la majorité des patients présente une suppression de la réplication du HBV. Les détails des interactions entre HDV, HBV et le système immunitaire inné des cellules infectées restent inconnus. Les objectifs de ces travaux de thèse ont été: i) l'étude de l'infection par HDV et son interaction avec la réponse innée cellulaire; ii) l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-HDV; iii) l'exploration de l'interaction entre HDV et HBV. L'approche expérimentale a été basée sur l'infection de cellules dHepaRG, capables d´entretenir des cycles réplicatifs complets de HBV et HDV et ayant une réponse immunitaire innée physiologique. Nous avons observé que: i) l'infection par HDV est associée à un réplication forte dans un nombre limité de cellules, et à une induction de l'expression des ISGs; ii) le traitement des cellules infectées par HDV avec de l'IFNα ne conduit pas à une induction accrue des ISGs et a une faible activité antivirale. Quelques agonistes de PRR, notamment activant la voie NF-kB, induisent une forte diminution de la réplication de HDV; iii) malgré le faible nombre de cellules infectées, HDV et ses protéines induisent une diminution de la réplication de HBV. Ces travaux ouvrent des perspectives importantes concernant la caractérisation de la pathogénèse de l'hépatite delta et l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques immuno modulatrices / HDV/HBV superinfection is the most aggressive form of chronic viral hepatitis and is estimated to affect 15-20 million patients worldwide. HDV is not susceptible to available direct anti-HBV drugs and sustained response to IFNα therapy occurs in less than 1/4 of patients. Despite the faster progression of liver disease, most HDV/ HBV infected patients present a suppression of HBV replication. The details of the interactions between HDV, HBV and the host cell innate immune response remain largely unexplored and research efforts have been limited by the lack of infection models. The aims of this thesis work were: i) to study HDV infection and the interplay with the host innate immune response; ii) to identify novel therapeutic strategies for the inhibition of HDV; iii) to further explore HDV/ HBV interference. The experimental strategy was based on infection of dHepaRG cells, which are known to be permissive to both HBV and HDV full replicative cycles and to present physiological innate immune responses. We observed that: i) HDV infection is associated with a strong, yet transient replication, a potent induction of the expression of ISGs; ii) IFN-α treatment of HDVinfected cells does not induce a further increase of ISG expression and has a modest antiviral activity. Conversely, some PRR agonists, in particular those inducing the NFkB pathway, induce a strong decline in HDV replication; iii) despite the low number of coinfected cells, HDV as well as its encoded proteins exert a repressive effect on HBV replication. Our work opens an array of perspectives on the pathogenesis of hepatitis delta and the identification of novel immune modulatory therapeutic strategies

Le polymorphisme génétique du virus de l’hépatite B (VHB) a déjà été étudié pourtenter de comprendre les facteurs viraux influençant l'évolution de la maladie, mais les étudessont discordantes. Ceci peut être lié au fait que les précédents travaux n’ont été menés quedans des populations avec une faible variété de génotypes et présentant des charges viralesplasmatiques (CVP) élevées.Nous avons donc étudié la variabilité du génome complet du VHB chez 422 individusinfectés chroniquement, naïfs de traitements anti-viraux et dont 38% présentaient une CVPinférieure à 103 UI/mL. L’optimisation de l’amplification par PCR du génome complet duVHB nous a permis de séquencer en technique Sanger plus de 90% du génome pour 320échantillons. Le séquençage direct a mis en évidence des co-infections. Ceci a été confirmé enséquençage clonal par pyroséquençage de 27 échantillons qui a montré des proportions departicules défectives variables mais toujours en co-infections avec des sous-populationssauvages. Le génotypage des séquences obtenues par technique Sanger a montré une grandereprésentativité des génotypes les plus fréquents (A à E) ainsi que 60 potentiels recombinantsinter-génotypiques. Cependant le séquençage clonal par pyroséquençage et clonage vectorielclassique de ces derniers montre la présence de co-infections de plusieurs génotypes ou laprésence de génotypes intermédiaires entre génotypes proches. Ceci est en défaveur derecombinaison par échange de matériel génétique comme ce qui a été suggéré dans lalittérature.Cette étude sera complétée par l’analyse de corrélation entre les polymorphismes et lesmarqueurs de mauvaise évolution de la pathologie. / The genetic polymorphism of hepatitis B virus (HBV) has been investigated tounderstand its impact on disease evolution, with discordant results. This could be due to thenarrow range of genotype and plasmatic viral load in these studies.We analysed complete genome variability of circulating HBV, in 422 chronicallyinfected patients. All were naive of anti-viral treatement and 38% had a plasmatic viral loadbelow 103 UI/mL. After optimisation of full length genome PCR amplification, we obtainedSanger sequences for more than 90% of HBV genome in 320 samples. We detected by directsequencing multiples co-infections that were confirmed by clonal pyrosequencing in 27samples. Defective viruses were always observed in co-infection with wild type virus. Directsequences showed a large representation of the most frequent genotypes (A to E), but also 60potential inter-genotypic recombinants. Clonal pyrosequencing and vectorial sequencingshowed that these potential recombinants were co-infections with different genotypes orintermediate genotypes located between close genotypes. These observations are incontradiction with the hypothesis described in the literature on recombination by geneticmaterial exchange.This study will be completed by a correlation analysis between the polymorphisms andmarkers of bad prognosis during HBV-induced disease.

Contexte: Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la plus fréquent des tumeurs primitives du foie. Près de 50% des CHC sont causés par une infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Au cours des différents stades de l’infection par le VHB, des multiples altérations génétiques et/ou chromosomiques s'accumulent et favorisent ainsi le développement tumoral. Objectives: a) étudier, in vitro et in vivo, le rôle potentiel d’un nouveau gène susceptible d’être impliqué dans la carcinogénèse hépatique : IRF-2 (Interferon regulatory factor 2). Ce gène a été identifié comme fréquemment délété par analyse CGH-SNP dans les CHC liés à l’infection par le VHB. b) caractériser une série de CHC liés au VHB en étudiant le statut viral, les altérations génétiques et l’expression de différents gènes afin de mieux comprendre le rôle du VHB dans l’hépato-carcinogenèse et comparer ces différents paramètres avec une série de CHC non liés au VHB. Résultats : a) Dans une série de 125 CHC, Sandrine Imbeaud, au sein du laboratoire, a effectué une analyse CGH-SNP microarray et a identifié une région commune de délétion homozygote localisée en 4q34.3-35 comprenant le gène IRF-2 dans 4 échantillons. Nous avons ensuite mis en évidence par séquençage des mutations somatiques inactivatrices dans 2 autres tumeurs. In vitro, la sousexpression d’IRF-2 a entrainé une augmentation de la prolifération cellulaire et sa sur-expression a induit une promotion de l'apoptose cellulaire. In vivo, l’extinction d’IRF-2 était responsable de la formation de tumeurs de grande taille. Les 6 tumeurs inactivées pour IRF-2 étaient associées au VHB (p = 0.0003), et les mutations de TP53 et d’IRF-2 étaient mutuellement exclusives. La sousexpression de IRF-2 induisait une sous-expression de TP53 et une forte corrélation entre les expressions protéiques de p53 et de IRF-2 a été observée (r2 = 0,72, p = 0,004). En plus, on a observé que l’expression des gènes cibles directs de TP53 était modulée par le niveau d‘expression d’IRF-2. Nous avons émise l'hypothèse que IRF-2 pourrait altérer la fonction de p53 car IRF-2 est connue pour se lier à MDM2, un régulateur négatif de l’expression de p53. Le traitement des cellules inactivées pour IRF-2 avec MG132, un inhibiteur du protéasome, a induit la restauration de l'expression de p53. In vivo, le traitement avec bortézomib, un inhibiteur du proteasome utilisé en oncologie, a entrainé une régression des tumeurs inactivées pour IRF-2. b) Nous avons caractérisé sur le plan clinique et moléculaire une série de CHC liés au VHB et, ensuite, nous avons comparé nos résultats avec ceux d’une série de CHC liés à autres étiologies. Nous avons montré que les CHC liés au VHB présentaient des caractéristiques cliniques et pathologiques différentes de celles des CHC non liés au VHB : ils survenaient chez des patients plus jeunes (P < 0.0001), d'origine Africaine ou Asiatique (P < 0.0001), avec un taux sérique d'alpha-foeto protéine élevé (P = 0.008) et étaient sur le plan histologique des tumeurs peu différenciés (P = 0.04). Nous avons identifié des mutations inactivatrices du gène HBX dans 71% des tumeurs et dans 33% des tissus non tumoraux adjacents (P < 0.0001). Dans 63% des cas, le nombre de copies virales dans les tumeurs était plus faible que dans les tissus non tumoraux adjacents (P < 0.0001). Le gène TP53 était le gène le plus fréquemment muté dans les CHC liés au VHB (41%, P = 0.0002), avec des mutations R249S présentes dans 14 échantillons (16%, p < 0.0001). Ce type de mutation est classiquement associé à l'aflatoxine B1. Nous avons observé que les mutations de TP53 étaient un prédicteur indépendant de survie uniquement pour les patients infectés par le VHB. Enfin, ... / Pas de résumé en anglais / Introduzione: Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il tumore primitivo più comune del fegato. Nel mondo, quasi il 50% di tutti gli HCC sono causati dal virus dell'epatite B (HBV). Durante le fasi dell’ infezione da HBV, si possono accumulare alterazioni genetiche e / o cromosomiche e quindi promuovere lo sviluppo del tumore. Obiettivi: a) analizzare in vitro e in vivo il ruolo potenziale di un nuovo gene potenzialmente coinvolto nella carcinogenesi epatica: IRF-2 (Interferon regulatory factor 2). Questo gene è stato identificato mediante l’analisi CGH-SNP come frequentemente deleto negli HCC correlati all’ HBV. b) caratterizzare una cohorte di HCC correlati all’HBV studiandone lo stato virale, le alterazioni genetiche e l’espressione di differenti geni al fine di comprendere meglio il ruolo di HBV nella carcinogenesis epatocellulare e confrontare questi parametri con una cohorte di HCC a diversa eziologia. Risultati: a) In laboratorio, Sandrine Imbeaud ha condotto un'analisi SNP-CGH microarray su una cohorte di 125 HCC che ha evidenziato una regione deleta in maniera omozigote localizzata sul braccio lungo del cromosoma 4 (4q34.3-35) in 4 campioni tumorali. La regione comprende un unico gene: IRF2. In altri due campioni sono state identificate mutazioni somatiche inattivatrici mediante sequenziamento della regione codante di IRF-2. In vitro, la soppressione di IRF-2 ha indotto un aumento della proliferazione cellulare, al contrario, la sua sovra-espressione ha causato un aumento dell’apoptosi cellulare. In vivo, la soppressione di IRF-2 è responsabile della formazione di tumori più grandi nei topi nude. I 6 tumori mutati per IRF2 sono tutti correlati all’ HBV (p = 0,0003. Nella cohorte di tumori studiati, le mutazioni di TP53 e di IRF-2 erano vicendevolmente esclusive. Inoltre, la soppressione dell’espressione della proteina IRF-2 induceva una riduzione dell’espressione della proteina p53 ed una stretta correlazione tra l’espressione delle due proteine è stata osservata (r2 = 0,72, p = 0,004). Inoltre, abbiamo dimostrato che il livello di espressione di IRF-2 è in grado di modulare l'espressione di alcuni geni target di TP53. Abbiamo, quindi, ipotizzato che IRF2 possa alterare la funzione di p53. Come è noto IRF2 può legarsi a MDM2, un regolatore negativo di p53 che induce la sua degradazione proteasomica. Il trattamento di cellule inattivate per IRF2 con MG132, un inibitore del proteasoma, induceva il restauro dell’espressione di p53. In vivo, il trattamento con bortezomib, chemioterapico inibitore del proteasoma, ha determinato la regressione del tumore inattivato per IRF2. b) 86 HCC correlati all’HBV sono stati caratterizzati dal punto di vista clinico e molecolare ed in seguito sono stati confrontati una serie di 90 HCC correlati ad altre eziologie. Gli HCC correlati all’HBV hanno delle caratteristiche cliniche e patologiche diverse da quelle degli HCC d’altra eziologia: insorgenza in pazienti più giovani (p <0,0001), di origine africana o asiatica (P <0.0001), alfa-fetoproteina sierica elevata (P = 0.008) e scarsa differenziazione istologica (P = 0,04). Mutazioni inattivatrici del gene HBX sono state identificate nel 71% dei tumori e il 33% dei tessuti non tumorali adiacenti (P <0.0001). Nel 63% dei casi, il numero di copie virali nel tessuto tumorale era inferiore rispetto al tessuto non tumorale adiacente (p <0,0001). Il gene TP53 è stato il gene più frequentemente mutato nella serie di HCC correlati a HBV (41%, p = 0,0002), con una considerevole presenza di mutazioni al codone 249 (R249S) (16%, p <0,0001). Questo tipo di mutazione è associate classicamente all’ aflatossina B1. Abbiamo osservato, inoltre, che TP53 mutato era un predittore indipendente di sopravvivenza solo per i pazienti infetti da HBV. Infine, ...

Dans les patients infectés par HBV, les thérapies avec les analogues de nucléos(t)ides (NAs) ou l'interféron α (IFNα) restent inefficaces pour éradiquer l'infection, à cause d'une forme persistante d'HBV, appelée l'ADN circulaire covalent clos (ADNccc), organisé comme un mini-chromosome. Notre but a été de revisiter l'activité anti-HBV d'un panel de cytokines in vitro en utilisant des hépatocytes non transformés, afin d'identifier de nouvelles options immunothérapeutiques. Parmi toutes les molécules testées, l'IFNβ, l'IFNγ, les IFNλ, le TNFα, l'IL-6, l'IL-1β et le ténofovir (ce dernier utilisé comme contrôle positif) ont montré un effet suppresseur sur la réplication d'HBV aussi fort et parfois plus fort que l'IFNα. La cytokine ayant l'effet le plus élevé sur l'ADN total d'HBV (EC50 ≈ 25 pg/mL), sans cytotoxicité, était l'interleukine-1β (IL-1β), qui est naturellement produite par les cellules de Kupffer (KC), les macrophages du foie. De façon importante, les ARNs totaux d'HBV et l'antigène sécrété HBeAg, mais pas HBsAg, ni l'ADNccc, sont fortement diminués par l'IL-1β. Nous avons donc émis l'hypothèse selon laquelle des promoteurs viraux spécifiques su l'ADNccc pourraient être inhibés, même si l'ADNccc n'est pas dégradé. Ensuite, nous avons étudié le mécanisme de l'activité antivirale de l'IL-1β. Nous avons montré que tous les promoteurs d'HBV sembleraient être inhibés par l'IL-1β. En parallèle, nous avons vérifié que l'IL-1β pouvait activer le promoteur de NF-κB, dont la fonction de transcription a été confirmée. Grâce à cette étude, l'IL-1β a été montré comme ayant un effet antiviral très efficace contre HBV in vitro, par l'intermédiaire de la fixation de NF-κB sur l'ADNccc / In HBV-infected patients, therapies with nucleos(t)ide analogues (NAs) or interferon α (IFNα) remain ineffective in eradicating the infection, because of a persistent form of HBV DNA, namely the covalently closed circular DNA (cccDNA), which is organized as a minichromosome. Our aim was to revisit the anti-HBV activity of a panel of IFNs and pro-inflammatory cytokines in vitro using nontransformed cultured hepatocytes of HBV infection, to identify new immunotherapeutic options. Amongst all molecules tested, IFNβ, IFNγ, IFNλ, TNFα, IL-6, IL-1β and tenofovir showed a suppressive effect on HBV replication at least as strong as, but sometimes stronger than IFNα. The cytokine showing the highest effect on intracellular total HBV DNA without any cytotoxicity, was interleukin-1β (IL-1β), which is naturally produced by Kupffer cells (KC), representing the macrophages of the liver. Importantly, total HBV RNAs and secreted HBeAg, but nor HBsAg, neither cccDNA, were strongly decreased. Thus, we hypothesized that even if cccDNA was not degraded, specific viral promoters on cccDNA could be silenced. Then, we investigated the mechanism of IL-1β antiviral activity. We have shown that all HBV promoters were early inhibited by IL-1β. In the meantime, we have verified that IL-1β can induce nuclear Translocation and expression of NF-κB. We also checked NF-κB functionality. Thanks to this study, IL-1β has been found to have very potent antiviral effect against HBV in vitro, through the binding of NF-κB on cccDNA

Les virus des hépatites B et C (VHB et VHC) entretiennent des liens étroits avec le métabolisme lipidique des hépatocytes. Ainsi, la réplication du VHB est dépendante de certains récepteurs nucléaires hépatiques, tels que HNF4α et PPARα, impliqués dans ce métabolisme. L’assemblage des particules virales du VHC dépend lui de la voie de synthèse des lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et le virus circule dans le sang sous forme de lipo-viro-particules associé notamment à l’apolipoprotéine B, un composant essentiel des VLDL. Dans ce travail, nous avons d’abord étudié le rôle de FXRα, le récepteur nucléaire des sels biliaires, sur la réplication du VHB. Nous avons montré, in vitro, que les sels biliaires, via FXRα, activaient le promoteur de Core du VHB qui contrôle le niveau de réplication virale. Puis dans l’étude des liens entre les lipoprotéines et le VHC, nous avons montré que l’apoB présente sur certaines particules virales jouaient un rôle important dans l’infectiosité du virus in vitro, et que la protéine Cideb, présente en surface des gouttelettes lipidiques et impliquée dans l’assemblage des VLDL, était impliquée dans l’association du VHC avec l’apoB et influençait l’infectiosité des virions sécrétés. De plus nous avons mis en évidence l’existence de particules sub-virales chez les patients infectés, de nature lipoprotéique mais ne portant que les protéines d’enveloppes du VHC. Tous ces résultats renforcent l’idée d’une adaptation du VHB et du VHC au métabolisme lipidique hépatique. Les bénéfices éventuels qu’en retirent ces deux virus, ainsi que l’existence de possibles thérapeutiques anti-virales ciblant le métabolisme lipidique, restent à explorer / Hepatitis B and C viruses (HBV and HCV) infections are tightly linked with hepatic lipid metabolism. HBV replication depends on specific nuclear receptors, such as HNF4α and PPARα, both implicated in this metabolism. HCV assembly depends on the synthesis of Very-Low-Density Lipoproteins (VLDL), and the virus circulates in the blood as lipo-viral-particles associated in particular with apoB, an essential component of VLDL. In this study, we first studied the influence of FXRα, the nuclear receptor for bile acids, on HBV replication. We showed that, in vitro, bile acids, via FXRα, were able to activate the HBV Core promoter which controls the level of viral replication. Then, in the study of the interactions between HCV and lipoproteins, we demonstrated that apoB, which is associated with a proportion of viral particles, played an important role in HCV infectivity in vitro, and that Cideb, a protein involved in VLDL assembly, was implicated in the association between HCV and apoB and influenced the infectivity of secreted viral particles. Finally, we showed that, besides HCV infectious particles, sub-particles bearing only viral envelope glycoproteins circulated in the blood of infected patients. Interactions of HBV with the metabolism of bile acids, and of HCV with the metabolism of lipoproteins, are two examples of adaptation of a parasite to its host. The potential benefits from these interactions are still to be determined, as well as the possibility to develop anti-viral strategies targeting lipid metabolism