Objectives: One of the most prominent features of schizophrenia is relatively lower general cognitive ability (GCA). An emerging approach to understanding the roots of variation in GCA relies on network properties of the brain. In this multi-center study, we determined global characteristics of brain networks using graph theory and related these to GCA in healthy controls and individuals with schizophrenia. Methods: Participants (N = 116 controls, 80 patients with schizophrenia) were recruited from four sites. GCA was represented by the first principal component of a large battery of neurocognitive tests. Graph metrics were derived from diffusion-weighted imaging. Results: The global metrics of longer characteristic path length and reduced overall connectivity predicted lower GCA across groups, and group differences were noted for both variables. Measures of clustering, efficiency, and modularity did not differ across groups or predict GCA. Follow-up analyses investigated three topological types of connectivity—connections among high degree “rich club” nodes, “feeder” connections to these rich club nodes, and “local” connections not involving the rich club. Rich club and local connectivity predicted performance across groups. In a subsample (N = 101 controls, 56 patients), a genetic measure reflecting mutation load, based on rare copy number deletions, was associated with longer characteristic path length. Conclusions: Results highlight the importance of characteristic path lengths and rich club connectivity for GCA and provide no evidence for group differences in the relationships between graph metrics and GCA.

La recherche de prédicteurs d’habilités langagières en aphasie post-accident vasculaire cérébral (AVC) basés sur la matière blanche a récemment vu un élan. Cela a été motivé par l’émergence du modèle à double-voie où des faisceaux de matière blanche dorsaux et ventraux jouent un rôle important dans le langage, ainsi que par l’avènement de la tractographie basée sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de diffusion permettant l’étude in-vivo des faisceaux de matière blanche et de leurs propriétés structurelles. Les caractéristiques structurelles et la charge lésionnelle des faisceaux de matière blanche ont permis de prédire les troubles langagiers dans la phase chronique dans quelques études. Cependant, les prédicteurs aigus de matière blanche des habilités syntaxiques en aphasie post-AVC chronique sont méconnus. L’exploitation de la tractographie dans l’étude des faisceaux langagiers de matière blanche a été limitée par plusieurs défis méthodologiques, dont la difficulté de reconstruire des faisceaux ayant une architecture complexe. Des progrès méthodologiques ont été récemment introduits afin d’adresser ces limites, dont le plus important est la tractographie basée sur l’imagerie à haute résolution angulaire (« HARDI »). Cependant, la fiabilité test-retest de la reconstruction et des propriétés structurelles d’une approche de tractographie HARDI de pointe n’a pas encore été évaluée. Le premier article de cette thèse visait à évaluer la fiabilité test-retest de la reconstruction et des propriétés structurelles (anisotropie fractionnelle, FA; diffusivité moyenne, axiale et radiale, MD, AD, RD; nombre d’orientations de fibres, NuFO; volume du faisceau; longueur moyenne des « streamlines ») de faisceaux langagiers majeurs (arqué, inférieur fronto-occipital, inférieur longitudinal, unciné, AF, IFOF, ILF, UF) obtenus avec une approche de tractographie HARDI de pointe. La majorité des mesures de propriétés structurelles ont montré une bonne ou excellente fiabilité. Ces résultats ont des implications importantes pour l’utilisation d’une telle approche pour l’étude des faisceaux langagiers de matière blanche, car ils renforcent la confiance dans la stabilité des reconstructions et les propriétés structurelles obtenus avec la tractographie HARDI. Le second article de cette thèse visait à déterminer si et quelles propriétés structurelles (FA, AD, volume du faisceau), et la charge lésionnelle, de l’AF et l’UF gauches dans la phase aigüe (≤ 3 jours), obtenus avec l’approche de tractographie HARDI utilisée dans le premier article, prédisent les habilités syntaxiques dans le discours spontané en aphasie post-AVC chronique (≥ 6 mois). Des régressions multiples ascendantes ont révélé que le volume de l’AF prédit la production des verbes, la complexité des phrases et la complexité de la structure argumentale du verbe. Le volume de l’UF a amélioré la prédiction de cette dernière. Ces résultats indiquent que le volume semble être un bon prédicteur précoce des habilités syntaxiques dans le discours spontané en aphasie post-AVC chronique. Mis ensemble, les résultats de cette thèse soulignent l’utilité d’une approche de tractographie HARDI de pointe et son potentiel pour le développement futur de biomarqueurs précoces pouvant améliorer le pronostic de patients ayant une aphasie post-AVC chronique. Cela pourrait promouvoir l’optimisation des soins et le développement de thérapies pour le bienfait des patients et leurs familles. / The search for white matter predictors of language abilities in post-stroke aphasia has gained momentum in recent years. This growing interest has been driven by the emergence of the dual-stream framework where dorsal and ventral white matter bundles play an important functional role in language, as well as the advent of diffusion magnetic resonance imaging (MRI)-based tractography which allows the in-vivo investigation of white matter bundles and their structural properties. Structural characteristics, as well as the lesion load, of white matter bundles have been previously found to predict language impairments in the chronic phase. However, little is known about acute white matter predictors of syntactic abilities in chronic post-stroke aphasia. Leveraging tractography to study white matter language bundles has been limited by several methodological challenges, such as the difficulty of reconstructing white matter bundles with a complex fiber architecture. A number of methodological advances have been introduced fairly recently to address these limitations, the most important of which is the advent of tractography based on High Angular Resolution Imaging (HARDI). However, the test-retest reliability of the reconstruction and structural properties of a state-of-the-art HARDI-based tractography pipeline has not been previously assessed. The first article of the present thesis aimed to assess the test-retest reliability of the reconstruction and structural properties (fractional anisotropy, FA; mean, axial, radial diffusivity, MD, AD, RD; number of fiber orientations, NuFO; bundle volume; mean length of streamlines) of major white matter language bundles (arcuate, inferior fronto-occipital, inferior longitudinal, and uncinate fasciculi, AF, IFOF, ILF, UF) obtained using a state-of-the-art HARDI-based tractography pipeline. Most measures of structural properties showed good to excellent test-retest reliability. These findings have important implications for the use of such a pipeline for the study of white matter language bundles, as they increase our confidence that the reconstructions and structural properties obtained from the tractography pipeline are stable and not due to random variations in measurement. The second article of the thesis aimed to determine whether and which structural properties (FA, AD, bundle volume), as well as the lesion load, of the left AF and UF in the acute phase post-stroke (≤ 3 days), obtained with the same state-of-the-art HARDI-based tractography pipeline used in the first article, predict syntactic abilities in connected speech in chronic post-stroke aphasia (≥ 6 months). Forward multiple regressions revealed that the left AF’s volume predicted the percentage of verbs produced, the structural complexity of sentences, as well as verb-argument structure complexity. The left UF’s volume improved the prediction of verbs with a complex argument structure. These findings indicate that the bundle volume may be a good early predictor of syntactic ability in connected speech in chronic post-stroke aphasia. Overall, the findings of this thesis highlight the usefulness of a state-of-the-art HARDI-based tractography approach and its potential for the future development of early biomarkers that could improve the prognosis and personalized care of patients with chronic post-stroke aphasia. This would promote the optimization of patient care and the development of therapies for the benefit of patients and their families.

[pt] As lesões da substância branca são lesões cerebrais não estáticas que têm uma taxa de prevalência de até 98 por cento na população idosa, embora também esteja presente na população jovem. Uma vez que elas podem estar associadas a várias doenças cerebrais, é importante detectá-las o mais cedo possível. A ressonância magnética fornece dados tridimensionais para visualização e análise de tecidos moles, pois contém informações ricas sobre sua anatomia. No entanto, a quantidade de dados adquiridos para essas imagens pode ser excessiva para análise / interpretação manual, representando uma tarefa difícil e demorada para especialistas. Portanto, esta tese de doutorado apresenta quatro novos métodos computacionais para detectar automaticamente lesões de substância branca em imagens de ressonância magnética, baseadas principalmente nos algoritmos SLIC0 e Convolutional Neural Networks. Nosso principal objetivo é fornecer as ferramentas necessárias para que os especialistas acelerem seus trabalhos e sugiram uma segunda opinião. Dos quatro métodos propostos, o que obteve melhores resultados foi aplicado em 91 imagens de ressonância magnética, e obteve uma precisão de 97,93 por cento, especificidade de 98,02 por cento e sensibilidade de 90,12 por cento, sem utilizar nenhuma técnica de redução de candidatos. / [en] White matter lesions are non-static brain lesions that have a prevalence rate up to 98 percent in the elder population, although it is also present in the young population. Because it may be associated with several brain diseases, it is important to detect them as early as possible. Magnetic resonance imaging provides threedimensional data for visualization and analysis of soft tissues as it contains rich information about their anatomy. However, the amount of data acquired for these images may be too much for manual analysis/interpretation alone, representing a difficult and time-consuming task for specialists. Therefore, this doctoral thesis presents four new computational methods to automatically detect white matter lesions in magnetic resonance images, based mainly on algorithms SLIC0 and Convolutional Neural Networks. Our primary objective is to provide the necessary tools for specialists to accelerate their works and suggest a second opinion. From the four proposed methods, the one that achieved best results was applied on 91 magnetic resonance images, and achieved an accuracy of 97.93 percent, specificity of 98,02 percent and sensitivity of 90,12 percent, without using any candidate reduction techniques.

La prévalence de changements cérébraux pathologiques dans la population âgée est très élevée, même chez des individus en bonne santé et pleinement autonomes. L’accumulation anormale de la protéine bêta-amyloïde (A), un biomarqueur-clé de la maladie d’Alzheimer (MA), et les hypersignaux de la substance blanche (HSB), qui sont des lésions des petits vaisseaux cérébraux de la substance blanche, sont parmi les pathologies cérébrales liées à l’âge les plus répandues. Un ensemble de preuves scientifiques s’appuyant sur des données neuropathologiques, neuropsychologiques et d’imagerie cérébrale suggère que les personnes âgées cognitivement normales ayant une charge lésionnelle cérébrale importante présentent un déclin cognitif accentué. Ainsi, les changements neuropathologiques chez les aînés en bonne santé sont particulièrement intéressants, car ils constituent des cibles thérapeutiques prometteuses et pourraient contribuer au dépistage précoce de la MA. Cette thèse avait pour but d’examiner les associations entre la charge A, les HSB et l’épaisseur corticale à travers différents domaines de la cognition dans une cohorte de 104 personnes âgées cognitivement normales, en tenant compte de l’âge, du sexe et du niveau d’éducation. Tous les participants ont été soumis à une évaluation neuropsychologique détaillée, ainsi qu’à des examens en résonance magnétique (IRM) structurelle et en tomographie par émission de positons (TEP) avec le Pittsburgh Compound B (PIB). La sévérité des HSB a été quantifiée avec l’échelle Age-Related White Matter Changes (ARWMC). Mis ensemble, les résultats des deux articles empiriques composant cette thèse font ressortir des effets indépendants et additifs de la charge A et du volume de l’hippocampe droit sur la mémoire épisodique, de sorte qu’une pathologie A élevée et un volume plus faible prédisaient des performances moindres. La charge A et les HSB contribuaient de façon additive à une mémoire de travail diminuée et exerçaient des effets délétères synergiques sur la flexibilité mentale et l’attention. Les HSB étaient négativement associés au langage, dont ils étaient le plus important prédicteur. À l’inverse, ni les dépôts A ni les HSB n’étaient corrélés à la mémoire sémantique, la vitesse de traitement de l’information et les fonctions visuospatiales. Dans l’article 1, nous avons démontré que le déclin lié à l’âge au niveau de la mémoire épisodique, la mémoire de travail, la flexibilité mentale et le langage était entièrement médié par le degré de pathologie cérébrale. Dans l’article 2, nous avons démontré qu’il n’y avait pas d’association positive entre les cartes d’épaisseur corticale et les fonctions cognitives, à l’exception de la mémoire sémantique. En outre, la charge A, les HSB et les mesures d’IRM structurelle étaient indépendants les uns des autres, appuyant plutôt la notion de trajectoires physiopathologiques distinctes. Un résultat important de l’article 2 était la relation positive entre la mémoire sémantique et l’épaisseur corticale dans le lobe temporal antérieur (LTA), une région connue pour son rôle unique dans l’intégration des connaissances sémantiques à un niveau transmodal. Les résultats de cette thèse mettent en lumière le rôle médiateur de pathologies cérébrales prévalentes, soit la charge A et les HSB, dans le vieillissement cognitif, et suggèrent que celles-ci induisent des changements cognitifs par le biais de mécanismes physiopathologiques autres que l’atrophie cérébrale. Sur le plan clinique, nos travaux soulignent la pertinence de diversifier les outils d’évaluation utilisés pour le dépistage des troubles cognitifs chez la personne âgée, avec un accent particulier sur la mémoire sémantique. / Compelling evidence shows that pathological changes are highly prevalent in the aging brain, even in otherwise healthy individuals who remain fully functional. Among the most common age-related brain lesions are the abnormal deposition of beta-amyloid (A) peptide, a well-known hallmark of Alzheimer’s disease (AD), and white matter hyperintensities (WMH), which are regarded as a radiological marker of cerebral small vessel disease. Converging evidence from neuropathological, neuropsychological and neuroimaging data suggests that normal older adults harboring high levels of brain pathology exhibit exacerbated cognitive decline. Thus, neuropathological changes in healthy elderly people deserve particular attention as they are potential targets for early intervention and might contribute to the early identification of AD. This thesis sought to examine the associations between Aβ burden, WMH, cortical thickness and cognitive performances across multiple domains in a cohort of 104 cognitively normal older adults, while accounting for age, sex and years of formal education. All participants underwent an extensive neuropsychological assessment along with structural magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET) with Pittsburgh Compound B (PIB). WMH severity was assessed using the age-related white matter changes (ARWMC) scale. Combined findings from the two empirical articles making up this thesis demonstrate independent, additive effects of A burden and right hippocampal volume on episodic memory whereby increased A deposition and reduced volume predict decreased performance. A burden and WMH contributed additively to poorer working memory and exerted deleterious synergistic effects on mental flexibility and attention. WMH was the most important predictor of linguistic abilities with higher lesion severity being associated with worse performances on language tasks. Conversely, neither A deposition nor WMH were correlated with semantic memory, processing speed and visuospatial abilities. In article 1, we demonstrated that age-dependent decline in episodic memory, working memory, mental flexibility and language was fully mediated by the extent of brain pathology. In article 2, cognition was not found to be positively associated with cortical thickness in the vertex-wise analyses, except for the domain of semantic memory. Furthermore, A burden, WMH and structural MRI measures were independent of one another, supporting the notion of distinct pathophysiological pathways. A notable finding of article 2 was that thinner cortical thickness in the left anterior temporal lobe (ATL) predicted poorer semantic memory, which is coherent with the role of the ATL in heteromodal semantic processing. The results presented in this thesis shed light on the role of prevalent brain pathologies, namely A burden and WMH, in driving age-related cognitive changes, and suggest that these changes can occur through pathways that are distinct from brain atrophy. Clinically speaking, this work lends support for the inclusion of a wider array of measures to routine screening for cognitive impairment in older adults, with an emphasis on semantic memory.

<p>Alchajmerova bolest je najče&scaron;ća demencija od svih demencija i karakteri&scaron;e je depozicija senilinih plakova i neurofibrilarnih klubadi u kortikalnim moždanim regionima, koje daljim razvojem bolesti postaju atrofične. Klinički se karakteri&scaron;e smetnjma na planu pamćenja, egzekutivnih funkcija, pažnje i ostalih kognitivnih funkcija uz odustsvo sposobnosti samostalnog funkcionisanja u svakodnevnom životu. Blagi kognitivni poremeća (BKP) je klinički entitet koji se smatra početnim stadijumom demencije u kom se registruju smetnje na planu pamćenja, ali i drugih kognitvnih funkcija, uz očuvanu funkcionalnost u svakodnevnom životu. Kod obe bolesti je utvrđeno da pored kortikalnog zahvatanja, patolo&scaron;kim procesom je zahvaćena i bela masa mozga. U dana&scaron;nje vreme se mirkostrukturno o&scaron;tećenje bele mase mozga može ispitati difuzionim tenzorskim imidžinogom (DTI) na magnentoj rezonanci mozga (MR). Cilj: Utvrditi razlike neuropsiholo&scaron;kih skorova i razlike DTI parametara između obolelih od AB, BKP i kontrolne grupe zdravih ispitanika, kao i utvrditi da li postoji korelacija između neuropsiholo&scaron;kih skorova i DTI parametara kod BKP i AB.&nbsp; Metode: U istraživanje je uključeno tri ispitivane grupe od po 30 ispitanika: oboleli od AB u blagom stadijumu bolesti, oboleli od amnestičkog multi-domen BKP i kontrolna grupa zdravih ispitanika. Dijagnoza kod obolelih u obe grupe je postavljena na osnovu kliničkih kriterijuma aktuelnih dijagnostičkih kriterijuma iz 2011. godine. Kod svih ispitanika je sprovedeno detaljno neuropsiholo&scaron;ko testiranje u cilju procene kognitivnih funkcija (smetnji na planu pamćenja, egzekutivnih funkcija, pažnje, govora, vizuospacijalnih i vizuokonstrukcionih sposobnosti), depresivnosti i drugih neuropsihijatrijskih simptoma i kvaliteta života. Samo je kod obolelih od AB dopunski vr&scaron;ena procena sposobnosti svakodnevnog funkcionisanja. Kognitivne funkcije su ispitane formiranjem kognitivnih domena, na osnovu pretpostavke o zajedničkom predmetu merenja kori&scaron;ćenih testova. Potom je načinjen MR mozga, u okviru koje je analiziran i DTI. Dalja obrada DTI je sprovedena primenom TBSS metode, čime su dobijene vrednosti DTI parametara: frakcione anizotropije (FA), srednje difuzivnosti (SD), radijalne difuzivnosti (RD) i aksijalne difuzivnosti (DA). Nakon toga je načinjena korelacija neuropsiholo&scaron;kog postignuća i DTI parametara kori&scaron;ćenjem Pirsonovog, odnosno Spirmanovog koeficijenta korelacije. Rezultati: Oboleli od AB su imali lo&scaron;ije postignuće na planu vizuelnog pamćenja, verbalnog pamćenja, neposrednog upamćivanja, odloženog prisećanja, pažnje, govora, egzekutivnih funkcija, mi&scaron;ljenja, radne memorije i vizuospacijalnih i vizuokonstrukcionih sposobnosti u odnosu na kontrolnu grupu zdravih. Oboleli od BKP su imali lo&scaron;ije postignuće u odnosu na kontrolnu grupu zdravih u domenima vizuelno pamćenje, neposredno upamćivanje, odloženo prisećanje, govor, mi&scaron;ljenje i vizuospacijalne i vizuokonstrukcione sposobnosti. Obe grupe obolelih su ispoljile vi&scaron;e depresivnih simptoma u odnosu na kontrolnu grupu zdravih ispitanika. Takođe, obe grupe obolelih ispoljavaju statistički značajno vi&scaron;e neuropsihijatrijskih simptoma u odnosu na zdrave ispitanike, gde se kod obolelih od AB registruju sumanute ideje, halucinacije, agitacija, euforija, dezinhibicija, ritabilnost i apatija, dok se kod obolelih od BKP registruju anksioznost i iritabilnost. Oboleli od AB imaju lo&scaron;iji kvalitet života u odnosu na zdrave ispitanike, dok između oboleli od BKP i zdravih ispitanika nema razlike u proceni kvaliteta života. &Scaron;to se tiče DTI parametara, oboleli od AB imaju niži FA i vi&scaron;u SD, RD i DA u odnosu na zdrave ispitanike na vi&scaron;e puteva bele mase: prednji krak kapsule interne, prednja korona radijata, telo korpusa kalozuma, cingulum, kapsula eksterna, fornix-strija terminalis, koleno korpusa kalozuma, donji fronto-okcipitalni fascikulus, zadnja korona radijata, gornji fronto-okcipitalni fascikulus, gornji longitudinalni fascikulus i fascikulus uncinatus. Oboleli od BKP imaju sniženu FA i povi&scaron;enu SD, RD i DA u regiji forniksa u odnosu na zdrave ispitanike. Kod obolelih od AB registrovane su značajne povezanosti mikrostrukturnog o&scaron;tećenja bele mase i o&scaron;tećenja svih kognitivnih domena, izuzev domena mi&scaron;ljenje, dok su kod obolelih od BKP registrovane značajne povezanosti mikrostrukturnog o&scaron;tećenja bele mase i o&scaron;tećenja svih kognitivnih domena, izuzev domena egzekutivne funkcije. U grupi obolelih od BKP je bilo vi&scaron;e registrovanih korelacija o&scaron;tećenja domena verbalno pamćenje, odloženo prisećanje i govor sa o&scaron;tećenjem bele mase mozga, dok je kod AB bilo vi&scaron;e registrovanih korelacija o&scaron;tećenja domena vizuelno pamćenje, neposredno upamćivanje, pažnja, radna memorija i vizuospacijalne i vizuokontrukcione sposobnosti sa o&scaron;tećenjem bele mase mozga. Depresivnost je jedino u grupi BKP značajno korelirala sa o&scaron;tećenjem određenih puteva bele mase mozga. Zaključak: U blagom stadijumu obolelih od AB se registruje kognitivno o&scaron;tećenje svih ispitivanih domena, vi&scaron;e su ispoljeni depresivni simptomi, utvrđen je veliki broj neuropsihijatrijskih simptoma i naru&scaron;en je kvalitet života u odnosu na zdrave ispitanike. Kod obolelih od BKP je registrovano kognitivno o&scaron;tećenje vi&scaron;e od pola procenjivanih kognitivnih funkcija, vi&scaron;e su ispoljeni depresivni simptomi i utvrđeno prisustvo anksioznosti i iritabilnosti, dok kvalitet života nije naru&scaron;en u ovoj fazi bolesti u odnosu na zdrave ispitanike. Rezultati vezani za mikrostrukturno o&scaron;tećenja mozga u najranijim fazama AB ukazuju da je neuronska mreža značajno o&scaron;tećena u najranijim kliničkim fazama bolesti, dok je u stadijumu BKP izolovana na o&scaron;tećenje u regiji forniksa. U grupi obolelih od BKP je bilo vi&scaron;e registrovanih korelacija o&scaron;tećenja domena verbalno pamćenje, odloženo prisećanje i govor sa o&scaron;tećenjem bele mase mozga, dok je kod AB bilo vi&scaron;e registrovanih korelacija o&scaron;tećenja domena vizuelno pamćenje, neposredno upamćivanje, pažnja, radna memorija i vizuospacijalne i vizuokontrukcione sposobnosti sa o&scaron;tećenjem bele mase mozga. Stepen depresivnosti i o&scaron;tećenje bele mase mozga je povezano isključivo na nivou BKP.</p> / <p>Alzheimer&#39;s disease (AD) is the most common dementia of all dementia with deposition of senile plaques and neurofibrillary tangles in cortical brain regions, which become atrophic in the further disease development. It`s main clinical characteristics are impairment of memory, executive function, attention and other cognitive functions with impairment in daily living activities. Mild cognitive impairment (MCI) is a clinical entity considered as an initial stage of dementia with present memory impairment, as well as other cognitive functions, while maintaining the functionality of the everyday life. In both diseases, pathological processes affect also the white matter of the brain. Nowadays, microstructural damage of the brain white matter is diagnosed by using diffusion tensor imaging (DTI) in the brain magnetic resonance imaging (MR). Objective: The aim of this study was to determine differences in neuropsychological scores and differences in DTI parameters between patients with AD, MCI and control groups of healthy subjects, as well as to determine whether there is a correlation between scores and DTI parameters in MCI and AD.&nbsp; Methods: The study included three groups of 30 patients each: of AD patients in the mild stage of the disease, patients with multi-domain amnestic MCI, and healthy controls. The patient&rsquo;s diagnosis are based upon clinical criteria of current diagnostic criteria proposed in 2011. All patients had assessment of cognitive functions (impairment of memory, executive function, attention, language, visuospatial and construction abilities), depressive symptoms and other behavioral disorders and quality of life. Only in patients with AD, we also assessed ability of daily living activities. Cognitive functions were tested by forming cognitive domains, based on the assumption of a common object of measurement of analyzed tests. Further, participants had MRI scan, in which DTI was analyzed. DTI post-processing was carried out by using TBSS method, whereby the values of DTI parameters were: fractional anisotropy (FA), mean diffusivity (MD), radial diffusivity (RD) and axial diffusivity (DA). We conducted correlation analysis of the neuropsychological achievements and DTI parameters using Pearson or Spearman&rsquo;s correlation coefficient, dependent on variable distribution. Results: The patients with AD had lower scores in the field of visual memory, verbal memory, immediate and delayed recall, attention, language, executive functions, reasoning, working memory and visuospatial and construction abilities compared to the control group. Patients with MCI had lower scores compared to the control group in the domains of visual memory, immediate and delayed recall, language, reasoning, and visuospatial and construction abilities. Both groups of patients have more depressive symptoms in relation to the control group of healthy subjects. In addition, both groups of patients exhibited a significantly higher degree of behavioral disorders as compared to healthy subjects, where AD patients experienced delusions, hallucinations, agitation, euphoria, disinhibition, irritability and apathy, while MCI patients experienced anxiety and irritability. Patients with AD had a poor quality of life compared to healthy subjects, whereas people with MCI did not. As for the parameters of DTI, AD patients had decrease of FA and increase of MD, RD, and DA compared to the healthy subjects in the multiple white matter tracts: anterior limb of internal capsule, anterior part of corona radiata, the body of the corpus callosum, cingulum, external capsule, fornix- striae terminalis, genu of the corpus callosum, inferior frontal-occipital fasciculus, posterior corona radiata, superior frontal-occipital fasciculus, superior longitudinal fasciculus and fasciculus uncinatus. Patients with MCI had decreased FA and increased MD, RD and DA in the fornix compared to healthy subjects. In AD patients, there was significant association between microstructural white matter brain damage and all cognitive domains, except domain reasoning, while in patients with MCI significant association was evident between microstructural white matter damage and all cognitive domains, except the domain of executive function. Results related to the microstructural white matter brain damage in mild AD indicates that wide neural network is significantly damaged at the earliest clinical stages of the disease, while in MCI stage only fornix shows microstructural white matter brain damage. Level of impairment of verbal memory, delayed recall and language correlates more frequently in MCI group compared to mild AD group, where impairment in the field of visual memory, immediate recall, attention, working memory and visuospatial and construction abilities correlates more frequently with white matter brain damage. Association of depressive symptoms and white matter brain damage was significant in MCI patients. Conclusion: In mild AD, cognitive impairment is present in all cognitive domains; patients experience more depressive symptoms and wider spectrum of behavioral disorders with compromised quality of life compared to healthy subjects. In MCI patients, cognitive impairment is present in more than half of the assessed cognitive functions; patients also experience more depressive symptoms, as well as anxiety and irritability without quality of life deterioration compared to healthy subjects. Results related to the microstructural white matter brain damage in mild AD indicates that wide neural network is significantly damaged at the earliest clinical stages of the disease, while in MCI stage only fornix shows microstructural white matter brain damage. Level of impairment of verbal memory, delayed recall and language correlates more frequently in MCI group compared to mild AD group, where impairment in the field of visual memory, immediate recall, attention, working memory and visuospatial and construction abilities correlates more frequently with white matter brain damage. The degree of depression correlated significantly with white matter brain damage solely at the level of MCI.</p>

Le vieillissement normal est caractérisé par un déclin cognitif subtil. Ce vieillissement cognitif est hétérogène : il existe des différences inter- et intra-individuelles dans la nature et l’étendue du déclin cognitif. L’hétérogénéité inter-individuelle se manifesterait par la présence de plusieurs profils cognitifs distincts parmi les personnes âgées normales (PAN). L’hétérogénéité cognitive peut également s’observer de manière intra-individuelle par une plus grande variabilité, soit une plus forte dispersion, dans les performances cognitives lors d’un contexte d’évaluation neuropsychologique chez un individu. Chez les PAN, certains profils cognitifs et mesures de dispersion ont été associés à un risque de développer une démence. Par ailleurs, la présence de biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer (MA) est retrouvée chez une proportion significative de PAN et ces biomarqueurs auraient un impact délétère sur le fonctionnement cognitif dans le vieillissement normal. Ainsi, l’objectif de cette thèse est de mieux comprendre l’impact de différents biomarqueurs de la MA sur le fonctionnement cognitif des PAN, plus spécifiquement sur l’hétérogénéité cognitive que l’on retrouve au sein du vieillissement normal. Dans le cadre de cette thèse, composée de deux articles, 104 PAN ont réalisé une évaluation neuropsychologique approfondie, un examen de tomographie par émission de positons (PIB-TEP) permettant de quantifier la présence cérébrale du peptide bêta-amyloïde (βA), ainsi qu’un examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) permettant de mesurer les hyperintensités de la substance blanche (HSB) ainsi que l’épaisseur corticale. Le premier article de cette thèse porte sur l’hétérogénéité cognitive inter-individuelle. Les objectifs étaient : (1) de caractériser les différents profils cognitifs présents au sein du groupe PAN et (2) d’évaluer s’il existait des liens entre ces profils et les biomarqueurs de la MA. Trois profils cognitifs ont été identifiés : un profil où les performances cognitives sont globalement supérieures à la moyenne de l’échantillon, un profil où les performances sont généralement dans la moyenne et un dernier profil, minoritaire, où la majorité des performances se situent sous la moyenne. Uniquement ce dernier profil était associé à une charge amyloïde accrue et la présence plus importante d’HSB. Ces résultats suggèrent qu’au sein du vieillissement normal, un sous-groupe de participants présente un fonctionnement cognitif sous-optimal qui est en lien avec la présence de biomarqueurs de la MA. Le deuxième article porte sur l’hétérogénéité intra-individuelle et avait pour objectif de déterminer si la dispersion cognitive était associée à la présence des biomarqueurs de la MA. Les résultats montrent que, globalement, la dispersion n’est pas significativement associée à la présence de biomarqueurs de la MA. Seuls les scores de dispersion pour les domaines de la mémoire épisodique et en fonctionnement exécutif étaient associés aux HSB. Ces résultats suggèrent que la dispersion dans le vieillissement cognitif normal n’est pas directement associée à la pathologie Alzheimer. Cependant, certains éléments de cette dispersion pourraient être en lien avec une santé cérébrovasculaire sous-optimale. En conclusion, les résultats de cette thèse sont discutés à la lumière des connaissances actuelles. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats sont abordées et différentes pistes de recherches futures sont évoquées. / Normal aging is characterized by subtle cognitive decline. This cognitive decline is heterogeneous: there are interindividual and intraindividual differences in the nature and extent of cognitive decline. Interindividual heterogeneity is thought to be manifested by the presence of several distinct cognitive profiles among normal older adults. Cognitive heterogeneity can also be observed in an intraindividual fashion through greater variability, or greater dispersion, in cognitive performance, in the context of an individual's neuropsychological assessment. In normal aging, certain cognitive profiles and measures of dispersion have been associated with a risk of developing dementia. Additionally, the presence of Alzheimer's disease (AD) biomarkers is found in a significant proportion of normal older adults and these biomarkers have a deleterious impact on cognitive functioning in normal aging. Thus, the objective of this thesis is to better understand the impact of different AD biomarkers on the cognitive functioning of normal older adults, more specifically, on the cognitive heterogeneity that is found in normal aging. As part of this thesis, composed of two articles, 104 normal older adults carried out an in-depth neuropsychological evaluation and cerebral imaging scan, a positron emission tomography (PIB-PET) examination and a magnetic resonance imaging (MRI) exam, to measure cerebral beta-amyloid peptides, white matter hyperintensities (WMH) and cortical thinning. The first article of this thesis deals with interindividual cognitive heterogeneity. The objectives were: (1) to characterize the different cognitive profiles present within the normal older adult group and (2) to assess whether there are links between these profiles and AD biomarkers. Three cognitive profiles have been identified: a profile where cognitive performance is overall higher than the sample average, a profile where performance is generally average and a final profile, where the majority of performance is below the average. This last profile was the only one associated with a greater amyloid load and an increased presence of WMH. These results suggest that within normal aging, a subgroup of participants exhibits suboptimal cognitive functioning and that this cognitive functioning is related to a greater AD biomarkers presence. The second article examines intraindividual heterogeneity and aimed to determine whether or not cognitive dispersion is associated with the presence of AD biomarkers. The results show that overall, dispersion is not significantly associated with the presence of AD biomarkers. Only dispersion scores for the domains of episodic memory and executive functioning were associated with WMH. These results suggest that dispersion in normal cognitive aging is not directly associated with AD biomarkers. However, some elements of cognitive dispersion could be linked to suboptimal cerebrovascular health. In conclusion, the results of this thesis are discussed in light of current knowledge. The theoretical and clinical implications of these results are explored and various avenues for future research are proposed.

Thèse de doctorat présenté en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option neuropsychologie clinique (Ph.D) / Il est de plus en plus communément admis que la plupart des fonctions cognitives chez l’humain sont organisées sous forme de réseaux cérébraux distribués plutôt que strictement sous forme de modules anatomiques ségrégués et localisés. Parmi ces fonctions cognitives, nos capacités à nommer des objets ou à formuler des idées sont fondamentales dans la communication verbale et une perturbation de ces capacités peut mener à des limitations significatives au quotidien (ex. manque de fluidité, discours vide de sens, paraphasies et difficultés à se faire comprendre). La combinaison multimodale des données en imagerie par résonance magnétique (IRM) est une façon d’étudier ces réseaux cérébraux. Elle permet d’investiguer simultanément plusieurs pans de l’architecture neurobiologique qui forme ces réseaux cérébraux (ex. les dynamiques fonctionnelles qu’entretiennent les différentes aires cérébrales et leurs connexions anatomiques sous-jacentes). L’intégration de l’IRM fonctionnelle (IRMf) pour guider la tractographie représente une combinaison multimodale pertinente pour étudier le réseau fonctionnel (aires cérébrales) et structurel (fibre de matière blanche) qui permet la dénomination d’images chez l’humain. Néanmoins, la combinaison de ces modalités est complexe et il n’existe à ce jour aucune documentation strictement dédiée à l’intégration l’IRMf pour guider la tractographie (ex. procédurier, bonnes pratiques, etc.). Le premier objectif de cette thèse consistait donc à effectuer une synthèse intégrative des aspects méthodologiques associés à l’intégration de l’IRMf pour guider la tractographie via une étude de la portée (article/étude #1). Nos résultats sont organisés en 19 constats qui concernent les défis méthodologiques associés à cette méthode de combinaison multimodale. Nous y proposons également des recommandations, des pistes de solution et avons identifié des lacunes dans les connaissances associées à cette méthodologie. Le second objectif de cette thèse visait à cartographier le réseau cérébral impliqué dans la dénomination d’images en intégrant l’IRMf pour guider la tractographie auprès de jeunes adultes en santé (article/étude #2). En appliquant les connaissances de l’article/étude #1 dans le cadre d’une étude empirique, nous avons pu proposer un modèle neurocognitif de la dénomination d’images. Dans ce modèle, nous validons la présence d’une voie ventrale et dorsale du traitement de l’information. Les résultats suggèrent aussi que les parties postérieures du cortex inférotemporal et du gyrus temporal supérieur peuvent servir d’interface entre ces deux voies du traitement de l’information. Cette étude appuie également la suggestion d'une voie ventrale indirecte qui transige par le lobe temporal antérieur. Finalement, cette thèse propose un outil fort utile pour les chercheurs qui désirent utiliser cette méthode intégrative, avancer les connaissances ou encore développer de nouveaux outils méthodologiques. Grâce à a l’intégration de l’IRMf pour guider la tractographie et la triangulation des données issues d’autres méthodes, cette thèse offre une analyse détaillée des processus cognitifs et des bases neurobiologiques impliqués dans la dénomination d’images. Il s’agit encore ici d’un outil très pertinent pour tous les cliniciens qui ont recours à la dénomination d’images dans le cadre de leur pratique. / It has become more and more consensual that most cognitive functions in humans are organized in distributed brain networks rather than simply segregated and localized modules. Amongst these cognitive functions, our ability to name objects and elaborate ideas is fundamental for verbal communication as naming impairments can lead to significant limitations (i.e., lack of fluidity, empty speech, paraphasias and struggles to be understood). Multimodal magnetic resonance imaging (MRI) data combination provide opportunities for studying brain networks. It allows us to simultaneously investigate different aspects of the neurobiological architecture that forms brain networks (i.e., the functional dynamics that brain areas maintain together and their underlying anatomical connections). The integration of functional MRI (fMRI) to guide diffusion MRI (dMRI) tractography therefore represents an interesting way of combining multimodal MRI to study functional networks (brain areas) and white matter structures that allow picture naming abilities in humans. However, combining different MRI modalities remains a complex challenge and, up to this date, there is no documentation strictly dedicated to the integration of fMRI to guide dMRI tractography (i.e. bests practices, step-by-step guide, recommendations, etc.). The first objective of this thesis was to provide an integrative synthesis of the methodological aspects related to the integration of fMRI to guide dMRI tractography through a scoping review (article/study #1). Our results are organized in 19 findings which concern the methodological challenges associated with this multimodal combination technique. We there offer recommendations, solutions and identify gaps in the literature. The second objective of this thesis was to map the brain network involved in picture naming by integrating fMRI to guide dMRI tractography in healthy young adults (article/study #2). By applying the knowledge obtained from article/study #1 in the context of an experimental study, we were able to propose a neurocognitive model of picture naming. In this model, we confirm the presence of a ventral and dorsal information processing pathway. Our results also suggest that the posterior parts of the inferotemporal cortex and superior temporal gyrus may serve as an interface between these two information processing pathways. This study also supports the hypothesis of an indirect ventral pathway that relays through the anterior temporal lobe. Finally, this thesis offers a useful tool for researchers who wish to use this multimodal integrative method, advance knowledge or develop new methodological tools. Thanks to the integration of fMRI to guide dMRI tractography and the triangulation of data from other methods, this thesis was able to offer a complex and comprehensive look at the cognitive processes and neurobiological basis involved in picture naming. Again, this is also a very relevant tool for all clinicians who use picture naming in their everyday practice.

Le traumatisme craniocérébral (TCC) est la première cause d’invalidité chez les jeunes adultes qui entrent dans leurs années les plus productives, affectant significativement leur qualité de vie. Le TCC modéré à grave s’accompagne de dommages neuroanatomiques considérables et de conséquences neurologiques, cognitives, et sociales qui persistent à long terme, et notamment de troubles de l’éveil et du sommeil qui sont parmi les séquelles les plus communes, invalidantes et persistantes. Conséquemment, l’objectif global de cette thèse était d’investiguer comment le TCC modéré à grave affecte le sommeil subséquent pendant l’hospitalisation aigüe et à long terme, et d’évaluer comment ce sommeil subséquent affecte la récupération à la suite du TCC. Pour ce faire, nous avons usé de méthodes quantitatives, incluant la polysomnographie, afin de mesurer précisément le sommeil du stade aigu au stade chronique à la suite du TCC, ainsi que dans différents groupes contrôles hospitalisés ou non. De plus, ces mesures ont été combinées à des méthodes de neuroimagerie, notamment l’imagerie par tenseur de diffusion, ainsi qu’à diverses mesures cliniques et neuropsychologiques. Aux chapitres un et deux, un survol de la littérature pertinente à cette thèse sera d’abord présenté, abordant des concepts ayant trait au sommeil et au TCC. Les questions qui demeurent dans la littérature ainsi que les objectifs spécifiques de cette thèse seront également abordés en détail. Au chapitre trois, le sommeil au stade aigu du TCC et son association avec la fonction cognitive seront abordés au travers d’un article empirique. Puisque le TCC représente une perturbation importante pour le cerveau, spécialement au stade aigu, et que la majorité des patients ayant subi un TCC développeront des déficits cognitifs persistants, ce chapitre vise à caractériser objectivement le sommeil des patients ayant subi un TCC modéré à grave pendant leur hospitalisation aigüe, et à évaluer comment ce sommeil est associé à la cognition des années plus tard. Dans ce chapitre, nous avons d’abord démontré grâce à la polysomnographie que le TCC causait des altérations importantes du sommeil pendant l’hospitalisation aigüe, qui étaient caractérisées par un sommeil plus fragmenté et une plus grande quantité de sommeil lent profond. Nous avons ensuite démontré que ces altérations étaient associées avec la cognition des années plus tard, en accord avec le rôle attendu du sommeil dans la récupération neurologique à la suite du TCC. Ce chapitre suggère non seulement que le TCC soit directement impliqué dans l’altération du sommeil suivant la blessure, mais aussi que le sommeil subséquent puisse être un marqueur précoce ou un promoteur de la récupération cognitive à long terme, soulignant l’importance de monitorer le sommeil à la suite du TCC. Aux chapitres quatre et cinq, le sommeil au stade chronique du TCC et son association avec les dommages neuroanatomiques seront abordés au travers de deux articles empiriques. Puisque qu’il est difficile d’expliquer les plaintes chroniques de mauvaise qualité de sommeil et d’éveil par l’architecture du sommeil des patients ayant subi un TCC, et que la microarchitecture du sommeil, qui dépend fortement des réseaux étendus de matière blanche, n’a que très peu été étudiée, ces chapitres visent à caractériser la microarchitecture du sommeil des patients ayant subi un TCC modéré à grave au stade chronique, et d’investiguer comment cette microarchitecture est associée à la détérioration attendue de la matière blanche. Dans ces chapitres, nous avons démontré que les fuseaux de sommeil et les oscillations lentes n’étaient que très peu altérés au stade chronique du TCC, soulignant leur surprenante résilience, et que contrairement à nos hypothèses, ceux-ci ne sont probablement pas directement impliqués dans les troubles de sommeil et de l’éveil persistants rapportés à la suite du TCC. D’un autre côté, nous avons également démontré que la synchronisation des oscillations lentes était fortement associée à la détérioration massive de matière blanche présente chez ces patients, supportant l’hypothèse qu’il existe une forte pression homéostatique de sommeil et un besoin de sommeil augmenté qui persistent au stade chronique. Cette thèse a contribué à élucider comment le TCC affecte le sommeil à court et à long terme suivant la blessure, ainsi que l’effet du sommeil pendant l’hospitalisation aigüe sur l’évolution cognitive qui s’ensuit à long-terme. / Traumatic brain injuries are the first cause of disability among young adults. This is notable considering they are entering their most productive years, significantly altering their quality of life. Moderate to severe TBI are accompanied by considerable neuroanatomical damage and neurological, cognitive, and social consequences that can persist over several years, and notably sleep-wake disturbances which are among the most common, debilitating, and persistent sequelae. Thus, the global objective of this thesis was to investigate how moderate to severe TBI affects sleep during acute hospitalization and in the long-term, and to evaluate how post-injury sleep affects recovery following TBI. To achieve this goal, we used quantitative methods, including polysomnography, to precisely measure sleep in the acute and chronic stages of TBI, and in both hospitalized and not hospitalized control groups. In addition, these measures were combined to neuroimaging methods, notably diffusion tensor imaging, and to various clinical and neuropsychological measures. In chapters one and two, an overview of the relevant literature will first be presented, touching on concepts related to sleep and TBI. Current gaps in the literature and the thesis objectives will also be detailed. In chapter three, sleep in the acute stage of TBI and its association with cognitive function will be addressed. Because TBI represents a major disruption to the brain, especially in the acute stage, and because most patients with TBI exhibit persistent cognitive deficits, this chapter aims to objectively characterize sleep during acute hospitalization following moderate to severe TBI, and to explore how sleep is associated with cognition years later. In this chapter, we first showed with polysomnography that TBI caused significant disruptions of sleep during acute hospitalization, which were characterized by a more fragmented sleep and more slow-wave sleep. We then showed that these alterations were associated with cognition years later, in line with the expected role of sleep in neurological recovery. This chapter suggests that the TBI itself is directly involved in sleep disruption following the injury, and that subsequent sleep may be an early marker or a promoter of long-term cognitive recovery, highlighting the importance of monitoring sleep following TBI. In chapters four and five, sleep in the chronic stage of TBI and its association with neuroanatomical damage is addressed. Because chronic sleep-wake complaints are not accounted for by sleep architecture following TBI, and that sleep microarchitecture, which relies on a structural backbone of white matter networks, has rarely been studied, these chapters aim to characterize sleep microarchitecture in the chronic stage following moderate to severe TBI, and to investigate how this microarchitecture is associated with the expected white matter deterioration. In these chapters, we showed that sleep spindles and slow waves were only minimally altered in the chronic stage following TBI, highlighting their surprising resilience to injury, and that contrary to our hypotheses, these sleep oscillations are probably not directly involved in the persistent sleep-wake disturbances reported following TBI. On the other hand, we also showed that slow wave synchrony was strongly associated with the massive white matter deterioration observed in these patients, supporting the hypothesis of elevated homeostatic sleep pressure and heightened need for sleep persisting in the chronic stage. This thesis contributed to elucidating how TBI affects short and long-term sleep following injury, as well as the effect of sleep during acute hospitalization on long-term cognitive outcomes.

<p dir="ltr">The brain is a dynamic tissue that is passively driven by a combination of the cardiac cycle, respiration, and slow wave oscillations. The function of the brain relies on its ability to maintain a normal homeostatic balance between its mechanical environment and metabolic demands, which can be greatly altered in the cases of neurodegeneration or traumatic brain injury. It has been a challenge in the field to quantify the dynamics of the tissue and cerebrospinal fluid flow in human subjects on a patient-specific basis over the many spatial and temporal scales that it relies upon. Non-invasive imaging tools like structural, functional, and dynamic MRI sequences provide modern researchers with an unprecedented view into the human brain. Our work leverages these sequences by developing novel, open-source pipelines to 1) quantify the biomechanical environment of the brain tissue over 133 functional brain regions, and 2) estimate real-time cerebrospinal fluid velocity from flow artifacts on functional MRI by employing breathing regimens to enhance fluid motion. These pipelines provide a comprehensive view of the macroscale tissue and fluid motion in a given patient. Additionally, we sought to understand how the transmission of macroscale forces, in the context of traumatic brain injury, contribute to neuronal damage by 3) developing a digital twin to simulate 30-200 g-force loading of 2D neuronal cultures and observing the morphological and electrophysiological consequences of these impacts in vitro by our collaborators. Taken together, we believe these works are a steppingstone that will enable future researchers to deeply understand the mechanical contributions that underly clinical neurological outcomes and perhaps lead to the development of earlier diagnostics, which is of dire need in the case of neurodegenerative diseases.</p>

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