La structure et l'organisation de la substance blanche du cerveau humain ne sont pas encore complètement connues. L'Imagerie par Résonance Magnétique de diffusion (IRMd) offre une approche unique pour étudier in vivo la structure des tissus cérébraux, permettant la reconstruction non invasive des trajectoires des faisceaux de fibres du cerveau en utilisant la tractographie. Aujourd'hui, les techniques récentes d'IRMd avec haute résolution angulaire (HARDI) ont largement amélioré la qualité de la tractographie par rapport à l'imagerie du tenseur de diffusion standard (DTI). Toutefois, les jeux de données de tractographie résultant sont très complexes et comprennent des millions de fibres, ce qui nécessite une nouvelle génération de méthodes d'analyse. Au-delà de la cartographie des principales voies de la substance blanche, cette nouvelle technologie ouvre la voie à l'étude des faisceaux d'association courts, qui ont rarement été étudiés avant et qui sont au centre de cette thèse. L'objectif est d'inférer un atlas des faisceaux de fibres du cerveau humain et une méthode qui permet le mappage de cet atlas à tout nouveau cerveau.Afin de surmonter la limitation induite par la taille et la complexité des jeux de données de tractographie, nous proposons une stratégie à deux niveaux, qui enchaîne des regroupements de fibres intra- et inter-sujet. Le premier niveau, un regroupement intra-sujet, est composé par plusieurs étapes qui effectuent un regroupement hiérarchique et robuste des fibres issues de la tractographie, pouvant traiter des jeux de données contenant des millions de fibres. Le résultat final est un ensemble de quelques milliers de faisceaux de fibres homogènes représentant la structure du jeu de données de tractographie dans sa totalité. Cette représentation simplifiée de la substance blanche peut être utilisée par plusieurs études sur la structure des faisceaux individuels ou des analyses de groupe. La robustesse et le coût de l'extensibilité de la méthode sont vérifiés à l'aide de jeux de fibres simulés. Le deuxième niveau, un regroupement inter-sujet, rassemble les faisceaux obtenus dans le premier niveau pour une population de sujets et effectue un regroupement après normalisation spatiale. Il produit en sortie un modèle composé d'une liste de faisceaux de fibres génériques qui peuvent être détectés dans la plupart de la population. Une validation avec des jeux de données simulées est appliqué afin d'étudier le comportement du regroupement inter-sujet sur une population de sujets alignés avec une transformation affine. La méthode a été appliquée aux jeux de fibres calculés à partir des données HARDI de douze cerveaux adultes. Un nouveau atlas des faisceaux HARDI multi-sujet, qui représente la variabilité de la forme et la position des faisceaux à travers les sujets, a été ainsi inféré. L'atlas comprend 36 faisceaux de la substance blanche profonde, dont certains représentent quelques subdivisions des faisceaux connus, et 94 faisceaux d'association courts de la substance blanche superficielle. Enfin, nous proposons une méthode de segmentation automatique de mappage de cet atlas à tout nouveau sujet. / Human brain white matter (WM) structure and organisation are not yet completely known. Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging (dMRI) offers a unique approach to study in vivo the structure of brain tissues, allowing the non invasive reconstruction of brain fiber bundle trajectories using tractography. Nowadays, the recent dMRI techniques with high angular resolution (HARDI) have largely improve the quality of tractography relative to standard diffusion tensor imaging. However, the resulting tractography datasets are highly complex and include millions of fibers which requires a new generation of analysis methods. Beyond the mapping of the main white matter pathways, this new technology opens the road to the study of short association bundles, which have been rarely studied before and is in the focus of this thesis. The goal is to infer an atlas of the fiber bundles of the human brain and a method mapping this atlas to any new brain.In order to overcome the limitation induced by the size and complexity of the tractography datasets, we propose a two-level strategy, chaining intra- and inter-subject fiber clustering. The first level, an intra-subject clustering, is composed by several steps performing a robust hierarchical clustering of a fiber tractography dataset that can deal with millions of diffusion-based tracts. The end result is a set of a few thousand homogeneous bundles representing the whole structure of the tractography dataset. This simplified representation of white matter can be used further for several studies of individual bundle structure or group analyses. The robustness and the cost of the scalability of the method are checked using simulated tract datasets. The second level, an inter-subject clustering, gathers the bundles obtained in the first level for a population of subjects and performs a clustering after spatial normalization. It produces as output a model composed by a list of generic fiber bundles that can be detected in most of the population. A validation with simulated datasets is applied in order to study the behavior of the inter-subject clustering over a population of subjects aligned with affine registration. The whole method was applied to the tracts computed from HARDI data obtained for twelve adult brains. A novel HARDI multi-subject bundle atlas, representing the variability of the bundle shape and position across subjects was thus inferred. The atlas includes 36 deep WM bundles, some of these representing a few subdivisions of known WM tracts, and 94 short association bundles of superficial WM. Finally, we propose an automatic segmentation method mapping this atlas to any new subject.

INTRODUÇÃO: A vivência de maus tratos na infância é apontada como um fator de risco para o desenvolvimento de comportamentos antissociais e traços psicopáticos. Estudos sugerem alterações estruturais de substância branca (SB) cerebral em vítimas de maus tratos, que podem estar subjacentes a sintomas psiquiátricos e dificuldades cognitivas. OBJETIVO: Investigar o comportamento social de adolescentes vítimas de maus tratos (A-VMT), através da comparação de suas habilidades sociais e traços de psicopatia com um grupo controle (GC), e de possíveis correlações destas medidas com os diferentes tipos de maus tratos e com o volume de SB cerebral. MÉTODO: Foram avaliados 67 A-VMT e 41 adolescentes do GC através do Questionário de Traumas na Infância (QUESI), da Psychopathy Checklist Youth Version (PCL-YV) e do Inventário de Habilidades Sociais para Adolescentes (IHSA). Também foram adquiridas imagens anatômicas cerebrais através de equipamento de ressonância magnética (1,5T Siemens Sonata) e realizadas análises de morfometria baseada em voxels (VBM). RESULTADOS: Os A-VMT apresentaram maior intensidade de traços psicopáticos e mais déficits de habilidades sociais que o GC. A negligência emocional foi a forma de maus tratos que mais influenciou a presença de traços de psicopatia e que mais associou-se a prejuízos de habilidades sociais específicas. O volume de SB de regiões do hemisfério esquerdo (giro angular, precuneus e lobo parietal inferior) correlacionouse negativamente com o fator afetivo da PCL:YV. Além disso, foram encontradas correlações positivas entre o volume de SB de regiões de hemisfério direito com fatores de psicopatia: o volume do lobo parietal superior direito correlacionou-se com características interpessoais e o do giro pré-central com o fator antissocial. CONCLUSÃO: Os A-VMT apresentaram déficits do comportamento social quando comparados ao GC. O volume de SB de áreas cerebrais envolvidas no processamento de informações sociais e reconhecimento de emoções se correlacionou com traços específicos da psicopatia. A vivencia de maus tratos na infância pode contribuir para déficits na cognição social, o que por sua vez, pode predispor esta vulnerável população a alguns comportamentos antissociais / Introduction: Child maltreatment is considered a risk factor for the development of antisocial behaviors and psychopathic traits. Studies suggest that specific white matter tracts may be vulnerable to child maltreatment and their alterations can be associated with psychiatric symptoms and cognitive deficits. Aim: Compare social skills and psychopathic traits between maltreated adolescents (MTA) and a control group, as well as their possible correlations with different types of maltreatment and white matter volumes.. Method: The sample was composed by 67 MTA and 41 youths from the CG. Brain images were acquired by magnetic resonance imaging equipment (1,5T Siemens Sonata) for voxel-based morphometry analyses. The clinical evaluation was carried out using Childhood Trauma Inventory (CTQ), Social Skills Inventory for Adolescents (SSIA) and The Hare Psychopathy Checklist: Youth Version (PCL:YV). Results: MTA presented more psychopathic traits and social skills deficits than the CG. Emotional neglect was the only maltreatment subtype with significant effect on psychopathic traits, and it was correlated with specific social skills deficits. The white matter volumes of left hemisphere regions (angular gyrus, precuneus and inferior parietal lobe) were negatively correlated with PCL:YV affective factor scores. Moreover, positive correlations between white matter volume of right hemisphere areas (superior parietal lobe and precentral gyrus) and specific psychopathic traits (antisocial and interpersonal) were found. Conclusion: MTA presented social deficits when compared to CG. The white matter volume of brain areas associated with social information processing and emotion recognition was correlated with specific psychopathic traits. Child maltreatment may contribute to social cognition deficits and predispose this vulnerable population to psychopathic traits

Il est de plus en plus reconnu que les connexions du cerveau jouent un rôle important sur la fonction cérébrale, en particulier les fonctions cognitives supérieures comme le langage. Cependant l’imperfection des techniques traitant les connexions macroscopiques humaines a empêché l’avancement de nos connaissances sur l'anatomie des faisceaux. Nous nous appuyons ainsi aujourd’hui essentiellement sur la littérature du XIXème siècle. Les définitions des trajets et des connexions anatomiques de nombreux faisceaux sont constamment débattues. En utilisant l'imagerie de diffusion, nous réévaluons les anatomies des faisceaux clés dans une grande cohorte saine. Nous utilisons une nouvelle approche de segmentation des faisceaux qui vise à reproduire la méthode introduite par les dissectionistes. Celle-ci définit un tract comme l’ensemble des fibres passant par une même tige, minimisant ainsi l’a priori sur leurs terminaisons. Nous nous concentrons sur les faisceaux d'association des capsules externe et extrême, notamment les faisceaux occipito-frontal inférieur (FOFI) et unciné (FU) impliqués dans le circuit du langage ventral. Nous passons en revue la littérature sur ces tracts, fournissons des descriptions détaillées de leurs connectivités anatomiques et donnons un nouvel éclairage sur leur asymétrie et organisation interne. Dans une première étude, nous confirmons que les deux faisceaux ont de plus vastes projections dans le cortex qu'on ne le pensait, et nous présentons de nouveaux résultats concernant les branches asymétriques des faisceaux. Dans une deuxième étude, nous étudions en profondeur le FU et ses sous composantes. Nous résolvons un débat d’un siècle en exhibant clairement sa frontière avec le FOFI et nous identifions pour chaque sous composante des caractéristiques anatomiques distinctives y compris des asymétries. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur le FOFI et le FU qui sera crucial pour démêler leurs rôles multifonctionnels. / The importance of the brain’s connections for cerebral function is increasingly emphasized especially for higher cognitive functions like language. But the imperfection of the techniques used to address the human macroscopic connections has prevented the advancement of our knowledge on the anatomy of fibre pathways. Thus we rely heavily on XIXth century literature. Controversy surrounding the anatomical course and connections of many fibre pathways persists. Using diffusion imaging, we reevaluate the anatomies of key pathways in a large healthy cohort. We use a novel tract segmentation approach that aims to reproduce the method introduced by dissectionists – defining a tract as all fibers passing through a stem, thus minimizing a priori on their terminations. We focus on the association pathways of the external and extreme capsules, namely the inferior fronto-occipital (IFOF) and uncinate fasciculi (UF), implicated in the ventral language circuitry. We review the literature on these tracts, provide detailed descriptions of their connectional anatomies and present new insights regarding their asymmetry and internal organization. In a first study, we confirm that both tracts have more extensive projections within the cortex than previously thought and present new results regarding asymmetrical tract branches. In a second study we further investigate the UF including its subcomponents. We resolve a century old debate by clarifying its elusive boundary with the IFOF and reveal the distinctive anatomical features including asymmetry patterns of each subcomponent. These results shed new light on the IFOF and UF and will be crucial for disentangling their multifunctional roles.

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Diffusion Tensor Imaging (DTI) is a new magnetic resonance imaging modality capable of producing quantitative maps of microscopic natural displacements of water molecules that occur in brain tissues as part of the physical diffusion process. This technique has become a powerful tool in the investigation of brain structure and function because it allows for in vivo measurements of white matter fiber orientation. The application of DTI in clinical practice requires specialized processing and visualization techniques to extract and represent acquired information in a comprehensible manner. Tracking techniques are used to infer patterns of continuity in the brain by following in a step-wise mode the path of a set of particles dropped into a vector field. In this way, white matter fiber maps can be obtained. / La imatge amb tensor de difusió (DTI) és una nova modalitat de ressonància magnètica capaç de generar mapes del desplaçament a nivell microscòpic de l’aigua a dins del teixits del cervell com a part del procés físic de la difusió. Aquesta tècnica ha esdevingut una important eina en la investigació de les estructures i funcions cerebrals perquè ens permet tenir dades in vivo de l’orientació de les fibres de matèria blanca. Per aplicar el DTI en la pràctica clínica cal extreure i representar la informació de forma entenedora aplicant tècniques i processos de visualització especialitzats. Es poden utilitzar tècniques de tractografia per tal de trobar patrons de continuïtat dins del cervell, a partir de fer el seguiment pas a pas del camí seguit per un conjunt de partícules que es deixen en un camp vectorial. D’aquesta forma és com s’obtenen els mapes de fibres de matèria blanca.

L’Imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil fondamental pour l’exploration in vivo du développement du cerveau chez le fœtus, le bébé et l’enfant. Elle fournit plusieurs paramètres quantitatifs qui reflètent les changements des propriétés tissulaires au cours du développement en fonction de différents processus de maturation. Cependant, l’évaluation fiable de la maturation de la substance blanche est encore une question ouverte: d'une part, aucun de ces paramètres ne peut décrire toute la complexité des changements sous-jacents; d'autre part, aucun d'eux n’est spécifique d’un processus de développement ou d’une propriété tissulaire particulière. L’implémentation d’approches multiparamétriques combinant les informations complémentaires issues des différents paramètres IRM devrait permettre d’améliorer notre compréhension du développement du cerveau. Dans ce travail de thèse, je présente deux exemples de telles approches et montre leur pertinence pour l'étude de la maturation des faisceaux de substance blanche. La première approche fournit une mesure globale de la maturation basée sur la distance de Mahalanobis calculée à partir des différents paramètres IRM (temps de relaxation T1 et T2, diffusivités longitudinale et transverse du tenseur de diffusion DTI) chez des nourrissons (âgés de 3 à 21 semaines) et des adultes. Cette approche offre une meilleure description de l’asynchronisme de maturation à travers les différents faisceaux que les approches uniparamétriques. De plus, elle permet d'estimer les délais relatifs de maturation entre faisceaux. La seconde approche vise à quantifier la myélinisation des tissus cérébraux, en calculant la fraction de molécules d’eau liées à la myéline (MWF) en chaque voxel des images. Cette approche est basée sur un modèle tissulaire avec trois composantes ayant des caractéristiques de relaxation spécifiques, lesquelles ont été pré-calibrées sur trois jeunes adultes sains. Elle permet le calcul rapide des cartes MWF chez les nourrissons et semble bien révéler la progression de la myélinisation à l’échelle cérébrale. La robustesse de cette approche a également été étudiée en simulations. Une autre question cruciale pour l'étude du développement de la substance blanche est l'identification des faisceaux dans le cerveau des enfants. Dans ce travail de thèse, je décris également la création d'un atlas préliminaire de connectivité structurelle chez des enfants âgés de 17 à 81 mois, permettant l'extraction automatique des faisceaux à partir des données de tractographie. Cette approche a démontré sa pertinence pour l'évaluation régionale de la maturation de la substance blanche normale chez l’enfant. Pour finir, j’envisage dans la dernière partie du manuscrit les applications potentielles des différentes méthodes précédemment décrites pour l’étude fine des réseaux de substance blanche dans le cadre de deux exemples spécifiques de pathologies : les épilepsies focales et la leucodystrophie métachromatique. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a fundamental tool for in vivo investigation of brain development in newborns, infants and children. It provides several quantitative parameters that reflect changes in tissue properties during development depending on different undergoing maturational processes. However, reliable evaluation of the white matter maturation is still an open question: on one side, none of these parameters can describe the whole complexity of the undergoing changes; on the other side, neither of them is specific to any particular developmental process or tissue property. Developing multiparametric approaches combining complementary information from different MRI parameters is expected to improve our understanding of brain development. In this PhD work, I present two examples of such approaches and demonstrate their relevancy for investigation of maturation across different white matter bundles. The first approach provides a global measure of maturation based on the Mahalanobis distance calculated from different MRI parameters (relaxation times T1 and T2, longitudinal and transverse diffusivities from Diffusion Tensor Imaging, DTI) in infants (3-21 weeks) and adults. This approach provides a better description of the asynchronous maturation across the bundles than univariate approaches. Furthermore, it allows estimating the relative maturational delays between the bundles. The second approach aims at quantifying myelination of brain tissues by calculating Myelin Water Fraction (MWF) in each image voxel. This approach is based on a 3-component tissue model, with each model component having specific relaxation characteristics that were pre-calibrated in three healthy adult subjects. This approach allows fast computing of the MWF maps from infant data and could reveal progression of the brain myelination. The robustness of this approach was further investigated using computer simulations. Another important issue for studying white matter development in children is bundles identification. In the last part of this work I also describe creation of a preliminary atlas of white matter structural connectivity in children aged 17-81 months. This atlas allows automatic extraction of the bundles from tractography datasets. This approach demonstrated its relevance for evaluation of regional maturation of normal white matter in children. Finally, in the last part of the manuscript I describe potential future applications of the previously developed methods to investigation of the white matter in cases of two specific pathologies: focal epilepsy and metachromatic leukodystrophy.

In der vorliegenden Arbeit wurde durch die Kombination zweier nichtinvasiver MR-Methoden in vivo untersucht, ob sich die funktionelle Sprachlateralisierung in einer strukturellen Asymmetrie der weißen Substanz widerspiegelt. Dafür wurden die Ergebnisse einer Patientengruppe mit Temporallappenepilepsie mit den Ergebnissen einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass mittels BOLD MRT eine Sprachlateralisierung in der grauen Substanz nachgewiesen werden kann, die mit einem strukturellen Korrelat in der weißen Substanz der sprachdominanten Hemisphäre einhergeht. Dieses Korrelat konnte als Asymmetrie der Mikrostruktur der weißen Substanz in DTI-Messungen belegt werden. Darüber hinaus konnte bewiesen werden, dass Patienten mit einer Temporallappenepilepsie im Vergleich zu gesunden Probanden eine atypische Lateralisierung der Sprachaktivierung im Broca-Areal aufweisen, die von einer gleichsinnig atypischen strukturelle Asymmetrie der weißen Substanz im Broca-Areal begleitet wird. Die These, dass eine funktionelle Sprachlateralisierung mit einer mikrostrukturellen Veränderung der weißen Substanz assoziiert ist, wird durch die vorliegende Arbeit sowohl für die gesunden Kontrollprobanden als auch für die Patienten mit einer fokalen Epilepsie bestätigt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass DTI-Messungen eine sinnvolle Ergänzung zu BOLD MRT-Messungen in der Bestimmung der sprachrelevanten Areale darstellen können. Sprachlateralisierung könnte mit ihrer Hilfe in Zukunft exakt und nichtinvasiv bestimmt werden. Es stellte sich jedoch auch heraus, dass das in der vorliegenden Arbeit angewendete Verfahren in der Praxis sehr aufwendig ist, ohne eine entschieden höhere Aussagekraft über die Sprachlateralisierung zu erbringen. In dieser Form wird die nichtinvasive Bildgebung den Wada-Test als Goldstandard für den klinischen Alltag noch nicht ersetzen können.

INTRODUÇÃO: A vivência de maus tratos na infância é apontada como um fator de risco para o desenvolvimento de comportamentos antissociais e traços psicopáticos. Estudos sugerem alterações estruturais de substância branca (SB) cerebral em vítimas de maus tratos, que podem estar subjacentes a sintomas psiquiátricos e dificuldades cognitivas. OBJETIVO: Investigar o comportamento social de adolescentes vítimas de maus tratos (A-VMT), através da comparação de suas habilidades sociais e traços de psicopatia com um grupo controle (GC), e de possíveis correlações destas medidas com os diferentes tipos de maus tratos e com o volume de SB cerebral. MÉTODO: Foram avaliados 67 A-VMT e 41 adolescentes do GC através do Questionário de Traumas na Infância (QUESI), da Psychopathy Checklist Youth Version (PCL-YV) e do Inventário de Habilidades Sociais para Adolescentes (IHSA). Também foram adquiridas imagens anatômicas cerebrais através de equipamento de ressonância magnética (1,5T Siemens Sonata) e realizadas análises de morfometria baseada em voxels (VBM). RESULTADOS: Os A-VMT apresentaram maior intensidade de traços psicopáticos e mais déficits de habilidades sociais que o GC. A negligência emocional foi a forma de maus tratos que mais influenciou a presença de traços de psicopatia e que mais associou-se a prejuízos de habilidades sociais específicas. O volume de SB de regiões do hemisfério esquerdo (giro angular, precuneus e lobo parietal inferior) correlacionouse negativamente com o fator afetivo da PCL:YV. Além disso, foram encontradas correlações positivas entre o volume de SB de regiões de hemisfério direito com fatores de psicopatia: o volume do lobo parietal superior direito correlacionou-se com características interpessoais e o do giro pré-central com o fator antissocial. CONCLUSÃO: Os A-VMT apresentaram déficits do comportamento social quando comparados ao GC. O volume de SB de áreas cerebrais envolvidas no processamento de informações sociais e reconhecimento de emoções se correlacionou com traços específicos da psicopatia. A vivencia de maus tratos na infância pode contribuir para déficits na cognição social, o que por sua vez, pode predispor esta vulnerável população a alguns comportamentos antissociais / Introduction: Child maltreatment is considered a risk factor for the development of antisocial behaviors and psychopathic traits. Studies suggest that specific white matter tracts may be vulnerable to child maltreatment and their alterations can be associated with psychiatric symptoms and cognitive deficits. Aim: Compare social skills and psychopathic traits between maltreated adolescents (MTA) and a control group, as well as their possible correlations with different types of maltreatment and white matter volumes.. Method: The sample was composed by 67 MTA and 41 youths from the CG. Brain images were acquired by magnetic resonance imaging equipment (1,5T Siemens Sonata) for voxel-based morphometry analyses. The clinical evaluation was carried out using Childhood Trauma Inventory (CTQ), Social Skills Inventory for Adolescents (SSIA) and The Hare Psychopathy Checklist: Youth Version (PCL:YV). Results: MTA presented more psychopathic traits and social skills deficits than the CG. Emotional neglect was the only maltreatment subtype with significant effect on psychopathic traits, and it was correlated with specific social skills deficits. The white matter volumes of left hemisphere regions (angular gyrus, precuneus and inferior parietal lobe) were negatively correlated with PCL:YV affective factor scores. Moreover, positive correlations between white matter volume of right hemisphere areas (superior parietal lobe and precentral gyrus) and specific psychopathic traits (antisocial and interpersonal) were found. Conclusion: MTA presented social deficits when compared to CG. The white matter volume of brain areas associated with social information processing and emotion recognition was correlated with specific psychopathic traits. Child maltreatment may contribute to social cognition deficits and predispose this vulnerable population to psychopathic traits

Deux méthodes d'imagerie par résonance magnétique sont proposées pour analyser in vivo le tissu cérébral de la matière blanche. La première méthode permet l'acquisition ultra-rapide de cartes des métabolites cérébraux par une lecture de l'espace réciproque répétée à des intervalles de quelques millisecondes à l'aide d'une nouvelle trajectoire excentrée, combinée à un gradient de retour. Une procédure de correction de phase, pour prévenir la formation d'artéfacts de repliement dans l'image et le spectre, est introduite sur la base de paramètres déterminés à partir du signal des protons de l'eau. Une acquisition des cartes métaboliques tridimensionnelles de la créatine, de la choline, du N-acétylaspartate, du glutamate et du myo-inositol ont été déterminées de manière fiable dans la substance blanche humaine à 3 Tesla avec une matrice de taille 32 × 32 × 16 et une résolution isotropique de 7 mm. La deuxième méthode permet l'acquisition d'un train de 32 images échantillonnées géométriquement le long d'une courbe de recroissance, en employant une série d'échos de gradient excités par un angle de bascule de 5° pour éviter des effets de saturation. Après transformée inverse de Laplace utilisant une régularisation spatiale, on obtient une distribution continue des temps de relaxation spin-réseau, T1. Dans la région de T1 entre 100 ms et 230 ms, on distingue un pic attribué à l'eau hydratant les membranes de la myéline. La fraction apparente de cette composante de l'eau de myéline augmente en fonction de l'intensité du champ magnétique, de 8,3 % à 3 Tesla, à 11,3 % à 4 Tesla, pour atteindre 15,0 % à 7 Tesla / Two magnetic resonance imaging methods are proposed for the in vivo investigation of human brain white matter tissue. The first method allows the ultra-fast acquisition of maps of brain metabolites by repeating the sampling of k-space at intervals of a few milliseconds, with a center-out trajectory combined with flyback gradients. A phase-correction procedure is introduced to prevent the formation of aliasing artifacts in the image and in the spectrum, on the basis of parameters determined from the signal of the ubiquitous water protons. An acquisition of threedimensional metabolite maps of creatine, choline, N-acetylaspartate, glutamate, and myo-inositol were determined reliably in human brain white matter at 3 Tesla with a 32 × 32 × 16 matrix and a 7-mm isotropic resolution. The second method enables the acquisition of a train of 32 images geometrically sampled along an inversion-recovery curve, using a series of gradient echoes excited by a low 5° flip angle to avoid saturation effects. After inverse Laplace transform, using a spatial regularization, a continuous distribution of the spin-lattice relaxation times, T1, is obtained. In the region of T1 between 100 ms and 230 ms, a small component is attributed to water hydrating myelin membranes. The apparent fraction of this myelin water component increases with the strength of the magnetic field, from 8.3% at 3 Tesla, to 11.3% at 4 Tesla, and 15.0% at 7 Tesla

Abstract Recognition of individuals at highest risk for psychosis is challenging and no definitive biomarkers are yet available. Physical illnesses associated with a sedentary lifestyle are common in patients with severe mental illness. Both, bodyweight and risk for psychosis are associated with brain white matter (WM) abnormalities. There are several dysregulated pathways which are common in psychiatric illnesses and weight-related processes, but it is not known how weight and vulnerability for psychosis interact in the brain. The present study examines brain WM microstructure and its association to body mass index (BMI) in young adults with a familial risk for psychosis (FR). In addition, the level of physical activity and cardiorespiratory fitness in individuals vulnerable to psychosis was examined. Participants of the present study are members of the Northern Finland Birth Cohort 1986. Two separate clinical substudies were conducted. The first having been done when the participants were at age 15–16. At that time, physical activity was defined by postal questionnaire (n=6,987) and cardiorespiratory fitness was measured by a submaximal cycle ergometer test (n=4,803). Risk for psychosis was viewed from three perspectives, with possible overlap between groups: having familial risk for psychosis, existing prodromal symptoms at age 15–16, and development of hospital treated psychosis between the ages of 16 and 20 years. The latter substudy was conducted when the participants were aged between 20 and 25 years. Diffusion tensor imaging was performed on 108 participants. Our study showed that there was no difference in WM microstructure between FR and control groups suggesting that WM abnormalities are not a genetic feature for risk of psychosis in all populations. However, the association between BMI and WM microstructure differed significantly between the FR and control groups. We also demonstrated that the level of physical activity was lower before the onset of psychotic illness. Therefore, these results imply that it would be of great importance to consider weight and physical activity levels in subjects at risk for psychosis, in order to avoid the detrimental effects of a sedentary lifestyle on overall health. / Tiivistelmä Korkeimmassa psykoosiriskissä olevien tunnistaminen on haastavaa, eikä kunnollisia biomarkkereita ole käytettävissä. Vähäiseen liikunta-aktiivisuuteen liitetyt fyysiset sairaudet ovat yleisiä vakavaa mielenterveyshäiriötä sairastavilla. Sekä kehonpaino että psykoosialttius on yhdistetty aivojen valkean aineen rakenteen poikkeavuuksiin. Useat kehon säätelymekanismien poikkeavuudet liittyvät sekä psykiatrisiin sairauksiin että painoon liittyviin prosesseihin, mutta ei ole olemassa tutkimustietoa siitä, miten paino ja psykoosialttius vaikuttavat yhdessä aivojen rakenteeseen. Tässä osajulkaisuväitöskirjassa tutkitaan aivojen valkean aineen mikrorakennetta nuorilla aikuisilla, jotka ovat sukuriskissä sairastua psykoosiin, sekä painon vaikutusta valkean aineen rakenteeseen psykoosiriskissä. Lisäksi tutkitaan psykoosialttiiden nuorten liikunta-aktiivisuutta ja kuntoa. Tutkittavat kuuluvat Pohjois-Suomen vuoden 1986 syntymäkohorttiin. Kaksi osatutkimusta toteutettiin, joista aikaisempi kliininen tutkimus tutkittavien ollessa 15–16-vuotiaita. Tuolloin selvitettiin liikunta-aktiivisuus postikyselyn avulla (n=6,987) ja aerobinen kunto mittaamalla hapenottokyky polkupyöräergometrilla (n=4,803). Psykoosialttiutta tarkasteltiin kolmella tavalla, ja ryhmien välillä esiintyi osittaista päällekkäisyyttä: sukurasitus, 15–16 v. iässä raportoidut psykoosinkaltaiset oireet ja sairaalahoitoon johtanut psykoosi 16–20 v. iässä. Toinen kliininen osatutkimus toteutettiin tutkittavien ollessa 20–25-vuotiaita. Tutkimuksen yhteydessä tehtiin aivojen diffuusiotensorikuvaus 108 osallistuneelle. Aivojen valkean aineen mikrorakenteessa ei havaittu eroa sukuriskissä olevien ja kontrollien välillä viitaten siihen, että poikkeavuudet valkean aineen rakenteessa eivät olisi psykoosiriskin geneettinen piirre kaikissa populaatioissa. Havaitsimme kuitenkin, että assosiaatio painoindeksin ja valkean aineen rakenteen välillä oli erilainen sukuriski- ja kontrolliryhmissä. Tutkimus osoitti myös, että liikunta-aktiivisuus on alentunut jo ennen psykoosisairauden puhkeamista. Psykoosiriskissä olevien liikuntatottumuksiin ja painoon tulisi kiinnittää erityistä huomiota jo varhaisessa vaiheessa elimellisten sairauksien ehkäisemiseksi.