ANALYSE VON 1.990 AUTOPSIEFÄLLEN MIT ANGEBORENEM HERZFEHLER IM KINDERSEKTIONSGUT DER CHARITÈ VON 1952 BIS 1996 Die vorliegende Arbeit basiert auf dem retrospektiven Studium der Befunde aller Kinder unter 16 Jahren, der Totgeburten und Schwangerschaftsbeendigungen, die von 1952 bis 1996 an der Charité, Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin, autopsiert wurden. Alle Berichte, in denen ein angeborener Herzfehler vorlag, wurden eingesehen. Die Zielstellung bestand darin, Veränderungen und Trends in der Häufigkeit der kongenitalen Vitien, im Sterbealter, im klinischen Verlauf (operative oder interventionelle Therapie) und in den Todesursachen, zum einen in Abhängigkeit von der Art des Herzfehlers und des weiteren vom Zeitabschnitt innerhalb der 45 Jahre, zu untersuchen. Die genannten Aspekte wurden in einer dafür erstellten Datenbank erfaßt. Insgesamt fanden sich unter den 11.261 Sektionen 1.990 Fälle mit einem angeborenen Herzfehler, dies entspricht einer Häufigkeit von 17,7%. Diese Gruppe setzte sich zusammen aus 1.774 Lebendgeborenen, 138 Totgeburten und 78 Schwangerschaftsbeendigungen. 76,7% aller Kinder verstarben im Säuglingsalter. In der zeitlichen Betrachtung variierte die Altersstruktur deutlich, beeinflußt von der Entwicklung der Interventionskardiologie und Kinderherzchirurgie an der Charité. Von den 1.774 Lebendgeborenen hatten 699 Kinder (39,4%) eine invasive Therapie (chirurgisch/ katheterinterventionell) erhalten. Innerhalb der 45 Jahre zeigte sich ein signifikanter Anstieg im Anteil der operierten Kinder. Deren Häufigkeit wiederum war deutlich abhängig vom zugrundeliegenden Herzfehler. In der detaillierten Analyse der operativen Therapie stellte sich die Wandlung der Herzchirurgie von den extrakardialen Palliationsoperationen als Ersteingriff zu den heutigen Korrekturoperationen und komplexen Palliationen dar. Von allen operierten Kindern verstarben 631 (90,3%) perioperativ. Bei den Todesursachen im natürlichen Verlauf lag in 41,6% eine dekompensierte chronische Herzinsuffizienz vor, in 26,8% eine Komplikation des Herzfehlers (thrombembolische Ereignisse, hypoxische Hirnschädigung, Endokarditis). 10% der Kinder wiesen letale extrakardiale Fehlbildungen auf. In 21,6% der Fälle stand die Todesursache nicht im Zusammenhang mit dem Herzfehler. Zusammenfassend ließ sich in dieser Arbeit klar demonstrieren, wie sehr sich die Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der angeborenen Herzfehler auf die Befunde in einem Sektionsgut auswirken. Ausgehend davon kann deren kritische Einschätzung zur Qualitätssicherung der klinischen Entwicklungen beitragen. / ANALYSIS OF 1.990 AUTOPSY CASES WITH CONGENITAL HEART DISEASE AT THE CHARITÈ-HOSPITAL BETWEEN 1952 TO 1996 In a retrospective review we have examined the reports of all children under the age of 16 years, stillbirth and terminated pregnancies that underwent a post-mortem at the Charité Hospital between 1952 to 1996. Specifically we were interested in the cases with congenital heart malformations. We wanted to find out about changes in the frequency of congenital heart disease, the age of these patients, their clinical history (kind of interventional or surgical therapy) and the cause of death depending on the kind of cardiac defect and the time over the period of 45 years. All criterias were registered in a database and analysed for statistical significance. In the series of 11.261 autopsies we found 1.990 cases with a congenital heart malformation (medium frequency of 17,7%). The group consists of 1.774 liveborn children, 138 stillbirths and 78 cases of abortion. 76,7% of all liveborn children died within the first year. Depending on time this age differed significantly according to the innovations in cardiac surgery and interventional procedures. Of all 1.774 liveborn cases 699 children (39,4%) had an invasive (surgical/interventional) procedure. Over the time period there was a significant increase in the percentage of operated children. Their frequency again was clearly depending on the kind of cardiac defect. In the detailed analysis of the kind of therapy we could show the development of cardiac surgery from palliative extracardiac procedures at the beginning to corrective and more complex palliations nowadays. 631 (90,3%) of all operated children died perioperatively whereas the others died from left heart failure in 41,6%, in 26,8% a serious complication of the cardiac defect (arterial embolism, cerebral hypoxia, endocarditis) was the cause, in 10,0% a lethal extracardiac congenital malformation was present and in 21,6% the cause of death was not related to the cardiac defect. From the results of the study we could conclude that the criterias in a post-mortem series depend enormously on the present clinical situation concerning the kind cardiac defect and the kind of therapy according to the development of cardiac surgery and interventional procedures. There are further current studies necessary in order to evaluate recent clinical questions using autopsy results.

Allen Eltern bzw. Müttern jedes dritten Neugeborenen wurde 1997 im Carl-Thiem-Klinikum Cottbus (größte Klinik im Land Brandenburg) das Angebot zur Teilnahme an einem longitudinalen Präventionsprogramm zur Vermeidung plötzlicher Säuglingstodesfälle gemacht. Dazu wurden 236 Fragebögen zur Erfassung von SID-Risiken ausgegeben, von denen 89 ausgewertet werden konnten. Nach dreimaliger kompletter Polysomnographie können im longitudinalen Verlauf des ersten Lebensjahres Referenzbereiche für Schlaflaborparameter in Altersabhängigkeit definiert werden. Für alle Einzelparameter polysomnographischer Untersuchungen an Säuglingen werden Referenzgraphiken dargestellt. Bei einem simultanen Anwendungsvergleich zwischen Thoraximpedanz und Induktionsplethysmographie zur Registrierung der Atmungsbewegungen bei Säuglingen konnte gezeigt werden, dass die Signalsicherheit beider Methoden keine signifikanten Unterschiede aufweist. Signifikante Zusammenhänge zwischen Säuglingen mit auffälligen Polysomnographien und dem Auftreten epidemiologisch gesicherter SID-Risikofaktoren (wie z.B. Bauchlage, Rauchen vor oder nach der Schwangerschaft u.a.) konnten nicht nachgewiesen werden. Allen Eltern die mit ihren Kindern an der Longitudinalstudie teilnahmen (72) wurde die kostenlose Anwendung eines Heimmonitors mit Event-Speicheroption angeboten. Die derzeit am Markt befindlichen Monitore mit Speicheroption ermöglichen eine bessere Artefakterkennung. In einer Parallelstudie mit 12 anämischen Säuglingen konnte gezeigt werden, dass der pathophysiologische Zusammenhang zwischen Anämie und Atmungsregulationsstörung polysomnographisch verifizierbar ist. Wenn es gelingt anämiebedingte Störungen von Vitalparametern objektiv darzustellen, kann die Indikation für eine nötige Bluttransfusion besser begründet werden. / In 1997 all parents of every third newborn were offered to join the longitudinal program for prevention of sudden infant death in Carl-Thiem-hospital (the biggest hospital in Brandenburg). Therefore 236 questionnaires were handed to record SID-risk factors, 89 of them were evaluated. After three complete polysomnographic examination of each child during the first year of life, we were able to define reference values for parameters referring to age. For every single parameter of a polysomnographic examination reference graphs are shown. The simultaneous use of thoracic impedance and inductive plethysmography to register breathing movements, did not show a significant difference between the two methods. Significant relationship between infants with pathologic polysomnographic parameters and the occurrence epidemiological proven SID-risk-factors (i.e. smoking before or after pregnancy, prone position) could not be shown. All parents, who joined with their children (72) the study were offered a home monitor free of costs. The available home monitor with the option of storing the events allow the recognition of artefacts. A parallel polysomnographic study in 12 anaemic infants showed the well-known pathophysiologic relation between anaemia and breathing disorders. In case of objectivation of disorders in vital parameters due to anaemia, the indication for necessary blood transfusion is justified.

Mitochondrien haben eine entscheidende Rolle im Zellmetabolismus, da sie den Hauptort der ATP-Produktion darstellen. Störungen des mitochondrialen Metabolismus sind mit einem weiten Spektrum von Erkrankungen assoziiert. Das Gehirn und die Muskulatur sind aufgrund ihres hohen Energiebedarfs dabei oft betroffen (Epilepsie, Ataxie, Myopathie). Diese Arbeit beschreibt die Klonierung von nukleären Genen des Komplexes I der mitochondrialen Atmungskette. Besonderes Augenmerk wird dabei auf die 51 kDa Untereinheit (NDUFV1) gerichtet, da sie mit ihrer Bindungsstelle für NADH2 die Eintrittspforte in den Komplex I darstellt. In dieser Untereinheit werden die ersten Mutationen beschrieben, die bei Kindern zu schwerer Entwicklungsretardierung, Leukenzephalopathie und Muskelhypotonie führen. Im weiteren werden Patienten mit isoliertem Komplex III Mangel molekulargenetisch untersucht und klassifiziert. Bei einem Patienten war ein isolierter Komplex III-Mangel und eine Mutation im mitochondrialen Cytochrom b-Gen mit einer septo-optischen Dysplasie vergesellschaftet. Am Ende beschreibt die Arbeit die Probleme der pränatalen Diagnostik mitochondrialer Erkrankungen und die Besonderheiten der genetischen Beratung betroffener Familien. / Mitochondria have a crucial role in the energy metabolism of the cell, since they constitute the main place for ATP-production. Defects in the mitochondrial metabolism are associated with a wide spectrum of diseases. Due to their high energy demand brain and muscles are regularly affected (epilepsy, ataxia, myopathy). This work describes the cloning of nuclear encoded genes of complex I of the mitochondrial respiratory chain. The main interest is directed towards the 51 kDa subunit (NDUFV1) since, due to its NADH2-binding domain, it constitutes the entry port into complex I. Therein the first mutations are described, which lead to severe developmental delay, leukencephalopathy and muscular hypotonia in infants. Additionally patients with isolated complex III-deficiency are examined molecularly and are classified according to their clinical symptoms. In one patient isolated complex III deficiency and a mutation in the mitochondrial cytochrome b-gene are associated with septo-optic dysplasia. At the end problems with prenatal diagnosis of mitochondrial diseases and the peculiarities of genetic counselling of affected families are discussed.

Die vorliegende Arbeit untersuchte die Entwicklung nieder-und hochfrequenter rhythmischer kardiorespiratorischer gesunder Säuglinge. An 15 Probanden erfolgten im Schlaf im ersten Lebenshalbjahr jeweils 13 Messungen mit EKG-Ableitung und induktionsplethysmographischer Registrierung der thorakalen Atemexkursion. Schlafstadienbezogen erfolgten: · die Messung der Amplitude der respiratorischen Sinusarrhythmie (RSA), · die Bestimmung der größten negativen Korrelation zwischen Atemsignal und Herzperiodendauer-Zeitreihe (Kreuzkorrelationskoeffizient, KKK) mit der dazugehörigen Phasenverschiebung mittels Berechnung der Kreuzkorrelationsfunktion und · die Auswertung der Kohärenzspektren von Atmung und Herzaktion. RSA und KKK im ruhigen Schlaf nehmen im Verlauf des ersten Lebenshalbjahres zu. Der Verlauf ist nicht geradlinig, sondern weist signifikante Minima in den ersten Lebenstagen und am Ende der dritten Lebenswoche auf. Die Phasenverschiebung zwischen Atmung und RSA zeigt im ruhigen Schlaf Maxima am 7. und 21. Lebenstag ohne deutlichen Trend innerhalb des Beobachtungszeitraumes. RSA und KKK sind vom ersten Lebenstag an mit Atemfrequenz und Herzfrequenz negativ korreliert. RSA und KKK sind schlafstadienabhängig. Im Gegensatz zum ruhigen Schlaf konnte im aktiven Schlaf weder eine meßbare RSA, noch ein signifikanter KKK gefunden werden. Im Kohärenzspektrum waren jedoch ab dem 150. Lebenstag auch im aktiven Schlaf signifikante gemeinsame Rhythmen im Atemfrequenzbereich nachweisbar. Mit Hilfe der Kohärenzspektren konnten gemeinsame niederfrequente Rhythmen in Atmung und Herzaktion nur in 5.1 % aller Messungen im ruhigen Schlaf und nur in 3.1 % im aktiven Schlaf nachgewiesen werden. Die untersuchten Parameter der Interaktion von Atmung und Herzfrequenz Neugeborener unterscheiden sich von denen Erwachsener in den Absolutwerten. Für RSA und Phasenverschiebung konnte zeigte sich jedoch, daß sich die Werte Erwachsener und Neugeborener nur an verschiedenen Punkten einer gemeinsamen "Arbeitskurve" befinden. Die Ergebnisse lassen auf eine schon zum Zeitpunkt der Geburt vorhandene Reife der kardiorespiratorischen Interaktion schließen. / In the present paper the development of rhythmic cardiorespiratory interactions in low and high frequency ranges were investigated in healthy infants. Data come from a longitudinal study of 14 infants, who were examined for 13 times during sleep during the first 6 months of live. The electrocardiogram and the thoracic respiratory effort were recorded. For quiet and active sleep the following parameters of cardiorespiratory interaction were analysed: · the amplitude of respiratory sinus arrhythmia (RSA), · the highest negative correlation (KKK) and the corresponding phase delay between respiratory signal and time series of heart period duration by means of calculating the cross correlation function and · the coherence in the low and high frequency range. RSA and KKK increase in the first 6 months of live. The course is not linear and has maxima in the first days and at the end of third week. The phase delay shows maxima at 7 th and 21 st day. RSA and KKK are negatively correlated with the respiratory rate and the heart rate from the first day of life up to the 6 th month of life. RSA and KKK depend on sleep state. In opposition to quiet sleep in active sleep neither a measurable RSA nor a significant KKK were found. Contrary, the coherence spectra showed common rhythms in the frequency range of the respiratory rate in the 5 th and 6 th month during active sleep. In the low frequency range common rhythms were observed only seldom, i.e. in 5.1 % of all measurements during quiet sleep and in 3.1 % during active sleep. The analysed parameters of cardiorespiratory interaction of newborns are different from that of adults regarding the absolute values. However the data suggest that the values of newborns and adults represent only different adjustments of a comparable control system. The results indicate a mature cardiorespiratory interaction in healthy newborns.

Die Akkumulation von lipophilen und biologisch persistenten Chlorkohlenwasserstoffen in der Nahrungskette und die infolgedessen auftretende relativ hohe Belastung gestillter Säuglinge hat zu Besorgnissen hinsichtlich möglicher negativer Folgen für die Gesundheit dieser Kinder geführt. Ein Fokus der Arbeit ist Frage, ob der Kontamination von Humanmilch mit polychlorierten Dibenzo-p-dioxinen (PCDDs, 'Dioxine'), Dibenzofuranen (PCDFs, 'Furanen') und Biphenylen (PCBs) in Deutschland zu messbaren Veränderungen sensibler biologischer Parametern führt. Blut wurde im Alter von 11 Monaten von gestillten (für mindestens 4 Monate, n=80) und nicht gestillten Kindern (n=21) entnommen zur umfangreichen Untersuchung des Immunsystems, von biologischen Parametern im Plasma und von Parametern der Schilddrüsenfunktion. Die direkte Messung von PCDDs, PCDFs und PCBs im Plasma bei den Kindern und deren Müttern konnte die erwartete Akkumulation dieser Verbindungen bestätigen, die etwa 4-fach höheren Werten beim Kind (im Vergleich zu mütterlichen Werten) nach einer langen Stillperiode vom 40 Wochen entspricht. Es konnte keine signifikante Korrelation von den untersuchten biologischen Parametern mit den Fremdstoff-Konzentrationen gefunden werden. Somit konnten keine biologischen Effekte dieser in der Muttermilch ungewünschten Verbindungen nachgewiesen werden, und die bestehende Stillempfehlung konnte bekräftigt werden. Der zweite Fokus der Arbeit beschäftigt sich mit der Frage von biologischen Wirkungen bei zwei Frauen, die gegenüber der am meisten toxischen Dioxin-Verbindung exponiert wurden: 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD). Diese Frauen hatten die höchsten je beim Menschen gemessenen Konzentrationen, eine der beiden leidet unter einer schweren Chlorakne. Es wurde ein breites Spektrum immunologischer Parameter untersucht sowie die Aktivität der Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) Aktivität in der Leber, die mit dem Koffein-Test gemessen wurde. Zum Vergleich wurden zwei Kontrollgruppen bestehend aus 30 Nichtrauchern bzw. 20 starken Rauchern untersucht unter Verwendung der gleichen Methoden. Die Ergebnisse des Koffein-Tests zeigen eine ca. 10-fach höhere CYP1A2-Aktivität bei den hoch TCDD-exponierten Frauen, während Tabakrauch (durchschnittlich 28 Zigaretten pro Tag) zu einem maximal 1,8-fachem Anstieg führte. Die immunologischen Untersuchungen zeigten keine Hinweise auf einen starken Einfluss von TCDD bei den hochexponierten Frauen. Es bestätigte sich, dass der Mensch relativ wenig sensibel ist in Hinblick auf die toxischen Effekte von TCDD. / The accumulation of lipophilic and biologically persistent chlorinated hydrocarbons in the food chain and the following relatively high exposure of breast-fed infants has caused concern about possible negative health effects in these children. One focus of the document is the question whether the contamination of human milk with polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs, 'dioxins'), dibenzofurans (PCDFs, 'furans') and biphenyls (PCBs) in Germany leads to measurable changes of sensitive biological parameters. Blood was taken from breast-fed (for at least four months, n=80) and formula-fed infants (n=21) at the age of 11 months for extensive investigations regarding the immune system and biological parameters in plasma including those of the thyroid function. From direct measurements of PCDDs, PCDFs and PCBs in plasma of the children and their mothers, the expected accumulation of the compounds was confirmed, corresponding to about 4-times higher values in the infant (compared to maternal values) following a long duration of breast-feeding of 40 weeks. For the different biological parameters investigated, no significant correlation with concentrations of the xenobiotics was found. Therefore, biological effects of these unwanted compounds in human milk. could not be detected, and the existing recommendation for breast-feeding was emphasized. The second focus of the document is the investigation of biological changes in two women exposed to the most toxic dioxin: 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). These women had the highest concentrations of this compound ever measured in adults, one of them suffering from severe chloracne. A broad panel of immunological parameters was measured as well as hepatic cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) activity using the caffeine test. For comparison, two age-matched control groups of 30 non-smokers and 20 heavy smokers were studied using the same methods. Results of caffeine tests showed an about 10-fold increase of CYP1A2 activity in the highly TCDD-exposed women, whereas tobacco smoke (28 cigarettes per day on average) was found to increase the activity 1.8-times maximally. Immunological investigations did not reveal a strong impact of TCDD in these highly exposed women. These results confirm that humans are relatively insensitive to the toxic effects of dioxins.