Wir untersuchten Liquor- und Serumproben von 40 an einem shuntversorgten Hydrocephalus erkrankten Kindern auf die Konzentration der Zytokine bFGF, TGF-β1, VEGF, IL-6, IGF-1 und Leptin sowie deren Korrelation mit dem Risiko von Shuntinsuffizienzen. Dabei konnten wir die Hypothese bestätigen, dass erhöhte Konzentration der fibrogenen Zytokine bFGF und TGF-β1 im Serum bzw. Liquor mit einem erhöhten Risiko für operationspflichtige Shuntinsuffizienzen durch Obstruktion des Schlauchsystems einhergehen, und dass diese Komplikationen mit steigenden Zytokinkonzentrationen umso eher eintreten. Außerdem war bFGF im Liquor von Kindern, die zum Abnahmezeitpunkt an einer Shuntdysfunktion durch Obstruktion oder Einwachsen des Shunts litten, signifikant höher als bei Kindern, die zum Zeitpunkt der Abnahme keine Shuntdysfunktion aus eben genannten Gründen hatten. Des Weiteren fanden wir Konzentrationsunterschiede für IL-6 im Liquor zwischen den einzelnen Ursachen der Erkrankung, wobei das Zytokin am höchsten bei Tumorpatienten war, gefolgt von posthämorrhagischem und postmeningitischem Hydrocephalus, und am niedrigsten bei Kindern mit kongenitaler ZNS-Fehlbildung.

Die nekrotische Enteritis (NE) und Kokzidiose des Huhnes sind häufige Darmerkrankungen weltweit und führen jedes Jahr zu hohen Wirtschaftsverlusten als Folge der Mortalität und Kosten für Behandlung und Bekämpfung. Die beiden Erkrankungen werden meistens bei Mastbroilern zwischen der 3. und 6. Lebenswoche festgestellt. Weil die leistungsfördernden Antibiotika im Geflügelfutter in der EU nicht mehr eingesetzt werden dürfen, ist das Risiko der NE in den letzten Jahren gestiegen. Fischmehl, Stress und Krankheiten sind prädisponierende Faktoren für die Entstehung der NE aber auch die Hühnerkokzidiose spielt in der Hinsicht eine wichtige Rolle. Die Mechanismen der Pathogenese bei der Wechselwirkung zwischen Kokzidiose und NE sind unklar. Bisher wurden verschiedene Infektionsmodelle zur Erforschung der NE unter Beteiligung von Ko-Infektionen zwischen Eimerien und C. perfringens eingesetzt. Dabei steht neben der Krankheitsentstehung auch die effiziente Bekämpfung dieser Erkrankung als großes Problem der Geflügelindustrie im Forschungsmittelpunkt. C. perfringens ist auch bei gesunden Tieren ein häufiger Darmbewohner, wobei bestimmte Stämme verschiedene Toxintypen wie Alpha-, TpeL- und Beta-Toxine produzieren können und damit ursächlich zur Entstehung der NE beitragen, aber ohne andere prädisponierende Auslöser kommt es in der Regel nicht zum Ausbruch. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei In-vivo-Modelle zur experimentellen Induktion der NE des Huhnes entwickelt. Ziele waren sowohl die genauere Untersuchung der Pathogenese der NE durch Ko-Infektionen mit Eimerien und Kokzidien als auch die Evaluierung von potentiellen neuartigen Bekämpfungsmöglichkeiten. Außerdem wurde ein In-ovo-Modell etabliert.

In der Pathophysiologie der Depression könnte das Zusammenspiel von Immun- und Nervensystem eine zentrale Rolle spielen. In den Krankheitsepisoden zeigen depressive Patienten eine gesteigerte Produktion pro-inflammatorischer Zytokine wie z. B. Interleukin (IL)-1β und dem Tumornekrosefaktor (TNF)-α. Es gibt nur begrenzte Informationen bezüglich der Effekte von Antidepressiva auf Zytokine. Die meisten Studien berichten nur über die Veränderungen einzelner Zytokine und keine hat bis jetzt über Effekte von Antidepressiva auf IL-22 berichtet. Wir haben systematisch die Wirkung von drei Antidepressiva, nämlich Citalopram, Escitalopram und Mirtazapin auf die Sekretion der Zytokine IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-17, IL-22 und TNF-α in einem Vollblutverfahren in-vitro untersucht. Als Immunstimulanzien wurden der gegen humanes CD3 gerichtete monoklonale Antikörper OKT3 und der gegen CD40 gerichtete monoklonale Antikörper 5C3 verwendet. Es zeigte sich, dass es unter Citalopram zu einer erhöhten IL-1β, I-6, IL-22 und TNF-α-Produktion und unter Mirtazapin zu einer erhöhten Produktion von IL-1β, IL-22 und TNF-α gegenüber der Kontrollbedingung, in der keine Antidepressiva zugesetzt wurden, kam. Unter Escitalopram kam es zu einer gegenüber der Kontrollbedingung verringerten IL-17-Produktion. Der Einfluss der Antidepressiva auf IL-2 und IL-4 war für alle drei Psychopharmaka nicht signifikant. Verglichen mit Escitalopram führte Citalopram zu höheren IL-1β-, IL-6-, IL-17- und IL-22-Konzentrationen und Mirtazapin führte zu einer höheren IL-1β-, IL-17-, IL-22- und TNF-α-Produktion. Möglicherweise besteht ein Bezug zwischen dem Profil der Zytokinproduktion eines Antidepressivums und seinen therapeutischen Effekten, Nebenwirkungen und seinem Rückfallrisiko. Zur Überprüfung dieser Hypothese sind jedoch in-vivo Studien notwendig. / The interplay between immune and nervous systems plays a pivotal role in the pathophysiology of depression. In depressive episodes, patients show increased production of pro-inflammatory cytokines such as interleukin (IL)-1β and tumor necrosis factor (TNF)-α. There is limited information on the effect of antidepressant drugs on cytokines, most studies report on a limited sample of cytokines and none have reported effects on IL-22. We systematically investigated the effect of three antidepressant drugs, citalopram, escitalopram and mirtazapine, on secretion of cytokines IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-17, IL-22 and TNF-α in a whole blood assay in vitro, using murine anti-human CD3 monoclonal antibody OKT3, and 5C3 monoclonal antibody against CD40, to stimulate T and B cells respectively.Citalopram increased production of IL-1β, IL-6, TNF-α and IL-22. Mirtazapine increased IL-1β, TNF-α and IL-22. Escitalopram decreased IL-17 levels. The influence of antidepressants on IL-2 and IL-4 levels was not significant for all three drugs. Compared to escitalopram, citalopram led to higher levels of IL-1β, IL-6, IL-17 and IL-22; and mirtazapine to higher levels of IL-1β, IL-17, IL-22 and TNF-α. Mirtazapine and citalopram increased IL-22 production. The differing profile of cytokine production may relate to differences in therapeutic effects, risk of relapse and side effects.

ithium is an important psychopharmacologi- cal agent for the treatment of unipolar as well as bipolar affective disorders. Lithium has a number of side effects such as hypothyroidism and aggravation of psoriasis. On the other hand, lithium has pro-inflammatory effects, which appear beneficial in some disorders associated with immunological deficits, such as human immunodeficiency virus (HIV) infection and systemic lupus erythematosus (SLE). Therefore, immunological characteristics of lithium may be an important consideration in individualized ther- apeutic decisions. We measured the levels of the cytokines interleukin (IL)-1ß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-22, IL-17 and tumour necrosis factor (TNF)-a in the stimulated blood of thirty healthy subjects supplemented with lithium alone, the antidepressants citalopram, escitalopram or mirtazapine alone, the combination of each antidepressant with lithium, and a no drug control. These drugs were tested under three blood stimulant conditions: murine anti-human CD3 monoclonal antibody OKT3 and the 5C3 monoclonal antibody (OKT3/5C3), phytohemagglutinin (PHA), and unstimulated blood. Lithium, alone and in combination with any of the tested antidepressants, led to a consistent increase of IL-1ß, IL-6 and TNF-a levels in the unstimulated as well as the stimulated blood. In the OKT3/ 5C3- and PHA-stimulated blood, IL-17 production was significantly enhanced by lithium. Lithium additionally increased IL-2 concentrations significantly in PHA-stimu- lated blood. The data support the view that lithium has pro- inflammatory properties. These immunological character- istics may contribute to side effects of lithium, but may also explain its beneficial effects in patients suffering from HIV infection or SLE.

Die vorliegende Querschnittstudie untersuchte Serumkonzentrationen pro- und antiinflammatorischer Zytokine und deren Modulation durch körperliche Aktivität bei Patienten mit Adipositas, definiert durch einen Body Mass Index (BMI)≥ 30 kg/m², im Vergleich zu nicht-adipösen Probanden (BMI< 30 kg/m²). Weiterhin war der spezifische Einfluss der zentralen (viszeralen) Adipositas auf diese Zytokine Gegenstand dieser Studie. Dazu wurden die Serumkonzentrationen von Interleukin (IL)-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierendem Faktor (GM-CSF), Interferon (IFN)-γ und Tumornekrosefaktor (TNF)-α bei adipösen und zentral-adipösen Patienten sowie bei nicht-adipösen Probanden bestimmt und zwischen den einzelnen Gruppen verglichen. Weiterhin wurden Korrelationen der Zytokinserumkonzentrationen mit Adipositas-relevanten Körpermaßen berechnet. Durch objektive Aktivitätsaufzeichnung mittels Aktometrie wurde darüber hinaus der Einfluss physischer Betätigung auf die Zytokinspiegel untersucht. Es zeigten sich signifikant erhöhte pro- und antiinflammatorische Zytokinkonzentrationen bei adipösen und zentral-adipösen Patienten. Weiterhin war eine geringere körperliche Aktivität mit höheren Konzentrationen bestimmter Zytokine assoziiert. Die Konzentrationen mehrerer Zytokine korrelierten darüber hinaus mit bestimmten adipometrischen Daten. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Adipositas mit inflammatorischen Prozessen assoziiert ist, die eine Veränderung der Produktion pro- und antiinflammatorischer Zytokine zur Folge haben, und sie weisen darauf hin, dass diese inflammatorischen Prozesse durch physische Aktivität abgemildert werden könnten. Einschränkend ist jedoch zu bedenken, dass eine Querschnittstudie nur Hinweise auf mögliche Kausalzusammenhänge, aber keine Belege hierfür bieten kann.:Inhaltsverzeichnis 1. Bibliographische Beschreibung 4 2. Einführung 5 2.1. Einleitung 5 2.2. Ziel und Fragestellung der vorliegenden Arbeit 7 2.3. Methodik 8 2.4. Ergebnisse 11 2.4.1. Der Einfluss von genereller Adipositas auf die Serumkonzentrationen von Zytokinen 11 2.4.2. Der Einfluss von zentraler Adipositas und Fettverteilung auf die Serumkonzentrationen von Zytokinen 11 2.4.3. Der Einfluss von körperlicher Aktivität und Energieumsatz auf die Serumkonzentration von Zytokinen 11 2.5. Diskussion 13 2.5.1. Diskussion des Einflusses von genereller Adipositas auf die Serumkonzentrationen von Zytokinen 13 2.5.2. Diskussion des Einflusses von zentraler Adipositas und Fettverteilung auf die Serumkonzentrationen von Zytokinen 14 2.5.3. Diskussion des Einflusses von körperlicher Aktivität und Energieumsatz auf die Serumkonzentrationen von Zytokinen 14 3. Originalpublikation 17 4. Zusammenfassung 35 5. Literaturverzeichnis 37 6. Abkürzungsverzeichnis 46 7. Anlagen 47 7.1. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 47 7.2. Lebenslauf 48 7.3. Publikationen 50 7.4. Übersichtsartikel: Der Einfluss von Zytokinen auf die Wachheitsregulation 51 7.5. Danksagung 66

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Es konnte bisher vielfach gezeigt werden, dass Zytokine im Zusammenhang mit depressiven Störungen stehen. Darauf aufbauend untersuchten wir die Expression mehrerer Zytokine bei depressiv Erkrankten. Wir verglichen die Serumkonzentrationen der Interleukine (IL) IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 und IL-13, des Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulierenden Faktors (GM-CSF), des Interferons-gamma (IFN-) und des Tumornekrosefaktors-alpha (TNF-) bei 64 Probanden mit einer akuten depressiven Symptomatik und bei 206 nicht-depressiven Probanden. Depressive Patienten wiesen im Vergleich zu den nicht-depressiven Probanden erhöhte Konzentrationen von IL-2, IL-5, IL¬¬-12, IL-13, GM-CSF, IFN- und TNF- auf. Bei Aufteilung der Gruppen in nicht-adipöse (BMI < 30) und adipöse (BMI ≥ 30) Probanden zeigten nicht-adipöse Depressive (n = 40) erhöhte Konzentrationen von IL-5, IL-12, IL-13, GM-CSF, IFN- und TNF- im Vergleich zu den nicht-adipösen Probanden ohne eine Depression (n=85). Adipöse Depressive (n = 24) zeigten erhöhte Konzentrationen von IL-5, IL-12 und IFN- verglichen mit adipösen Probanden ohne eine Depression (n = 121). Verschiedene Zytokinkonzentrationen waren in Abhängigkeit von körperlicher Aktivität, Berufstätigkeit und Schlafverhalten verändert, was eine Assoziation der Zytokinproduktion mit Verhaltensaspekten nahelegt. Die Ergebnisse unterstützen die Annahme einer Überexpression pro-inflammatorischer Zytokine bei der Depression und erweitern das Spektrum der Zytokine, die möglicherweise mit Depressionen assoziiert sind, um GM-CSF, IL-5 und IL-13. Veränderungen dieser Zytokine könnten zur Erklärung beitragen, warum allergische und asthmatische Erkrankungen häufig mit einer Depression einhergehen.

Toll-Like Rezeptoren (TLR) erkennen Motive von diversen Komponenten (Proteine, Lipoproteine, Lipopolysaccharide, Nukleinsäuren) von Mikroorganismen, Viren und wirtseigenen Zellen, die als Agonisten eine Signalkaskade induzieren. Diese Agonisten werden als PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns), MAMPs (Microbe-Associated Molecular Patterns) oder DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) bezeichnet. Werden TLRs stimuliert, kommt es zur Aktivierung von Signalkaskaden, die in einer agonistenspezifischen Freisetzung charakteristischer Muster von proinflammatorischen und antiinflammatorischen Zytokinen münden. Infektionserreger haben unterschiedliche Strategien entwickelt, um mittels Pathogenitätsfaktoren die Erkennung durch Immunzellen und damit der Wirtsimmunantwort zu umgehen. Yersinien, Salmonellen und Shigellen injizieren über Typ 3 Sekretionssysteme (T3SS) Effektorproteine in Wirtszellen und modifizieren die Aktivität von Rho GTPasen. Bisher wurden diese T3SS-Effektoren hinsichtlich Phagozytoseaktivierung bzw. -inhibition untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde die Frage untersucht, welche Rolle die Rho GTPasen von primären murinen Makrophagen für die TLR-Signalkaskade und Zytokinantwort haben könnten. Für diesen Zweck wurden erstmalig M-CSF differenzierte Knochenmarkmakrophagen (M-MΦ) sowie GM-CSF differenzierte Knochenmarkmakrophagen (GM MΦ) mit gendeletierten Rho GTPasen Rac1, RhoA, Rac1/RhoA sowie Cdc42 auf ihre Zytokinantwort nach PAMP (LPS, Pam3CSK4 und CpG) -Stimulierung untersucht. Für die konditionale Gendeletion wurden Mäuse mit „gefloxten“ Rho GTPase-Genen mit LysMCre Mäusen zur zellspezifischen Gendeletion gekreuzt. Die Aktivität des LysM-Promotors wurde in M-MΦ und GM-MΦ aus LysM-eGFP knockin Mäusen überprüft. Dabei wurde nachgewiesen, dass eine LysMCre abhängige Gendeletion mit nachfolgender Depletion von Rho GTPasen sowohl in M-MΦ als auch in GM-MΦ mit sehr hoher Effizienz entsteht. Interessanterweise zeigten GM-MΦ, die in der Literatur auch als DCs bezeichnet und damit keinen aktiven LysM Promotor haben sollten (Clarke and Gordon, 1998), ein starkes LysM-eGFP Signal und wiesen auch Rho GTPase-Gendeletionen auf. Bei den GM-MΦ handelt es sich wahrscheinlich um eine Mischpopulation unterschiedlich differenzierter MΦ-Subpopulationen, die keine klare PAMP/TLR-Signalantwort erwarten lassen. Neben der Verwendung von primären Knochenmarkzellen sollte geprüft werden, ob HoxB8 immortalisierte Knochenmarkzellen (Wang et al., 2006) von konditionalen Rho GTPase-knockout Mäusen ebenso für die TLR Fragestellung verwendet werden können. Das Wachstumsverhalten sowie die Oberflächenmarker der immortalisierten GM-iMΦ ähneln dem der primären GM-MΦ (Rosas et al., 2011), jedoch nicht das Zytokinsekretionsmuster nach TLR-Stimulierung. Da auch die immortalisierten GM-iMΦ heterogene Populationen bilden, wurde auf eine weitere Analyse hinsichtlich der PAMP-Zytokinantwort verzichtet und die Analyse auf primäre M-MΦ fokussiert. In M MΦ(Rac1-/-) und M-MΦ(RhoA-/-) konnten eindeutige Unterschiede zu M-MΦ (wt) und damit eine wichtige Rolle der Rho GTPasen bei der TLR-Signalkaskade und Zytokinantwort in M-MΦ nachgewiesen werden. Die 6 h-Stimulierung mit den spezifischen TLR2-, TLR4- bzw. TLR9-Agonisten Pam3CSK4, LPS bzw. CpG führte in M-MΦ(Rac1-/-) zu verstärkter IL-10 Sekretion (exkl. TLR2), in M MΦ(RhoA-/-) dagegen zu verstärkter IL-12 Sekretion. Nach 24 h-Stimulierung mit den verschiedenen TLR-Agonisten sind die Zytokinmuster für die M-MΦ(wt) und Rho GTPase-deletierten M-MΦ ähnlich (exkl. für IL-10 nach TLR2- und TLR9-Stimulierung). Yersinien injizieren mittels T3SS-Injektisome den Rac1-Inhibitor YopE (Rac-GAP) und den Rho GTPasen-Inhibitor YopT (proteolytische Spaltung des C-terminalen prenylierten Cystein-Membranankers, bevorzugt von RhoA), was zur Inhibition der Rho GTPasen der kontaktierten Phagozyten führt. Es wurden deshalb auch die Zytokinmuster nach TLR-Stimulierung von M-MΦ (Rac1-/-/RhoA-/-) bestimmt. Im Vergleich zu M-MΦ(wt) war die IL-12 Antwort praktisch unverändert, während die TNFα und die IL-6 Antwort der M-MΦ (Rac1-/-/RhoA-/-) erhöht waren. Mit diesen Ergebnissen der Rac1- und RhoA-abhängigen Freisetzung von proinflammatorischen und antiinflammatorischen Zytokinen durch M-MΦ können jetzt gezielte infektionsbiologische Untersuchungen z.B. mit Yersinien durchgeführt werden, um die pathogenetische Bedeutung der mikrobiellen Modulation der Rho GTPasen auf die Wirtsabwehr bzw. Zytokinantwort zu analysieren.

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Untersuchung von Zytokinen der TNF-SF und TNFR-SF bei unipolar Depressiven im Vergleich zu Gesunden und Aktivitätsanalyse von ROIs des Default Mode Networks bei unipolar Depressiven im Vergleich zu Gesunden und die Untersuchung des Zusammenhangs der 2 untersuchten Parameter.:Abkürzungsverzeichnis 4 1. Einleitung 7 Unipolare Depression im Allgemeinen 7 Depression und Inflammation 8 Strukturelle und neurophysiologische Veränderungen bei der unipolaren Depression 16 Depression, Inflammation und Aktivität der ´Regions of interest´ 21 2. Fragestellung 23 3. Materialien und Methoden 24 Studiendesign 24 Auswahl der Studienteilnehmer 24 Diagnostik der Depression 25 Probengewinnung und biochemische Analyse 25 EEG-Aufzeichnungen 26 EEG-Prozessierung und LORETA-Analysen 27 Verlaufsbeobachtung der Depressiven 29 Statistische Analysen der Zytokinkonzentrationen 29 Statistische Analysen der Stromdichten der ROIs 30 4. Ergebnisse 31 Soziodemographie 31 Vergleiche der TNF-/ TNFR-SF Konzentrationen zwischen den untersuchten Gruppen 32 Assoziationen zwischen den Konzentrationen der TNF-/ TNFR-SF- Mitgliedern und den klinischen Variablen 33 Assoziationen zwischen den Konzentrationen der Mitglieder der TNF/ TNFR- SF und der Soziodemographie 35 Gruppenvergleich der Hirnaktivitäten in den ROIs zwischen Depressiven und gesunden Kontrollen 37 Korrelationen zwischen den Konzentrationen der Mitglieder der TNF-SF und den Aktivitäten der ROIs des DMN 38 Depressive Probanden 38 Gesunde Kontrollen 42 5. Diskussion 46 6. Zusammenfassung der Arbeit 56 7. Literaturverzeichnis 59 8. Anhang 77 Tabellenverzeichnis 78 Abbildungsverzeichnis 79 Lebenslauf 80 Selbstständigkeitserklärung 81 Danksagung 82