La résistance en chimiothérapie est principalement associée au gène de résistance multiple aux médicaments (MDR) qui régule l'expression de la glycoprotéine-P (P-gp). Le rôle de cette protéine est d'expulser hors de la cellule des agents xénobiotiques. L'objectif principal de nos travaux était de développer des inhibiteurs de la P-gp afin de restaurer l'efficacité des traitements de chimiothérapie. Quinze nouveaux dérivés d'anthranilamides ont été préparés en modifiant la structure de l'espaceur entre N1 et N2 . L'activité inhibitrice de ces composés (EC5o(VLB)) variait de 59 à 1345 nM. Nos résultats montrent que : 1) une chaîne alkyle de 2 carbones entre N1 et N2 permet d'obtenir la meilleure activité inhibitrice, 2) un centre chiral R ou S influence peu l'activité inhibitrice; 3) la présence d'un cyclohexyle entre N1 et N2 n'augmente pas l'activité inhibitrice; 4) un groupement arylpipérazinyle entre N1 et N2 augmente de 200 % l'activité inhibitrice; et 5) un groupement méthoxyle sur la partie anthranilique augmente de 200 % l'activité inhibitrice. L'anthranilamide P24 est le composé le plus efficace et possède un EC5o(VLB) de 59±35 nM. Des études in vivo sur des souris porteuses de tumeurs surexprimant la P-gp montrent que P24 augmente l'espérance de vie de 32 % (p<0,01) lorsque comparé au groupe de souris non traitées et de 20 % (p<0,05) lorsque comparé au groupe de souris traitées avec la vincristine seulement. Des études sur l'inhibition des CYP450 avec les composés P03, PI7 et P24 révèle un profile d'inhibition différent de celui de l'anthranilamide XR9576 principalement au niveau du CYP3A4. Les études de modélisation moléculaire COMFA et COMSIA ont permis d'établir le modèle suivant comme essentiel à l'activité des dérivés d'anthranilamides: 1) un groupement accepteur d'hydrogène en position 3 d'un système biaromatique encombré à la région A de XR9576; 2) un groupement accepteur d'hydrogène ou un atome chargé négativement et un groupement aromatique chargé positivement à la région B de XR9576; 4) un groupement hydrophobe au niveau de l'espaceur; 5) deux groupements accepteurs d'hydrogène et un groupement encombré aromatique à la région D de XR9576; et 6 ) la présence des deux amides de la partie anthranilique.

Thèse ou mémoire avec insertion d’articles / L'objectif principal de cette thèse est de développer un échafaudage à cellules ouvertes qui ne nécessite pas de traitement supplémentaire avec des solvants pour offrir une bonne adhérence interfaciale et favoriser la prolifération des ostéoblastes. Pour atteindre cet objectif, diverses étapes ont été suivies et discutées dans les différents chapitres de la thèse. Au chapitre 2, la technique de moulage par compression a été utilisée pour développer une mousse à cellules ouvertes en acide polylactique (PLA) en utilisant la technique de plan d'expérience (Design of Experiments, DoE, en anglais). Les travaux réalisés ont montré que la structure cellulaire de la mousse développée était affectée par les trois paramètres de procédé suivants : le temps de moussage, la température d'ouverture du moule et la concentration massique de l'agent de moussage, l'azodicarbonamide (ADA). Une équation de régression reliant la taille moyenne des cellules à ces trois paramètres a été développée à partir du DoE, et l'analyse de variance (ANOVA) a été utilisée pour trouver les meilleurs paramètres d'ajustement correspondant aux données expérimentales. Au chapitre 3, nous avons développé et analysé une variété d'échafaudages à cellules ouvertes composés de chitosane (CS) et de copolymère chitosane greffé PLA (CS-g-PLA) dispersés à l'intérieur de la matrice PLA. Les résultats ont démontré une dégradation hydrolytique des échafaudages composites PLA/CS, ce qui n'était pas le cas pour les échafaudages PLA/CS-g-PLA modifiés qui présentaient une bonne stabilité hydrolytique. Par conséquent, par rapport aux échafaudages PLA/CS non compatibilisés, les échafaudages PLA/CS-g-PLA ont démontré une adhésion et une prolifération élevées des ostéoblastes après trois et cinq jours de culture cellulaire. Enfin, nous avons montré au chapitre 4 des résultats expérimentaux sur le développement, par la technique de moulage par compression, d'échafaudages poreux à cellules ouvertes en PLA sans l'utilisation de solvants additionnels. L'originalité de ce travail consiste à utiliser un composite moussant chimique spécialement préparé, que nous avons nommé CFCO, dans lequel le copolymère CS-g-PLA a été ajouté à différentes concentrations dans un mélange de PLA et d'ADA utilisé comme agent chimique de moussage. Lors du moussage des échafaudages à base de PLA à l'aide de ce CFCO spécial, le copolymère CS-g-PLA, qui est un composant du CFCO, migre à la surface des pores générés et y est immobilisé. La localisation du copolymère CS-g-PLA à la surface des pores a été confirmée par la microscopie électronique à balayage (MEB) et la microscopie confocale. Pour une concentration de copolymère CS-g-PLA de 6,90 % en poids, le fait que le copolymère ait été maintenu exposé à la surface des pores a conduit à une prolifération cellulaire d'environ 52 % supérieure à celle obtenue avec l'échantillon témoin de PLA pur, et de 28 % supérieure à celle obtenue avec 10 % en poids de CS-g-PLA dispersé à l'intérieur de la matrice PLA. / The main objective of this thesis is to develop an open-cell scaffold without the need of any further solvent treatment to provide a good interfacial adhesion and proliferation properties for osteoblast cells. To attain this objective, different steps were followed and discussed in the following chapters. In chapter 2, a compression molding technique was used to develop a polylactic acid (PLA) open-cell foam morphology using a design of experiments (DoE) methodology. It was observed that the cellular structure was affected by three molding parameters: the foaming time, mold opening temperature, and the weight concentration of azodicarbonamide (ADA) blowing agent. The analysis of variance (ANOVA) was performed to identify the optimal fitting parameters based on the experimental data, and a regression equation relating the average cell size to the three mentioned processing parameters was developed from the DoE. The analysis of variance (ANOVA) was used to find the best dimensional fitting parameters based on the experimental data. In chapter 3, we developed and analyzed a variety of open-cell scaffolds composed of chitosan (CS) and CS-g-PLA copolymer dispersed inside the PLA matrix. The corresponding results demonstrated an hydrolytic degradation of PLA/CS composite scaffolds, which was not the case for the modified PLA/CS-g-PLA scaffolds that showed a good hydrolytic stability. Consequently, compared to uncompatibilized PLA/CS scaffolds, compatible PLA/CS-g-PLA scaffolds demonstrated high osteoblast cell adhesion and proliferation after three and five days of cultured cells. Finally, we showed in chapter 4 experimental results on the development, by compression molding, of solvent-free PLA open-cell porous scaffolds. The originality consists of using a specially prepared chemical foaming composite, that we named CFCO, in which CS-g-PLA copolymer was added at various concentrations into a mixture of PLA and ADA used as chemical foaming agent. During the foaming of the PLA-based scaffolds using this special CFCO, the CS-g-PLA copolymer, which is a component of the CFCO, is projected toward the surface of the generated pores and immobilized there. The localization of CS g-PLA copolymer on the surface of the pores was confirmed by scanning electron microscopy (SEM) and confocal microscopy. For CS-g-PLA copolymer concentration of 6.90 wt.%, the fact that it was kept available on the surface of the pores led to osteoblast cells proliferation about 52% higher than that obtained with the pure PLA control sample and 28% higher than that obtained with 10 wt.% CS-g-PLA dispersed inside the whole PLA matrix.

Des membranes conductrices composées de polypyrrole (PPy) dopé à l'héparine (HE) et de polylactide biodégradable (PLLA) ont été produites pour transmettre une stimulation électrique (ES) à des cellules en culture. La préparation de ces membranes constituées de PPy/HE/PLLA nécessite beaucoup de temps ; et la reproductibilité n'était pas satisfaisante. Le premier objectif de cette étude est de raccourcir le temps de préparation, d'améliorer les propriétés conductrices des membranes fabriquées en PPy/HE/PLLA. Le deuxième objectif est d'évaluer la cytotoxicité des nouvelles membranes, et leur utilisation pour délivrer des stimulations électriques aux fibroblastes de peau humaine. Le PPy a été synthétisé par polymérisation oxydative en utilisant l'héparine comme co-dopant. Les particules de PPy ont été mélangées avec le PLLA dans un rapport de 1:9 (p/p) dans du chloroforme. La solution a ensuite été coulée et séchée pour former une fine membrane de PPy/HE/PLLA. Cette membrane a été analysée par microscopie électronique à balayage (MEB) pour la morphologie de surface et par spectroscopie infrarouge de Fourier (FTIR) pour la chimie de surface. Sa conductivité a été mesurée par un système de sonde à quatre points. Sa cytocompatibilité a été évaluée en utilisant des fibroblastes de peau humaine par coloration Hochets et test MTT. La stabilité électrique a été déterminée dans un milieu de culture cellulaire pendant 24 heures. L'effet de la ES a été évalué après 6 et 24 heures d'exposition des fibroblastes à un champ électrique de 200 mV/mm. La membrane en PPy/HE/PLLA a affiché une conductivité d'environ 1,6 × 10⁻⁴ S/cm. Les observations SEM ont montré que les particules de PPy formaient des agrégats uniformes dispersés sur la surface. L'analyse FTIR a confirmé la présence de PPy et de PLLA. Les membranes n'étaient pas cytotoxiques et ont délivré des ES pour augmenter la prolifération des fibroblastes. Le nouveau protocole améliore considérablement l'efficacité et la reproductibilité de la préparation des membranes. La nouvelle membrane PPy/HE/PLLA possède une conductivité et une stabilité adéquates pour soutenir la croissance cellulaire sous stimulation électrique. / Electrically conductive membranes made of heparin (HE)-doped polypyrrole (PPy) and biodegradable polylactide (PLLA) have been engineered to mediate electrical stimulation (ES) to cultured cells. The preparation of such PPy/HE/PLLA membranes was time-consuming, and reproducibility was not satisfactory. The first objective of this thesis is to shorten the preparation time, improve the property consistency, and characterize the properties of the new PPy/HE/PLLA membranes. The second objective is to evaluate the new membranes' cytotoxicity and their suitability as a conductive cell culture substrate in electrically stimulating human skin fibroblasts. The PPy was synthesized by oxidative polymerization using heparin as the co-dopant. The PPy particles were mixed with the PLLA at a 1:9 ratio (w/w) in chloroform. The solution was then cast and dried to form a thin PPy/HE/PLLA membrane. This membrane was analyzed by scanning electron microscopy (SEM) for surface morphology and by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) for surface chemistry. A four-point probe system was used to measure its conductivity. Its cytocompatibility was evaluated using human skin fibroblasts by Hoechst staining and MTT assay. The electrical stability was measured in a cell culture medium for 24 hours. The effect of ES was evaluated after 6- and 24-hour exposures of the fibroblasts to an electrical field of 200 mV/mm. The PPy/HE/PLLA membrane had a conductivity of about 1,6 × 10⁻⁴ S/cm. The SEM observations showed that the PPy particles formed uniform aggregates dispersed as "islands" on the surface. The FTIR analysis confirmed the presence of PPy and PLLA. The membranes were not cytotoxic and delivered ES to increase fibroblast proliferation. The new protocol significantly increases membrane preparation efficiency and reproducibility. The new PPy/HE/PLLA membrane has adequate conductivity and stability to support cell growth under ES.

Le surplus mondial et le faible prix du lactose ont attiré l’attention de chercheurs et de l’industrie pour développer des procédés novateurs pour la production de dérivés du lactose à valeur ajoutée, tels que l’acide lactobionique (ALB), qui est un produit à haute valeur ajoutée obtenu par l’oxydation du lactose, avec d’excellentes propriétés pour des applications dans les industries alimentaire et pharmaceutique. Des recherches sur la production d’ALB via l’oxydation catalytique du lactose avec des catalyseurs à base de palladium et de palladium-bismuth, ont montré des bonnes conversions et sélectivités envers l’ALB. Cependant, le principal problème de ces catalyseurs est leur instabilité par lixiviation et désactivation par suroxydation au cours de la réaction. Les catalyseurs à base d’or ont montré une meilleure performance que les catalyseurs de bismuth-palladium pour l’oxydation de glucides. Cependant, trouver un catalyseur robuste pour l’oxydation du lactose est encore un grand défi. Dans cette dissertation, des nouveaux catalyseurs à base d’or supportés sur des matériaux mésostructurés de silicium (Au/MSM) ont été synthétisés par deux méthodes différentes, et évalués comme catalyseurs pour l’oxydation du lactose. Les catalyseurs ont été caractérisés à l’aide de la physisorption de l’azote, DRX, FTIR, TEM et XPS. Les effets des conditions d’opération, telles que la température, le pH, la charge d’or et le ratio catalyseur/lactose, sur la conversion du lactose ont été étudiés. Finalement, le procédé de déminéralisation de la solution de lactobionate de sodium à la sortie du réacteur a été étudié à l’aide de deux approches: l’électrodialyse avec des membranes bipolaires (EDMB) et la technologie d’échange d’ions. Des catalyseurs Au/MSM hautement actifs ont été synthétisés avec succès par la co-condensation d’un mélange de bis [3-(triéthoxysilyl) propyle] tétrasulfide (BTESPTS), tétra-éthyle ortho-silicate (TEOS) et le précurseur d’or (HAuCl4) en milieu acide, avec le tribloc co-polymère EO20PO70EO20 utilisé comme agent structurant. Il a été trouvé que l’augmentation du ratio molaire BTESPTS/TEOS provoque un changement dans la structure des matériaux, laquelle passe d’une structure 2D-hexagonal très ordonnée à une structure mixte de type hexagonal-vésicule et mousse cellulaire. Dans les conditions opératoires optimales (charge d’or = 0.7% en poids, T = 65ºC, catalyseur/lactose ratio = 0.2, pH = 8-9, débit d’air = 40 mL·min-1), le lactose a été complètement converti en ALB après 80-100 min de réaction, lorsqu’on a utilisé les catalyseurs synthétisés à partir des mélanges contenant une concentration molaire de BTESPTS entre 6-10%. Ces catalyseurs ont été caractérisés par une structure de type « wormhole-like », favorable pour l’accessibilité des réactifs aux nanoparticules d’or (AuNPs) d’environ 8 nm intercalées dans les murs de la silice. AuNPs d’environ 5-6 nm ont été aussi chargées avec succès sur les matériaux mésoporeux SBA-15 et SBA-15-CeO2, par l’adsorption du complexe [Au(en)2]3+ (en=éthylènediamine) en milieu alcalin. Ces catalyseurs ont conservé la structure hexagonale 2D très ordonnée typique de la SBA-15, et ils ont présenté une grande activité pour l’oxydation du lactose. Après 60 min de réaction, les catalyseurs Au/SBA-15-CeO2 (ratio molaire Ce/Si = 0.2) ont présenté l’activité catalytique la plus élevée (100% conversion du lactose) et 100% de sélectivité envers l’ALB, lorsqu’ils ont été utilisés dans les conditions optimales décrites ci-dessus. Ces résultats suggèrent que l’oxyde de cérium joue un rôle dans l’augmentation de l’activité catalytique, où la coordination et les états d’agglomération des atomes du Ce pourraient avoir un effet important. En général, les résultats des analyses XPS sur les états d’oxydation de l’or à la surface des Au/MSM, ont montré la coexistence d’espèces d’or métalliques et oxydées, avec une abondance relative suivant l’ordre Au0 &gt; &gt; &gt; Au+1 &gt; Au+3. Dans le cas des catalyseurs Au/SBA-15-CeO2, la présence des deux états d’oxydation Ce3+ et Ce4+ a été aussi observée. Les expériences de recyclage des catalyseurs ont montré que l’activité des échantillons Au/SBA-15 et Au/SBA-15-CeO2 a été significativement réduite (40-65%) après des cycles de réaction d’oxydation consécutifs, lorsque le lavage avec de l’eau a été utilisé comme procédé de régénération. Par contre, les catalyseurs ont conservé leur activité catalytique, en utilisant la calcination comme méthode de régénération, ce qui indique qu’une des causes de désactivation des catalyseurs Au/MSM pourrait être due à une forte adsorption d’espèces organiques sur la surface des catalyseurs. De plus des quantités significatives d’or ont été trouvées dans la solution après des cycles de réaction consécutifs, ce qui démontre la désactivation est aussi due à la lixiviation de la phase active dans la solution de réaction. Les données expérimentales ont révélé que tant l’EDMB que la technologie d’échange d’ions pourraient être utilisées pour produire l’ALB à partir de son sel de sodium. Cependant, en tenant compte du fait que l’EDMB a été utilisée pour la première fois pour cette application, ce procédé a donc besoin d’une amélioration pour des applications industrielles. En effet, une déminéralisation de 50% a été atteinte après l’application d’une différence de potentiel de 5.0-5.5 V pendant 100-180 min aux bornes d’une cellule d’électrodialyse à trois compartiments, tandis que la solution de lactobionate de sodium a été complètement dépourvue de sodium après 10-30 min, lorsqu’on a utilisé une résine échangeuse de cations commerciale fortement acide (AmberliteTM FPC23 H). / The worldwide surplus and low cost of lactose have drawn the attention of researchers and industry to develop innovative processes for the production of value-added lactose derivatives, such as lactobionic acid (LBA), which is a high value-added product obtained from lactose oxidation, with excellent properties for applications in the food and pharmaceutical industries. Investigations on LBA production by means of catalytic oxidation of lactose over palladium and bismuth-palladium supported catalysts have shown good conversion rates and selectivities towards LBA, but the main problem of these catalysts is their instability by leaching and deactivation by over-oxidation during the reaction. Supported gold catalysts have shown to outperform palladium and bismuth-palladium catalysts for the oxidation of carbohydrates. However, there is still a big challenge in finding a robust catalyst for the lactose oxidation. In this dissertation, new gold catalysts supported on mesoporous silica materials (Au/MSM) have been synthesized by two different methods, and evaluated as catalysts in the oxidation of lactose. The catalytic materials were characterized by nitrogen physisorption, XRD, FTIR, TEM and XPS. The effects of the operating conditions such as temperature, pH, gold loading and catalyst/lactose ratio on the lactose conversion were investigated. Finally, the demineralization process of the sodium lactobionate solution obtained at the reactor outlet has been studied using two approaches: bipolar membrane electrodialysis (BMED) and ion-exchange technology. Highly active Au/MSM were successfully formulated by the co-condensation of a mixture of bis [3-(triethoxysilyl) propyl] tetrasulfide (BTESPTS), tetraethyl orthosilicate (TEOS) and the gold precursor (HAuCl4) in acidic media, using the triblock co-polymer EO20PO70EO20 as template. It was found that by increasing the BTESPTS/TEOS molar ratio, the structure of the synthesized materials changed from a highly ordered 2D hexagonal structure to a mixed hexagonal-vesicle and cellular foam structure. Under the optimal operating conditions (gold loading = 0.7%wt, T = 65ºC, catalyst/lactose ratio = 0.2, pH = 8-9, air flow = 40 mL·min-1), the lactose was completely converted into LBA after 80-100 min reaction, when using the catalysts synthesized from mixtures containing 6-10% molar concentration of BTESPTS. These catalytic materials were characterized by the predominance of a wormhole-like structure, favorable for the reagent accessibility to the gold nanoparticles (AuNPs) of about 8 nm intercalated in the silica walls. AuNPs of about 5-6 nm were also successfully loaded of mesoporous SBA-15 and SBA-15-CeO2 materials, by the wet adsorption of the gold cationic complex [Au(en)2]3+ (en=ethylenediamine) in alkaline media. These catalysts retained the well-ordered 2D hexagonal structure typical of SBA-15, and showed high activity to lactose oxidation. After 60 min of reaction, the Au/SBA-15-CeO2 catalysts (Ce/Si = 0.2) showed the highest catalytic activity (100% lactose conversion) and 100% selectivity towards LBA, when used at the optimal operating reaction conditions described above. These results suggest that ceria plays a role in the enhancement of the catalytic activity, where the coordination and agglomeration states of Ce atoms could have an important effect. In general, the XPS study on the oxidation states of gold on the Au/MSM surfaces revealed the coexistence of metallic and oxidized Au species, whose relative abundance followed the order Au0 &gt; &gt; &gt; Au+1 &gt; Au+3. In the case of Au/SBA-15-CeO2 catalysts, the presence of both Ce3+ and Ce4+ oxidation states was also observed. Catalysts’ recycling experiments showed that the activity of Au/SBA-15 and Au/SBA-15-CeO2 was significantly reduced (40-65%) after consecutive oxidation reaction cycles, when washing with water was used as regeneration process. On the contrary, these catalytic samples conserved their catalytic activity when calcination was used as regeneration method, indicating that one of the causes of deactivation of Au/MSM might be the strong adsorption of organic species on the catalyst surface. Moreover, significant amounts of Au were found in the solution after consecutive reaction cycles, demonstrating that the leaching of the active phase into the reaction solution is another important cause of the catalyst’ deactivation. Experimental data showed that both BMED and ion exchange technology might be used for producing LBA from its sodium salt. However, taking into account that it is the first time that BMED is used for this application, this process still needs further improvement for industrial applications, since a demineralization rate of 50% was achieved after applying a voltage difference of 5.0-5.5 V during 100-180 min to a three-compartment electrodialysis stack, while a complete sodium removal was achieved after 10-30 min when using a commercial strong cation exchange resin (AmberliteTM FPC23 H).

"Le recrutement des neutrophiles est une étape critique de la réaction inflammatoire. L'AMP cyclique (AMPc) est une molécule reconnue pour ses effets pro-inflammatoires à de très faibles concentrations intracellulaires mais aussi pour ses effets anti-inflammatoires à fortes concentrations intracellulaires, et ce au niveau de plusieurs de types cellulaires. Des résultats obtenus dans notre laboratoire ont montré que les agents qui augmentent la concentration intracellulaire d'AMPc, comme l'histamine et l'adénosine, inhibent la biosynthèse du leucotriène B₄ (LTB₄) chez le neutrophile humain en bloquant la libération de son substrat, l'acide arachidonique. D'autres études en cours montrent que le LTB₄ est essentiel à la migration transendothéliale du neutrophile humain. Nous démontrons dans cette étude in vitro que l'inhibition par l'AMPc de la migration transendothéliale du neutrophile humain est due, du moins en partie, à l'inhibition de la biosynthèse du LTB₄."

Les médiateurs lipidiques de l'inflammation comprennent plusieurs familles de molécules biologiquement actives, incluant le leucotriène B₄ (LTB₄) et le facteur activant les plaquettes (PAF). Ces médiateurs s'avèrent être particulièrement importants dans la pathogenèse de maladies inflammatoires comme l'arthrite. Effectivement, ils participent directement au recrutement et à l'activation des neutrophiles au site inflammatoire. La biosynthèse du LTB₄ et du PAF implique la phospholipase A₂ de groupe IVA (cPLA₂α); en effet, cette enzyme libère les substrats nécessaires à la biosynthèse de ces médiateurs à partir des phospholipides membranaires. Les mécanismes de régulation de la cPLA₂α sont encore aujourd'hui peu compris. Cette présente étude visait à mieux comprendre et à élucider de nouveaux mécanismes de régulation de la cPLA₂α, première enzyme impliquée dans la biosynthèse du LTB₄ et du PAF dans les neutrophiles humains. Les résultats démontrent que, dans les neutrophiles humains, l'activité de la cPLA₂α est inhibée par son produit, l'acide arachidonique (AA) et que l'AA induit la translocation de l'enzyme aux membranes. Nos résultats suggèrent également une interaction directe du produit (AA) avec l'enzyme et que cette interaction se fait probablement au site catalytique. Les résultats de cette étude ont permis de révéler un nouveau mécanisme de régulation de la cPLA₂α jamais identifié, la régulation négative de la cPLA₂α par l'AA. Le site d'interaction de l'AA sur l'enzyme lors de cette régulation reste à être confirmé.

Le rêve de l'ingénierie tissulaire de créer des substituts biologiques pleinement fonctionnels à l'extérieur du corps est entravé par nos capacités à induire une vascularisation efficace. Les biomatériaux à base de collagène sont largement utilisés pour fournir un environnement biomimétique qui soutient la migration et la croissance des cellules endothéliales (CE). Cependant, des signaux supplémentaires sont nécessaires pour déclencher la formation de structures capillaires à partir des CE, qui sont considérées comme des précurseurs des vaisseaux sanguines pour la vascularisation. Les ions cuivre (Cu²⁺), régulateurs essentiels de l'angiogenèse physiologique, ont prouvé leur efficacité pour induire vascularisation in vitro et in vivo, mais ils doivent être libérés de manière contrôlée pour éviter tout effet cytotoxique. L'acide tannique (TA) est un composé polyphénolique avec deux rôles cruciaux dans le système collagène-Cu²⁺ : ils chélatent les Cu²⁺ et ils influencent positivement les propriétés physiques des biomatériaux à base de collagène vers les exigences précédemment établies pour les échafaudages angiogéniques. Par conséquent, l'objectif de ce travail est de développer un système de libération contrôlée des Cu²⁺ à base de collagène, basé sur la double capacité de complexation du TA. Le développement des Coll TA-Cu hydrogels, ainsi que leur caractérisation concernant la libération de Cu²⁺, les propriétés physiques de l'échafaudage et la validation biologique ont été effectués. Les résultats indiquent que le TA peut contrôler efficacement la libération de Cu²⁺ des gels Coll-TA-Cu, convenant à la fenêtre de concentration efficace de Cu²⁺ pour la stimulation des CE. De plus, l'TA améliore les propriétés mécaniques et la structure des hydrogels, répondant aux caractéristiques des matériaux angiogéniques précédemment décrits dans la littérature. Ensemble, nous développons une stratégie potentielle pour la stimulation des CE vers les processus angiogéniques et jetons les bases de futurs travaux dans cette perspective. / The tissue-engineering dream of creating fully functioning tissue substitutes outside the body is hindered by our abilities to induce efficient vascularization. Collagen-based biomaterials are widely used to provide with a biomimetic environment that support endothelial cell (EC) migration and growth. However, additional signals are required to trigger the formation of capillary structures from ECs, which are considered as precursors of vascularization vessels. Copper ions (Cu²⁺), being crucial regulators of physiological angiogenesis, have proven in vitro and in vivo effectiveness in inducing vascularization, when released in a controlled way. Tannic acid (TA) is a polyphenol compound with two crucial roles in the collagen-Cu²⁺ system: they chelate Cu²⁺ and they positively influence the physical properties of collagen-based biomaterials toward the requirements previously stablished for angiogenetic scaffolds. Therefore, the aim of this work was to develop a collagen-based Cu²⁺-controlled release system, based on the dual complexation ability of TA. The development of the Coll-TA-Cu hydrogels, as well as their characterization regarding Cu²⁺ release, physical properties of the scaffold and biological validation have been performed. Results indicate that TA can effectively control the release of Cu²⁺ from Coll-TA-Cu gels, suiting the window of effective Cu²⁺ concentration for ECs metabolic stimulation. Additionally, TA improves the mechanical properties and structure of the hydrogels, meeting the features of angiogenetic materials previously described in literature. Altogether, this research highlighted a potential strategy for ECs stimulation toward angiogenetic processes and set the basis for future work in this perspective.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.