Ce travail a consisté, dans un premier temps, à extraire et à identifier les flavonoïdes majeurs contenus dans les feuilles de Nitraria retusa et à évaluer leurs activités biologiques. Quatre flavonoïdes ont été identifiés dans les extraits et les fractions obtenus : l’isorhamnétine, l’isorhamnétine-3-O-glucoside et les deux isomères isorhamnétine-3-O-rutinoside et isorhamnétine-3-O-robinobioside. L’étude des activités biologiques des extraits et des fractions de N. retusa a permis d’établir une relation linéaire entre leur teneur en flavonoïdes et leurs activités antioxydantes et antiprolifératives, les milieux les plus riches présentant les activités les plus importantes. Ces activités dépendent également de la nature des flavonoïdes présents ; ainsi, la très forte activité d’inhibition de la xanthine oxydase relevée pour la fraction au chloroforme et sa grande capacité à piéger le radical DPPH ont été attribuées à sa teneur élevée en isorhamnétine, flavonoïde aglycone présentant une grande analogie structurale avec la quercétine, molécule bien connue pour ses activités antioxydantes. Dans un deuxième temps, l’acylation enzymatique de l’isoquercitrine, flavonoïde modèle, et de l’isorhamnétine-3-O-glucoside a été étudiée pour tenter d’améliorer leurs propriétés. L’acylation enzymatique de l’isoquercitrine par des esters éthyliques d’acides gras de différentes longueurs de chaîne, catalysée par la lipase B de Candida antarctica, a montré que les performances de la réaction sont inversement proportionnelles à la longueur de la chaîne du donneur d’acyle. Des résultats similaires ont été obtenus lors de l’acylation de l’isorhamnétine-3-O-glucoside. Les activités des esters d’isoquercitrine et d’isorhamnétine-3-O-glucoside ont été évaluées et comparées à celles des flavonoïdes non acylés. Les esters ont montré des activités antiprolifératives vis-à-vis de cellules Caco2 et d’inhibition de la xanthine oxydase plus importantes que celles des molécules d’origine. Finalement, ce travail a permis d’apporter des éléments de compréhension de la relation structure-activité de flavonoïdes et de leurs dérivés acylés / The present work firstly consisted in studying the extraction and the identification of major flavonoids contained in Nitraria retusa leaves and evaluating their biological activities. Four flavonoids were identified in extracts and fractions: isorhamnetin, isorhamnetin-3-O-glucoside and the two isomers isorhamnetin-3-O-rutinoside and isorhamnetin-3-O-robinobioside. The evaluation of the biological activities of extracts and fractions of N. retusa allowed to establish a linear relationship between their antioxidant and antiproliferative activities and their total flavonoids content, the most enriched exhibiting the highest activities. The nature of the flavonoids present in the extracts and fractions was shown to be important too. Thus, the strong xanthine oxidase inhibition activity and the high DPPH radical scavenging capacity observed for the chloroform fraction can be attributed to its high content in the aglycone flavonoid isorhamnetin, a structural analogue of quercetin which is well known for its antioxidant activities. In a second part, the enzymatic acylation of isoquercitrin as a model compound and isorhamnetin-3-O-glucoside was studied in order to improve their properties. The enzymatic acylation of isoquercitrin by fatty acid ethyl esters of different chain lengths, catalyzed by the lipase B of Candida antarctica, showed that the performance of the reaction is inversely proportional to the acyl donor chain length. Similar results were obtained when acylating the isorhamnetin-3-O-glucoside. The activities of isoquercitrin and isorhamnetin-3-O-glucoside esters were determined and compared to that of initial flavonoids. Esters exhibited higher antiproliferative towards Caco2 cells and xanthine oxidase inhibition activities than original compounds. Finally, this work led to a better understanding of the structure-activity relationship of flavonoids and their acylated derivatives

Ce travail de recherche a pour objectifs d’évaluer les activités antibactériennes, antiprolifératives et antioxydantes des extraits de feuilles de Solanum incanum L., S. schimperianum Hochst, S. nigrum L., Physalis lagascae Roem. & Schult. et Withania somnifera (L) Dunal. Plus précisément, les activités antibactériennes, anti-prolifératives et antioxydantes ont été déterminées à partir des extraits méthanoliques et des fractions de glycoalcaloïdes stéroïdiens (SGAF) de chaque plante. La sensibilité des bactéries, à Gram positif et à Gram négatif, était variable en présence de chacun des extraits (valeurs des IC50 dans la gamme de 15 > 1000 μg / mL). L'extrait méthanolique de la feuille de S. schimperianum a montré une activité anti-proliférative intéressante contre les lignées cellulaires humaines testées avec des valeurs de CI50 variant de 2,69 à 19,83 μg / mL tandis que l'activité la plus élevée des fractions de feuilles (SGAF) de W. somnifera a montré des valeurs IC50 variant de 1,29 à 5,00 μg / mL. Les fractions SGAF de toutes les espèces ont montré une activité antiradicalaire plus élevée que leurs extraits méthanoliques. La fraction SGAF de S. schimperianum a montré l'activité antioxydante la plus forte avec une valeur CI50 3,5 ± 0,2 μg / mL pour le test DPPH et 3,5 ± 0,3 μg / mL pour le test ABTS. L'analyse GC-MS des extraits méthanoliques et des fractions SGAF des espèces étudiées a révélé la présence d'alcaloïdes stéroïdiens, de saponines stéroïdiennes, de stéroïdes et d'autres composés comme des terpènes, des phénols et des alcanes. Leur répartition variait selon les espèces et, ce qui peut fournir des éléments pour évaluer les relations chimiotaxonomiques préliminaires. Douze dérivés de l'acide hydroxycinnamique ont été identifiés dans l'extrait méthanolique de la feuille de S. schimperianum et le composé N-caffeoyl agmatine était majoritaire. La présence d'alcaloïdes stéroïdiques comme la solanopubamine et la solanocapsine, ainsi que des dérivés des alcaloïdes 3-amino stéroïdes a été notée. De plus, trois composés, quercétine, kaempférol glycosylé et le β-sitostérol, ont été isolés et identifiés / This study aimed at the evaluation of in vitro antibacterial, antiproliferative and antioxidant activities of methanolic leaf extracts and steroidal glycoalkaloids fractions (SGAFs) of Solanum incanum L., S. schimperianum Hochst, S. nigrum L., Physalis lagascae Roem. & Schult. and Withania somnifera (L) Dunal. The sensitivity of Gram-positive and Gram-negative bacteria to each extract was variable (IC50 values in the range of 15->1000 µg/mL). The methanolic extract of S. schimperianum leaf demonstrated interesting anti-proliferative activity against the human cell lines tested with IC50 values in the range of 2.69 to 19.83 µg/mL while the highest activity from the SGAFs was obtained from W. somnifera leaf with IC50 values in the range of 1.29 to 5.00 µg/mL. The SGAFs of all species demonstrated higher scavenging activity than their respective methanolic extracts. The SGAF of S. schimperianum displayed the strongest antioxidant activity in both assays with IC50 value 3.5 ± 0.2DPPH and 3.5 ±0.3ABTS µg/mL. GC-MS analysis of methanolic and SGAFs extracts of the studied species revealed the presence of steroidal alkaloids, steroidal saponins, steroids and other compounds like terpenes, phenols and alkanes. Their distribution varied among the species and thus they could provide evidence to assess preliminary chemotaxonomic relationships. Twelve known hydroxycinnamic acid amides were tentatively identified from the methanolic extract of S. schimperianum leaf and N-caffeoyl agmatine appeared with the highest intensity. Moreover, the presence of steroid alkaloids solanopubamine and solanocapsine as well as dehydroderivatives of the 3-amino steroid alkaloids was suggested. Furthermore, three compounds quercetin, kaempferol glycoside and β-sitosterol were isolated and identified. In silico investigation of these three compounds for their potency against cancer revealed that β-sitosterol was found to be the most selective compound against human pregnane X receptor (PXR) and gave the highest binding energy (-11.2 kcal/mol). These results suggested that Solanaceae plants endogenous to Sudan could be a potential source of bioactive agents

De nos jours, nombre de projets d'architecture font participer de nombreux acteurs différents de plus en plus éloignées géographiquement et cependant regroupées dans le cadre de l'élaboration d'un seul et même projet. Intégrer les points de vue de tous ces acteurs de la conception en prenant en compte le cycle de vie du bâtiment suggère une certaine « transversalité » de la conception et est rendu possible par une prise en compte très tôt dans les processus, de contraintes ou de paramètres gérés beaucoup plus tard dans les organisations traditionnelles.<br />Cette étude souligne l'exigence forte d'une conduite de la conception afin d'améliorer la qualité de cette dernière et réduire de la sorte l'apparition des dysfonctionnements. En ce sens, nous mettons en exergue les caractéristiques multidisciplinaires et les aspects prédictifs et réactifs de la conduite de la conception en architecture. Ensuite sur la base des modèles cognitifs existants, nous proposons un modèle combinant de façon simple trois activités primitives (analyse, proposition, évaluation). Ensuite nous enrichissons ce modèle pour couvrir l'aspect prédictif et l'aspect réactif de la conduite de la conception. Cela se fait sur la base de notre analyse de la conduite de la conception qui a permis de révéler deux entités étroitement liées, généralement implicites mais omniprésentes dans les projets de conception : la situation problématique et la situation visée. Enfin, nous spécifions et présentons une maquette d'un outil d'un niveau supérieur par rapport aux outils existants de dessin, de CAO, de Calcul ou de simulation. A l'inverse, l'outil que nous spécifions dans cette étude se démarque de cette famille d'outils. Il peut en effet être qualifié d'outil réactif. Cela signifie qu'il ne permet pas de définir une solution, mais de déterminer quand l'intervention de l'acteur pilote est souhaitable.

Contexte : L’activité physique est une composante centrale du développement physique, psychologique et social de l'enfant, particulièrement au sein d'une société où l'impact de la sédentarité et de l'obésité devient de plus en plus important. Cependant, les trajectoires d’activité physique hors école et leurs déterminants sont peu étudiés et les connaissances sur ce sujet sont limitées. Il est également notoire que les types d’activité physique sont rarement pris en considération. Objectif : Ce mémoire a pour but (a) de déterminer les trajectoires de pratique d’activité physique au cours du développement des enfants (b) de valider l’association entre l’activité physique supervisée et l’activité non supervisée et (c) d’identifier les déterminants au niveau du quartier, de la famille et des caractéristiques individuelles associés aux trajectoires de pratique d’activité physique supervisée et non supervisée. Participants : 1 814 enfants (51% garçons) nés en 1998 ayant participé à l’Étude Longitudinale du Développement des Enfants du Québec (ELDEQ). Les données récoltées proviennent uniquement de leur mère. Mesures : La fréquence de l’activité physique supervisée et non supervisée a été mesurée à quatre reprises alors que les enfants étaient âgés entre 5 et 8 ans. Les déterminants ainsi que les variables contrôles ont été mesurés alors que les enfants avaient 4 ou 5 ans. Résultats : Trois trajectoires d’activité physique supervisée et non supervisée ont été identifiées. Les résultats suggèrent que les trajectoires d’activité physique supervisée, représentant respectivement 10%, 55.3% et 34.7% de la population, sont relativement stables même si elles subissent une légère augmentation avec le temps. Des trois trajectoires d’activité physique non supervisée représentant respectivement 14.1%, 28.1% et 57.8% de la population, une augmente considérablement avec le temps alors iv que les deux autres sont stables. Ces deux séries de trajectoires ne sont pas associées significativement entre elles. L’éducation de la mère, l’entraide dans le quartier de résidence ainsi que la prosocialité des enfants déterminent les deux types d’activité physique. La suffisance de revenu et la pratique sportive de la mère sont associées seulement aux trajectoires d’activité physique supervisée. La famille intacte discrimine l’appartenance aux trajectoires d’activité physique non supervisée. Conclusion : Premièrement, la pratique de l’activité physique est relativement stable entre 5 et 8 ans. Deuxièmement, l’activité physique supervisée ainsi que l’activité physique non supervisée sont deux pratiques qui se développent différemment et qui possèdent leurs propres déterminants. Troisièmement, une approche écologique permet de mieux saisir la complexité de ces deux processus. / Context : Physical activity is a central component of a child physical, psychological and social development, most importantly in a society where sedentary behaviors and obesity become a more significant problematic. Few studies have investigated the developmental trajectories and predictors of physical activity over time. Furthermore, even fewer studies have investigated supervised and non-supervised physical activity separately. Objectives : The present study has for main goals (a) to identify developmental trajectories of supervised and non-supervised physical activity in elementary school children (b) to assess the link between these two types of physical activity (c) to identify neighborhood, family and individual predictors of these two types of physical activity. Participants: 1 814 children (51% boys) born in 1998 who participated in the Quebec Longitudinal Study of Child Development (QLSCD). Data were mainly collected through mothers’ report. Measures : The frequency of physical activity was measured at four time points when children were aged between 5 and 8 years old. Predictors and control variables were assessed when children were 4 or 5 years old. Results : Three trajectories of supervised and non-supervised activities have been identified. Trajectories of supervised physical activity (10%, 55.3% et 34.7%) are relatively stable although they are slightly increasing over time. Trajectories of nonsupervised physical activity (14.1%, 28.1% et 57.8%) are relatively stable although one group (28.1%) is increasing considerably. Supervised and non-supervised physical activity trajectories are not related to each other. Mother’s education, neighborhood safety and child’s prosociality are related to high frequency of both physical activities. Sufficient revenue and mother’s involvement in sport is related to frequent supervised vi physical activity trajectories as intact family predict less frequent non-supervised physical activity trajectories. Conclusion : First, involvement in supervised and non-supervised physical activity is relatively stable between 5 and 8 years old. Second, supervised and non-supervised physical activity appear to be two different processes that have their own set of predictors. Third, an ecological and multidimensional approach is required to capture the complexity of these two processes.

Dans ce travail nous avons réalisé une évaluation de la composition et des activités biologiques des HEs extraites de L. stoechas récoltées sur 11 sites dans le nord de l'Algérie. Les HEs ont été analysées par GC/FID et GC/MS, où un total de 121 composés ont été identifiés, représentant de 69.88 à 91.2% du contenu total de l'huile. Les principaux constituants étaient le fenchone (11.27-37.48%), le camphre (1.94-21.8%), le 1,8-cinéol (0.16-8.71%) et le viridiflorol (2.89-7.38%). Les activités biologiques in vitro ont démontré que les activités de piégeage du radical DPPH et l’oxydation des lipides du couple β- carotène/acide linoléique différaient d’un facteur 8 et étaient liées à différents ensembles de molécules. Nos 11 HEs ont présenté de bonnes activités antimicrobiennes envers la plupart des 16 souches pathogènes testées à des valeurs de concentration minimale inhibitrice (CMI) allant de 0.16 à 3.5 mg/ml. A l’aide d’amorces dégénérées nous avons isolé trois ADNc en pleine longueur, LpFENS, LpPINS et LpGEAS, de feuilles de L. pedunculata. Six ADNc homologues en pleine longueur, LSFENS, LsPINS, LsGEAS, LvFENS, LvPINS et LvGEAS, ont été également isolés des feuilles de L. stoechas et L. viridis en utilisant des amorces spécifiques aux trois premiers ADNc clonés. L’expression hétérologue dans E. coli et l’analyse de l’activité catalytique par GC/MS des enzymes natives recombinantes purifiées de ces TPSs ont permis leur caractérisation fonctionnelle en tant que, α-fenchol synthases (LpFENS, LsFENS et LvFENS), α-pinène synthases (LpPINS, LsPINS et LvPINS) et germacrène A synthase (LpGEAS, LsGEAS et LvGEAS) / In this work, we have assessed the composition and the biological activities of essential oils (EO) extracted from L. stoechas collected from 11 locations in northern Algeria. The oils were analyzed by GC/FID and GC/MS. A total of 121 compounds were identified that accounted for 69.88-91.2 % of the total oil contents. Major components were fenchone (11.27-37.48 %), camphor (1.94-21.8 %), 1,8-cineol (0.16-8.71 %) and viridiflorol (2.89-7.38 %). In vitro biological activities demonstrated that the DPPH-based radical scavenging and the β-carotene/linoleic acid-based lipid anti-oxidation activities differed by an 8 fold factor and were linked to different sets of molecules in different EOs. Our 11 EOs exhibited good antimicrobial activities against most of the 16 tested strains of pathogenic bacteria, filamentous fungi and yeast at minimum inhibition concentration (MIC) values of 0.16 to 3.5 mg/ml. The use of degenerate primers allowed us to isolate three full-length cDNAs, LpFENS, LpPINS and LpGEAS, from the leaves of L. pedunculata. Six full-length homologous cDNAs, LsFENS, LsFENS, LsPINS, LsGEAS, LvFENS, LvPINS and LvGEAS were also isolated from the leaves of L. stoechas and L. viridis with specific primers designed on the cDNAs previously cloned. Heterologous expression in E. coli and GC/MS analysis of the catalytic activity of native recombinant enzymes of these TPSs have led to their functional characterization as α-fenchol synthases (LpFENS, LsFENS and LvFENS), α-pinene synthases (LpPINS, LsPINS and LvPINS) and germacrene A synthases (LpGEAS, LsGEAS and LvGEAS)

Dans cette étude nous avons évalué les activités biologiques de la mûre tropicale de montagne (Rubus adenotrichos) et les effets de la digestion ou des procédés de pasteurisation sur ces activités. L'extrait polyphénolique de mûre présente un pouvoir antioxydant déterminé par la méthode ORAC de 4339 ± 144 pM TE/g, plus élevé que celui de la quercétine et de l'acide ellagique. L'extrait de mûre présente des propriétés protectrices des liposomes et des homogénats de foie contre la peroxydation lipidique avec des IC50 de 7.0 ± 0.5 et 20.3 ± 4.2 mg/ml, respectivement. Les polyphénols de mûre inhibent la production de nitrite dans par les macrophages murins J774A.1 stimulées par le mélange LPS, IFN. Cette activité est confirmée par la diminution du taux de NO synthase inductible dans ces mêmes cellules. Les activités biologiques des fruits pourraient être affectés par les procédés industriels. Le processus de pasteurisation du jus de mûre a provoqué une diminution d'environ 7% de la concentration en anthocyanes pour la température la plus élevée évalué, 92°C. Pour le même échantillon, une réduction significative de 27% de l'activité anti-oxydante mesurée par la méthode DPPH et de 16% de la capacité de complexassions des radicaux NO. Toutefois, aucune différence significative n'a été mise en évidence autant pour la capacité d'inhibition de la peroxydation que pour l'activité anti-oxydante intracellulaire. Les effets in vivo sont largement dépendants de la biodisponibilité des composés phénoliques et de ce fait un jus de mûre a été digéré in vitro pour obtenir des échantillons qui représentent les grandes étapes du processus de digestion. La digestion gastrique a peu d'influence au contraire de la digestion intestinale sur la composition polyphénolique de l'extrait de mûre en particulier au niveau du rapport anthocyanines/elagitannins. La fraction dialysable présente une réduction de 33% et de 35% de l'activité contre les radicaux dérivés de l'azote DPPH et NO, respectivement. De même, la capacité d'inhiber au niveau intracellulaire les radicaux libres (ROS) a diminué d'environ 85%. Toutefois, aucune différence significative n'a été mise en évidence au niveau de la capacité d'inhiber la peroxydation lipidique. Finalement, cette étude a utilisé un modèle in vivo pour évaluer l'effet de la consommation d'une boisson de mûre chez des rats diabétiques. L'apport de mûre a provoqué une diminution du glucose (-48.6%), des triglycérides (-43.5%) et du taux de cholestérol (-28.6%) plasmatique des rats diabétiques par rapport aux témoins diabétiques qui n'ont pas consommé la boisson de ce fruit. De plus, les rats diabétiques qui consomment de la mûre ont vus améliorées les valeurs de la capacité antioxydante du plasma (+7%), tandis que les niveaux de peroxydation lipidique dans le plasma (-19%) et dans les tissus rénaux (-23%) ont été réduits. Cette étude suggère que l'incorporation de la mûre comme un complément alimentaire pourrait avoir des effets bénéfiques sur la santé, même si l'on considère les aspects de biodisponibilité et les effets du procédé de pasteurisation. / This study evaluated biological activities of blackberries (Rubus adenotrichos) and the effects of digestion or pasteurization processes on these activities. The blackberries phenolic extract showed an ORAC value of 4339 ± 144 μM TE/g, higher than those of quercetin and ellagic acid. It also protected liposomes and liver homogenates against lipid peroxidation; with IC50 of 7.0 ± 0.5 and 20.3 ± 4.2 μg/mL, respectively. The blackberry polyphenols inhibited nitrite production in J774A.1 cells stimulated with LPS+IFNγ due to down-regulation of iNOS protein expression, suggesting an anti-inflammatory potential. The biological activities of the fruits could be affected by the industrial processes. The pasteurization of a blackberry juice caused a 7% decrease in the anthocyanins concentration of the highest temperature tested, 92 °C. For the same sample, a significant reduction of 27% and 15% were showed in the DPPH and NO scavenging capacity, respectively. However, non-significant differences were evident neither for the peroxidation inhibitory capacity nor for the intracellular antioxidant activity after the pasteurization step. The antioxidant capacity is largely dependent of their bioavailability and because of this a blackberry juice was digested in vitro to obtain samples that represent the major stages of the digestion process. The gastric digestion had slight impact on polyphenolic composition while the pancreatin/bile digestion had marked effects on polyphenolic composition, particularly in the ratio anthocyanins-ellagitannins. These changes in phenolic composition caused in the dialyzed fraction a reduction of 33% and 35% in the activity against nitrogen derived radicals DPPH and NO respectively. As well the capacity to inhibit intracellular ROS was decrease by an 85% in the dialyzed fraction. Nevertheless, no significant differences were evident in the capacity to inhibit lipid peroxidation. Finally, this study used an in vivo model with diabetic rats to evaluate the effect of the consumption of a blackberry beverage. The blackberry intake provoked a decrease in plasmatic glucose (-48.6%), triglycerides (-43.5%) and cholesterol (-28.6%) levels in the diabetic rats with respect to the diabetic controls animals. The diabetic rats which consumed blackberry, improved (+7%) the plasma antioxidant capacity (PAC) values and reduced the levels of lipid peroxidation in plasma (-19%) and in kidney tissue (-23%). This study suggests that selecting blackberry as a dietary complement could have health beneficial effects even when considering the bioavailability aspects of the phenolic compounds and the pasteurization effects.

Contexte : Les tests de marche de 6 minutes (TM6) et de stepper de 6 minutes (TS6) permettent d’évaluer et de suivre en routine la tolérance à l’effort des patients porteurs pneumopathies interstitielles idiopathiques fibrosantes (PII-f). En général, les programmes de réhabilitation respiratoire (RR), améliorent la tolérance à l’effort et la performance à ces tests, la qualité de vie et les symptômes chez les patients atteints de PII-f, qu’ils soient réalisés en centre ou au domicile des patients. Peu d’études rapportent un maintien des bénéfices de la RR plusieurs mois après la fin de celle-ci chez les patients PII-f.Objectif : L’objectif général de la thèse était d’évaluer comparativement les adaptations cardioventilatoires au TM6 et TS6 chez les patients PII-f à différentes étapes de leur prise en charge en RR (pré et post-RR). Nous avions également pour objectif majeur d’évaluer la faisabilité et l’efficacité d’un programme de maintenance réalisé dans des structures proposant des activités physiques adaptées (APA) proches du domicile des patients PII-f sur le maintien des bénéfices à six mois post-RR.Matériel et méthodes : L’ensemble des patients atteints de PII-f ont réalisé un programme de RR au domicile de 8 semaines. Durant la période de suivi post-RR, les patients avaient le choix de bénéficier d’un suivi en APA dans une structure extérieure au domicile (groupe APA) ou de continuer la pratique d’une activité physique régulière en autonomie (groupe contrôle). Pré et post-RR, nous avons mesuré la tolérance à l’effort (TM6 et TS6) avec mesure des paramètres cardioventilatoires, les fonctions pulmonaires, la qualité de vie, la dyspnée, l’anxiété/dépression et la motivation des patients. Ces évaluations ont été réalisées aussi après 6 et 9 mois de suivi post-RR.Résultats : Parmi les 21 patients PII-f recrutés, 19 PII-f ont réalisé le programme de RR et sont revenus pour l’évaluation après 6 mois de suivi. Le TM6 et le TS6 induisent des adaptations cardioventilatoires différentes chez les patients atteints de PID, notamment une réponse ventilatoire supérieure au TS6 susceptible de jouer un rôle important sur la moindre désaturation en O2 observée comparé au TM6. A la suite d’un programme de RR, nous avons observé une amélioration des capacités physiques chez les patients PII-f. De manière individuelle, cependant, 58% des patients ne s’amélioraient pas post-RR, et 32% ne continuaient pas de pratiquer régulièrement les exercices physiques recommandés post-RR. La mise en place d’un programme de maintenance dans différentes structures locales proposant des APA proches du domicile chez des patients PII-f est réalisable et permet d’optimiser le maintien des bénéfices post-RR, qu’ils soient répondeurs ou non-répondeurs à la RR.Conclusion : Nos travaux ont souligné l’importance du choix du test d’effort, de la typologie de la PII-f et de la sévérité de l’hypoxémie sur les adaptations cardioventilatoires à l’effort, les adaptations physiologiques et l’évolution de la tolérance à l’effort post-RR. De plus, nous avons constaté que la réalisation de programmes de maintenance en APA, en s’appuyant sur des structures locales est réalisable et favorise un maintien des bénéfices à long terme chez les patients PII-f. Ainsi, l’évaluation des freins à l’activité physique chez un tiers des patients PII-f qui reste non-observant et arrête la pratique d’exercices physiques post-RR, est ainsi d’actualité. De plus, étudier plus précisément les différents profils de patients PII-f (répondeurs/non-répondeurs) pourrait être intéressant afin de comprendre les mécanismes potentiellement responsables de l’absence d’amélioration des capacités physiques post-RR chez les patients non-répondeurs, qu’elle soit liée à la pathologie, la médication ou une éventuelle pathologie musculaire associée. / Context: The 6-minute walk test (6MWT) and 6-minute stepper test (6MST) are routinely performed to measure and monitor exercise tolerance in patients with fibrosis interstitial idiopathic pneumonia (f-IIP). In those patients, exercise capacity, quality of life and symptoms are usually improved after a pulmonary rehabilitation (PR) program which can either be performed in a rehabilitation centre or at home.Aim: First, we aimed, to compare the cardio-pulmonary adaptations during a 6MWT and a 6MST in patients with f-IIP, before and after PR. We aimed to assess patients’ adhesion to physical activity maintenance programs which are offered and located near the f-IIP patient's homes. And their efficiency in maintaining benefits observed post-PR.Methods: All the f-IIP patients included followed a 8-week PR program at home. During the post-PR follow-up period, patients voluntarily chose to perform physical activity in a structure proposed by the investigator (APA group), or by themselves at home (control group). Before and after the PR program, we quantified the patient's exercise capacity (6MWT and 6MST) and measured cardiopulmonary parameters during both tests, pulmonary function at rest, quality of life, dyspnoea at rest and after each exercise, anxiety/depression and patients’ motivation. The same evaluations were repeated at 6 and 9 months post-PR.Results: Among the 21 recruited f-IIP patients, 19 finished the PR program and had an evaluation at 6 months post-PR. The 6MST was characterized by a higher minute ventilation compared with the 6MWT, and this may have contributed to the lower O2 desaturation also observed during the 6MST. Following the PR program, there was a mean improvement of exercise tolerance in f-IIP patients. However, among the patients, 58% showed no improvement in the 6MWT distance post-PR nor in the cardiorespiratory parameters during the test, and 32% did not continue to practise a regular physical activity post-PR. Finally, the individual support from the investigators for the patients to follow a maintenance program in local structures, near the f-IIP patient's home, probably contributed to their voluntary inscription in these programs, which allowed the patients to maintain the post-PR benefits, whether they patients initially responded to the PR program or not.Conclusion: Our works emphasized the importance of selecting an appropriate test, according to the fixed objective; of the f-IIP clinicopathological entities, and of the hypoxemia severity on exercise cardiorespiratory and physiological adaptations and changes of exercise tolerance post-PR. Moreover, we observed that patients from the APA group regularly attended the chosen physical maintenance program in local structures, which contributed to the maintenance the post-PR benefits in f-IIP. The evaluation of physical activity engagement barriers, that lead to the non-participation of a third of f-IIP patients to physical activities post-PR, remains to be conducted. Further studies should also focus on the explanation for the absence of improvement of exercise tolerance and cardiorespiratory parameters in about half of f-IIP patients post-RR, either due to their pathology, medication, or possible muscle disorders.

L’Aminopeptidase-N (APN ou CD13) [EC.3.4.11.2] est une ectoenzyme homodimérique de nature glycoprotéique appartenant à la famille M1 des zinc-aminopeptidases. Elle est surexprimée à la surface des cellules endothéliales angiogéniques, ainsi que sur un certain nombre de cellules tumorales. Et il existe une corrélation étroite entre l’élévation de l’expression de l’APN, une activité enzymatique accrue et le pouvoir invasif de nombreux types de cellules tumorales. Des inhibiteurs puissants et sélectifs de l’APN, appartenant à la famille des composés de type amino-benzosubérone, ont été synthétisés au laboratoire. Ces composés ont été testés in vitro et in vivo, et il est apparu qu’ils présentaient une affinité variant du nano au picomolaire. En parallèle à ces essais, un nouveau projet a débuté il y a quelques années au laboratoire, visant à déterminer la structure tridimensionnelle de l’APN humaine. La connaissance de cette structure constitue un enjeu majeur car des co-cristallisations avec ces inhibiteurs permettraient de résoudre le mode de liaison de cette nouvelle famille de composés à l’APN. La difficulté de cette étude réside dans le fait que l’APN est une glycoprotéine membranaire particulièrement difficile à purifier à partir de tissus ; de plus, cette protéine étant ancrée dans la membrane de la cellule, sa cristallisation en est d’autant plus complexe. Plusieurs stratégies de clonage et de surexpression de l’APN humaine ont été envisagées, avec pour objectif final, l’obtention d’une protéine cristallisable, glycosylée ou non. / Aminopeptidase-N (APN or CD13) [EC.3.4.11.2] is a highly glycosylated type II membrane-bound ectoenzyme that belongs to the M1 family of zinc-dependent aminopeptidases. The members of this family have a thermolysin-like catalytic domain with the consensus HEXXH-X18-E zinc-binding sequence and an exopeptidase motif, GXMEN, in the active site. APN/CD13 is a widespread enzyme, located in many tissues, organs and cells, whose multiple functions dependent on its location. It is overexpressed on the endothelial cells of angiogenic, but not normal, vasculature, as well as on numerous tumor cells. As it was demonstrated that APN plays a critical role in tumor cell angiogenesis and metastasis, this protein was identified as a potential target for cancer therapy. In this context, highly potent and selective non-peptidic APN inhibitors, with Ki values ranging from micro to nanomolar, were previously designed and synthesized in the laboratory. In vitro and in vivo efficacy of these novel amino-benzosuberone derivatives was tested. In parallel to these works, a new project was started a few years ago which consists to solve the 3D structure of mammalian APN. Co-crystallizations with amino-benzosuberone derivatives would determine the binding mode of these novel inhibitors. Nevertheless solving the structure of a membrane protein like mammalian APN still remains a challenge. Therefore several cloning and expression strategies for human APN production were developed.

Ce travail de doctorat porte sur la synthèse et utilisation de bicyclolactones glycidiques, de façon à accéder des dérivés de sucres contenant un système carbonylé α,β-insaturé. Trois types de bicyclolactones ont été étudiés: butenolides liés à des cycles furanose, butenolides fusionnés à des cycles pyranose, comprenant S- et NH-analogues et carboxyméthyle glycosides lactones (CMGLs). La méthodologie de synthèse de butenolides sur motif sucre est basée sur l’oléfination de Wittig de 3 ou 5-cétosucres et lactonisation intramoléculaire spontanée de gamma-hydroxyesters α,β-insaturés intermédiaires. Pour la synthèse des systèmes fusionnés, des furano-3-uloses protégés ont été convertis en 3-C-(éthoxycarbonyl)méthylène furanoses. Une hydrolyse acide finale permet la transestérification intramoléculaire et aussi l’isomérization du cycle en forme pyranose. Des précurseurs 5-S et 5-aminofuranosidiques ont conduit à des analogues thiosucres ou à des dérivés glycidiques ayant une fonction amide et un système carbonylé α,β-insaturé, respectivement. Les CMGLs ont été converties en 3-enopyranosid-2-uloses par l’ouverture de la lactone avec une amine et oxydation/élimination du 2-hydroxy pyranoside tri-O-acétylé obtenu. L’oléfination de Wittig subséquente a conduit aux diènes conjugués pyranosidiques ramifiés en C-2. Les glycosides contenant un groupement propargyle ont permis de préparer des 1,2,3-triazoles par ‘click’ chemistry. Quelques molécules ont été soumises à évaluation antimicrobienne et les énulosides de (N-dodécylcarbamoyl)méthyle ont montré les meilleures activités. Le composé le plus actif est l’énuloside-α qui a montré un très fort effet contre des espèces de Bacillus et une forte activité contre Enterococcus faecalis et Penicillium aurantiogriseum. Les diènepyranosides ont révélé une activité forte et sélective contre E. faecalis. Les dérivés triazolés n'ont montré aucune activité. Parmi les composés bioactifs, trois sont avérés peu toxiques chez les cellules eucaryotes. / This PhD work was focused on the synthesis and the uses of carbohydrate bicyclic lactones for the access to sugar derivatives comprising an alpha, beta-unsaturated carbonyl function. Three types of bicyclic lactones were investigated: furanose C-C-Iinked butenolides, pyranose-fused butenolides, including S-or NH-analogues and carboxymethyl glycoside lactones (CMGLs). The synthetic methodology for butenolide containing-sugars was based on the Wittig olefination of 3- or 5-keto sugars and spontaneous intramolecular lactonization of the intermediate gamma-hydroxy axy alpha,beta-unsaturated esters. In the case of the fused systems, protected furanos-3-uloses were converted into 3-C-(ethoxycarbonyl)methylene furanoses. Further acid hydrolysis elicited both intramolecular transesterification and isomerization to the pyranose ring. Introduction of a sulfur or a nitrogen function at C-5 of the furanose precursors led to thiosugar analogues or to carbohydrate derivatives comprising both an amide function and an alpha,beta-unsaturated system, respectively. CMGLs were converted into 3-enopyranosid-2-uloses by a sequence involving opening of the lactone moiety by amines and oxidation/elimination of the resulting tri-0-acetylated 2-hydroxy pyranosides. Further Wittig olefination afforded 2-C-branched-chain conjugated dienepyranosides. Glycosides bearing a propargyl moiety were engaged in "click" chemistry reactions leading to 1,2,3-triazoles. Some of the new molecules were submitted to antimicrobial evaluation and (N-dodecylcarbamoyl)methyl enulosides proved to display the best efficacy. The most active one was the a-enuloside which showed very strong effect towards Bacillus species and strong activity against Enterococcus faecalis and the fungal pathogen Penicillium aurantiogriseum. Dienepyranosides exhibited a strong activity selectively towards E. faecalis. Triazole derivatives were virtually ineffective. Three of the bioactive compounds showed low acute toxicity in eukaryotic cells.

Ce travail de recherche a pour objectif de proposer des recommandations pour la mise en place d'évaluations d'interventions en ergonomie.<br />Pour instruire cette question de recherche, nous avons décidé d'explorer comment les ergonomes utilisent l'évaluation : pour proposer des repères pour la conception, pour suivre l'évolution des projets avec des indicateurs de gestion ou pour augmenter les connaissances sur l'intervention qui s'est déroulée. Nous avons également exploré les modèles d'évaluation proposés par la littérature et détaillé particulièrement les démarches et buts visés par l'évaluation normative, la recherche évaluative, l'évaluation sommative et l'évaluation formative en général et dans le cadre particulier des actions en santé et sécurité au travail. Enfin, nous avons caractérisé l'objet de l'évaluation : l'intervention en ergonomie afin de mettre en évidence des dimensions d'évaluation.<br />L'analyse de 3 cas d'intervention, a permis de montrer l'importance de la prise en compte d'un système « contexte‐opportunités‐arbitrages‐décisions » pour appuyer les démarches d'évaluation sur la mise en évidence d'écart entre stratégies d'intervention prévues et interventions réellement mises en oeuvre. Cette approche permettant d'atteindre les quatre