Ce travail a consisté, dans un premier temps, à extraire et à identifier les flavonoïdes majeurs contenus dans les feuilles de Nitraria retusa et à évaluer leurs activités biologiques. Quatre flavonoïdes ont été identifiés dans les extraits et les fractions obtenus : l’isorhamnétine, l’isorhamnétine-3-O-glucoside et les deux isomères isorhamnétine-3-O-rutinoside et isorhamnétine-3-O-robinobioside. L’étude des activités biologiques des extraits et des fractions de N. retusa a permis d’établir une relation linéaire entre leur teneur en flavonoïdes et leurs activités antioxydantes et antiprolifératives, les milieux les plus riches présentant les activités les plus importantes. Ces activités dépendent également de la nature des flavonoïdes présents ; ainsi, la très forte activité d’inhibition de la xanthine oxydase relevée pour la fraction au chloroforme et sa grande capacité à piéger le radical DPPH ont été attribuées à sa teneur élevée en isorhamnétine, flavonoïde aglycone présentant une grande analogie structurale avec la quercétine, molécule bien connue pour ses activités antioxydantes. Dans un deuxième temps, l’acylation enzymatique de l’isoquercitrine, flavonoïde modèle, et de l’isorhamnétine-3-O-glucoside a été étudiée pour tenter d’améliorer leurs propriétés. L’acylation enzymatique de l’isoquercitrine par des esters éthyliques d’acides gras de différentes longueurs de chaîne, catalysée par la lipase B de Candida antarctica, a montré que les performances de la réaction sont inversement proportionnelles à la longueur de la chaîne du donneur d’acyle. Des résultats similaires ont été obtenus lors de l’acylation de l’isorhamnétine-3-O-glucoside. Les activités des esters d’isoquercitrine et d’isorhamnétine-3-O-glucoside ont été évaluées et comparées à celles des flavonoïdes non acylés. Les esters ont montré des activités antiprolifératives vis-à-vis de cellules Caco2 et d’inhibition de la xanthine oxydase plus importantes que celles des molécules d’origine. Finalement, ce travail a permis d’apporter des éléments de compréhension de la relation structure-activité de flavonoïdes et de leurs dérivés acylés / The present work firstly consisted in studying the extraction and the identification of major flavonoids contained in Nitraria retusa leaves and evaluating their biological activities. Four flavonoids were identified in extracts and fractions: isorhamnetin, isorhamnetin-3-O-glucoside and the two isomers isorhamnetin-3-O-rutinoside and isorhamnetin-3-O-robinobioside. The evaluation of the biological activities of extracts and fractions of N. retusa allowed to establish a linear relationship between their antioxidant and antiproliferative activities and their total flavonoids content, the most enriched exhibiting the highest activities. The nature of the flavonoids present in the extracts and fractions was shown to be important too. Thus, the strong xanthine oxidase inhibition activity and the high DPPH radical scavenging capacity observed for the chloroform fraction can be attributed to its high content in the aglycone flavonoid isorhamnetin, a structural analogue of quercetin which is well known for its antioxidant activities. In a second part, the enzymatic acylation of isoquercitrin as a model compound and isorhamnetin-3-O-glucoside was studied in order to improve their properties. The enzymatic acylation of isoquercitrin by fatty acid ethyl esters of different chain lengths, catalyzed by the lipase B of Candida antarctica, showed that the performance of the reaction is inversely proportional to the acyl donor chain length. Similar results were obtained when acylating the isorhamnetin-3-O-glucoside. The activities of isoquercitrin and isorhamnetin-3-O-glucoside esters were determined and compared to that of initial flavonoids. Esters exhibited higher antiproliferative towards Caco2 cells and xanthine oxidase inhibition activities than original compounds. Finally, this work led to a better understanding of the structure-activity relationship of flavonoids and their acylated derivatives

L'objectif de ce travail consiste en la synthèse et l'évaluation antiparasitaire in vitro de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés. Plusieurs stratégies de synthèse visant à une pharmacomodulation en séries mono- et polycycliques ont été étudiées : en série 2-méthyl-5-nitrothiazole, la pharmacomodulation anti-Trichomonas de la position 4 par stratégie SRN1 n'a pas permis d'améliorer l'activité déjà démontrée en série 2-méthyl-5-nitroimidazole, mais a conduit à des dérivés à activité antiproliférative in vitro, spécifique de la lignée HepG2. En série 4-arylsulfonylméthyl-2-méthylthiazole, la pharmacomodulation de la position 5, par couplage de Suzuki-Miyaura d'une part, et par arylation directe et réaction de Knoevenagel intramoléculaire d'autre part, a conduit à des dérivés mono- et polycycliques dont certains ont démontré une activité antiplasmodiale in vitro encourageante. En série 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one, la réaction de double couplage de Suzuki-Miyaura a révélé l'importance du groupement phényle en position 6 pour l'activité antiplasmodiale de ces dérivés. Enfin, l'évaluation biologique in vitro de thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones a permis de caractériser le pharmacophore responsable de l'activité antiplasmodiale significative de cette série. Les résultats préliminaires encourageants d'une étude mécanistique antiplasmodiale présentent l'inhibition spécifique des kinases plasmodiales comme un mécanisme d'action potentiel de ces composés. / The objective of this work consists of the synthesis and the antiparasitic in vitro evaluation of new thiazole derivatives and related structures. Several synthetic strategies aiming at the pharmacomodulation on mono- and polycyclic series have been studied: in 2-methyl-5-nitrothiazole series, the anti-Trichomonas pharmacomodulation on position 4 by SRN1 strategy did not improve the activity previously demonstrated in 2-methyl-5-nitroimidazole series, but led to derivatives displaying a selective in vitro antiproliferative activity toward the HepG2 cell line. In 4-arylsulfonylmethyl-2-methylthiazole series, the pharmacomodulation on position 5, by Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction on the one hand, and by direct arylation and intramolecular Knoevenagel reaction on the other hand, led to mono- and polycyclic derivatives among which some displayed an encouraging in vitro antiplasmodial activity. In 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one series, a double Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction revealed that the phenyl group on position 6 contributes to the antiplasmodial effect of this series. Finally, the in vitro biological evaluation of the thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one scaffold let to characterize the pharmacophore responsible for the significant antiplasmodial activity. Some preliminary encouraging results regarding a mechanistic antiplasmodial study show the specific inhibition of plasmodial kinases, as a potential mechanism of action of some of these compounds.

Le cancer du foie est le 6ème cancer le plus fréquent et le 2ème plus meurtrier dans le monde. Au Cambodge, en raison du contexte historique et économique, les données précises concernant cette pathologie manquent. A l'aide d'outils épidémiologiques, nous avons décrit les caractéristiques de 553 patients atteints de cancer du foie à l'hôpital Calmette à Phnom Penh, et ainsi mis en évidence l'importance de l'infection par les virus des hépatites B et C chez les sujets étudiés. Puis, nous avons documenté les connaissances de 42 de ces patients vis-à-vis de leur maladie. Nous avons détaillé leurs itinéraires thérapeutiques, mis en évidences des pratiques à risques (forte utilisation d'injections thérapeutiques et de techniques de dermabrasion), et le recours fréquent à des médecines dites traditionnelles. Nous avons ensuite tenté de comprendre les stratégies de prise en charge des patients souffrant de maladies hépatiques par les médecins traditionnels, et mis en évidence la variété des remèdes utilisés et l'importance de la perception khmère des propriétés des plantes. Enfin, à l'aide d'un modèle in vitro de culture de cellules cancéreuses hépatiques couplé à des outils d'analyse métabolomique, nous avons évalué 10 espèces médicinales, sélectionnées sur des critères bibliographiques et de terrain, et tenté d'identifier les composés potentiellement responsables de l'activité antiproliférative observée. / Liver cancer is the 6th most common and 2nd most lethal cancer in the world. In Cambodia, due to the historical and economic context, there is a lack of accurate data on this pathology. Using epidemiological tools, we described the characteristics of 553 patients with liver cancer at the Calmette Hospital in Phnom Penh, and thus highlighted the importance of infection with hepatitis B and C viruses in the subjects studied. Then we documented the knowledge of 42 of these patients about their disease. We have detailed their therapeutic itineraries, highlighted risky practices (high use of therapeutic injections and dermabrasion techniques) and the use of traditional medicines. We then attempted to understand strategies for the management of patients with liver diseases by traditional healers, and highlighted the variety of remedies used and the importance of Khmer perception of plant properties. Finally, using an in vitro model of liver cancer cell culture coupled with metabolic analysis tools, we evaluated 10 medicinal species, selected on the basis of bibliographic and field criteria, and attempted to identify the compounds potentially responsible for the antiproliferative activity observed.