L'objectif de ce travail était d'accéder au squelette des alcaloïdes de type Aspidosperma et Strychnos à partir d'arylcyclohexa-2,5-diènes. Ces derniers sont d'abord synthétisés par réaction de Birch alkylante, puis ont été désymétrisés dans un premier temps par des réactions de Michael. Cette réaction fournit la cétone de Büchi, le noyau tétracyclique des alcaloïdes Aspidosperma en seulement en 6 étapes et un rendement global de 17%. Dans un second temps, la réaction d'amination oxydante catalysée par des métaux (Pd, Cu) a été développée. Cette réaction a permis un accès rapide au squelette pentacyclique d’aza-aspidospermanes et au squelette tétracycliques des alcaloïdes de type Strychnos. En parallèle, nous avons décrit une approche vers le squelette pentacyclique de la mossambine et la strychnine. / The aim of this work was to access the skeleton of the Aspidosperma and the Strychnos alkaloids using arylcyclohexa-2,5-dienes as common synthetic precursors. Initially, these arylcyclohexadienes were synthesized through Birch reductive alkylation reactions. The desymmetrization of these cyclohexadienes was developed via the Michael addition reaction, providing the Büchi ketone, the tetracyclic core of Aspidosperma alkaloids, in only 6 steps and 17% overall yield. On the other hand, we described the oxidative amination reaction catalyzed by metals (Pd, Cu). The palladium oxidative amination reaction allowed a fast access to the pentacyclic framework of aza-aspidospermanes and the tetracyclic framework of the strychnos. In parallel, we have described an approach toward the pentacyclic skeleton of mossambine and strychnine.

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à explorer le potentiel d’une réaction multicomposés initiée par une addition de Michael conduisant à des dérivés de 2,6-DABCO. Dans ce contexte, nous avons tout d’abord étudié l’étendue de la réaction en modifiant les différents partenaires et paramètres réactionnels. Dans le but de rendre ce procédé plus éco-compatible, l’utilisation de liquides ioniques recyclables a aussi été étudié. Dans certains cas, les liquides ioniques ont permis de s’affranchir du solvant organique toxique et du catalyseur hétérogène de la réaction. Enfin, afin de mettre en œuvre une synthèse multicomposés énantiosélective de 2,6-DABCO, nous avons été amenés à développer une nouvelle méthodologie d’addition de Michael énantiosélective organocatalysée de béta-cétoamides sur des dérivés carbonylés alpha,béta-insaturés. Ainsi, des adduits comportant un centre stéréogène quaternaire entièrement carboné ont pu être obtenus avec de bons rendements et des excès énantiomériques qui atteignent 99%. Une étude sur la réactivité de ces adduits nous a permis d’accéder à différentes familles de composés poly(hétéro)cycliques optiquement actifs d’un grand intérêt synthétique. / In this work, we explored the potential of a Michael addition-initiated multicomponent reaction leading to 2,6-DABCO derivatives. In this context, we first studied the scope of the reaction by changing the partners and the parameters of the reaction. In view of making the process more eco-friendly, the use of ionic liquids was also investigated and found that in some cases, the ionic liquids could replace the toxic organic solvent and the heterogeneous catalyst of the reaction. Finally, the implementation of an enantioselective multicomponent synthesis of 2,6-DABCO led us to develop a new methodology of an organocatalytic enantioselective Michael addition of beta-ketoamides to alpha, beta-unsaturated carbonyls. In this way, adducts containing an all-carbon quaternary stereocenter were obtained in good yields and high to excellent enantiomeric excesses (up to 99%). The study of the reactivity of these adducts allowed the access to different families of optically active poly(hetero)cyclic compounds of high synthetic interest.

Au cours de ces travaux, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles transformations combinant des outils modernes de la synthèse organique que sont les MBFT's (Multiple Bond-Forming Transformations) et l'organocatalyse et impliquant la réactivité des nitroalcènes. Nous avons dans un premier temps élaboré une réaction consécutive hautement stéréosélective Michael – Hétérocyclisation [3+2] – Fragmentation. Au cours de ce processus, deux liaisons C–C, une liaison C–O et un cycle sont formés afin de former des cyclopentanoximes optiquement actifs portant jusqu'à trois centres stéréogènes pouvant être convertis en hydroxylamines ou en indoles. Nous avons ensuite exploité le potentiel pro-nucléophile des composés 1,2-dicarbonylés lors de l'élaboration des premières additions de Michael organocatalysées diastéréo- et énantiosélectives de 1,2-cétoesters et de 1,2-cétoamides sur des nitrooléfines. Les adduits obtenus constituent des plateformes synthétiques vers la construction de carbo- et d'hétérocycles à cinq et six chaînons possédant une large diversité fonctionnelle. Ces travaux ont conduit au développement d'une transformation domino impliquant divers composés 1,2-dicarbonylés et nitroalcènes halogénés afin d'accéder de manière rapide et efficace à des 2-carbonyl- et 2-phosphorylfuranes dont les voies de synthèse sont peu courantes dans la littérature. Les premiers résultats très encourageants quant à l'obtention de furanes atropoisomères ouvrent les portes à une version asymétrique de cette méthodologie. / This work focused on the development of novel transformations combining MBFT's and organocatalysis, the latest powerful tools of organic synthesis, and involving the reactivity of nitroalkenes. We first developed a highly stereoselective consecutive Michael – [3+2] Heterocyclisation – Fragmentation reaction where two C–C bonds, one C–O bond and a cycle are formed to make optically active cyclopentanoximes bearing up to three stereocenters. These products can be converted into hydroxylamines or indoles. We then exploited the nucleophilic potential of 1,2-dicarbonyl compounds in the design of the first organocatalyzed diastereo- and enantioselective Michael additions of 1,2-ketoamides and 1,2-ketoesters onto nitroalkenes. The corresponding adducts are valuable synthetic platforms towards the synthesis of five- and six-membered carbo- and heterocycles with wide functional variety. This work led to the development of a domino transformation involving 1,2-dicarbonyl compounds and halogenated nitroolefines to efficiently access 2-carbonyl- and 2-phosphorylfuranes whose reported synthetic pathways remain rare. The first encouraging trials carried out to make atropisomers enable a potential asymmetric version of this methodology.

Au cours de ces travaux nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles transformations énantiosélectives combinant les outils modernes de la synthèse organique que sont les « Multiples Bond-Forming Transformations » et l'organocatalyse afin de synthétiser des molécules d'intérêt structural et biologique. Dans ce contexte, nous avons d'abord mis au point deux nouvelles réactions domino initiées par une addition de Michael. La première, une cascade addition de Michael-acylation, permet la synthèse de spiroglutarimides optiquement actifs à partir de β-cétoamides et de nouveaux bis-électrophiles, les cyanures d'acyle α,β-insaturés. La deuxième, une réaction domino addition de Michaelhémiacétalisation- hémiaminalisation, permet la synthèse de d'hétérocycles azotés à sept chaînons à partir d'α-cétoamides comme nouveaux bis-nucléophiles. / This work focused on the development of novel enantioselective transformations combining Multiples Bond-Forming Transformations and organocatalysis which are modern tools of organic synthesis in order to synthetize molecules of structural and biological interests. In this context, we developed two new Michael addition initiated domino reactions. The first one, a domino Michael addition-acylation, allows the synthesis of optically active spiroglutarimides starting from β-ketoamides and α,β-unsaturated acyles cyanides as new biselectrophiles.The second one, a domino Michael addition-hemiaminalizationhemiacetalization, allows the synthesis of seven-membered aza-cycles using α-ketoamides as new bis-nucleophiles.

Le marquage protéique par fluorescence est une méthode de choix permettant d’étudier l’évolution des protéines depuis leur synthèse cellulaire jusqu’à leur dégradation, en plus de rendre possible leur localisation ainsi que la visualisation des interactions entre protéines. De cet intérêt certain ont découlé différentes techniques de marquage, dont celle présentement développée dans le groupe Keillor. Le principe de celle-ci repose sur la réaction entre deux maléimides portés par un fluorogène et une séquence peptidique cible, laquelle contient deux résidus cystéines séparés par une distance appropriée. Suite à cette double addition de thiols du peptide sur les maléimides du fluorogène, la fluorescence latente de ce dernier est régénérée, menant au marquage covalent de la protéine d’intérêt. Afin d’optimiser la spécificité et la sensibilité de cette méthode de marquage, la synthèse de nouveaux fluorogènes et l’étude de l’efficacité de quench de la fluorescence par les maléimides est présentement en cours dans les laboratoires du groupe Keillor. / The fluorescent labelling of proteins is a powerful approach for following the dynamic process of their cellular synthesis and degradation, in addition to determining their localization and protein-protein interactions. We have developed a ‘small molecule’-based labelling technique that is complementary to existing methods. Our fluorogenic approach relies on the use of dimaleimide fluorogens that react with a target peptide sequence that presents appropriately spaced, solvent-exposed Cys residues. The thiol addition reaction between target sequence and dimaleimide fluorogen restores the latent fluorescence of the latter and results in the covalent fluorescent labelling of the protein of interest. Synthesis of new fluorogens and quench efficiency studies are presently taking place in the Keillor group laboratory in order to optimize the specificity and sensitivity of the labelling method.

Ce manuscrit présente les travaux effectués à l'Ecole Polytechnique (novembre 2001- septembre 2004) sous la direction du Dr. Joëlle Prunet dans le laboratoire de Synthèse Organique dirigé par le Pr. Samir Zard. Il détaille plusieurs approches de synthèse du tricycle ABC du FR182877, un nouvel agent antimitotique naturel découvert en 1998. Après avoir présenté le FR182877 ainsi que les différents approches de la littérature en vue de sa synthèse totale, la rétrosynthèse envisagée pour construire le système tricyclique ABC selon une stratégie impliquant une réaction de Diels-Alder intermoléculaire et une réaction de métathèse ène-yne sera détaillée (Chapitre I). La réaction de métathèse ène-yne fera ensuite l'objet d'une étude bibliographique (Chapitre II) puis sa mise en place dans le contexte d'une approche de synthèse du cycle A du FR182877 sera décrite (Chapitre III). Le chapitre suivant (Chapitre IV) concerne la seconde étape-clé du schéma rétrosynthétique : la réaction de Diels-Alder intermoléculaire et se concentre sur une étude méthodologique réalisée dans le but de comprendre l'origine d'une sélectivité inattendue dans l'étape de cycloaddition. Le chapitre V expose les résultats obtenus dans le contexte d'une seconde rétrosynthèse du FR182877 fondée sur une réaction d'addition conjuguée de Michael. Enfin, dans la continuité de ces travaux, un accès rapide et original à des systèmes tricycliques fonctionnalisés fondé sur une succession de réactions de métathèse en tandem a été développé et sera exposé dans le dernier chapitre (Chapitre VI). Les protocoles expérimentaux ainsi que la description des produits synthétisés seront présentés dans la partie expérimentale, rédigée en anglais.

Le marquage protéique par fluorescence est une méthode de choix permettant d’étudier l’évolution des protéines depuis leur synthèse cellulaire jusqu’à leur dégradation, en plus de rendre possible leur localisation ainsi que la visualisation des interactions entre protéines. De cet intérêt certain ont découlé différentes techniques de marquage, dont celle présentement développée dans le groupe Keillor. Le principe de celle-ci repose sur la réaction entre deux maléimides portés par un fluorogène et une séquence peptidique cible, laquelle contient deux résidus cystéines séparés par une distance appropriée. Suite à cette double addition de thiols du peptide sur les maléimides du fluorogène, la fluorescence latente de ce dernier est régénérée, menant au marquage covalent de la protéine d’intérêt. Afin d’optimiser la spécificité et la sensibilité de cette méthode de marquage, la synthèse de nouveaux fluorogènes et l’étude de l’efficacité de quench de la fluorescence par les maléimides est présentement en cours dans les laboratoires du groupe Keillor. / The fluorescent labelling of proteins is a powerful approach for following the dynamic process of their cellular synthesis and degradation, in addition to determining their localization and protein-protein interactions. We have developed a ‘small molecule’-based labelling technique that is complementary to existing methods. Our fluorogenic approach relies on the use of dimaleimide fluorogens that react with a target peptide sequence that presents appropriately spaced, solvent-exposed Cys residues. The thiol addition reaction between target sequence and dimaleimide fluorogen restores the latent fluorescence of the latter and results in the covalent fluorescent labelling of the protein of interest. Synthesis of new fluorogens and quench efficiency studies are presently taking place in the Keillor group laboratory in order to optimize the specificity and sensitivity of the labelling method.

Ces travaux ont consisté à optimiser une voie de synthèse des spirotétrahydro-β-carbolines. Une stratégie en trois étapes à partir du 3-(2-nitrovinyl)indole a été élaborée avec la séquence linéaire suivante : addition de Michael, réduction de la fonction nitro en amine et cyclisation de Pictet-Spengler. L'addition de Michael a été développée sans protection préalable de l'indole sous activation ultrasons. La réduction de la fonction nitro en amine a été menée en présence d'hypophosphites. Au cours de cette étude, la désoxygénation des cétones aromatiques a été identifiée comme réaction secondaire de la réduction et a fait l'objet d'un développement approfondi. Une nouvelle voie d'accès à des isatines fonctionnalisées en position C-5 par substitution des sels de diazonium a été mise au point notamment par la réaction de Heck-Matsuda qui a fait l'objet d'une étude plus complète. La réaction finale de Pictet-Spengler entre tryptamines et isatines aboutit aux spiroindolones. Finalement, l'activité biologique des dérivés spirotétrahydro-β-carbolines synthétisés a été évaluée et l'un d'entre eux a montré une très bonne activité envers le Plasmodium falciparum

Dès la découverte des récepteurs 5-HT₇ en 1993, des études intenses de relation structure-activité ont été poursuivies par plusieurs groupes de recherches, dont notre laboratoire. En conséquence, un nombre impressionnant de ligands potentiels 5-HT₇ sont référencés dans la littérature mais peu sont des agonistes sélectifs. Dans ce contexte, ce travail de thèse a pour but principal, la conception de quatre classes distinctes de ligands et leur évaluation en tant que ligand agoniste des 5-HT₇R. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la préparation de ligands de type 2,4-diaminopyrido [2,3-d]pyrimidinique et 2,4-diaminopyrimidinique. Par la suite, nous avons élaboré une troisième famille de composés bâtis sur une charpente pyridinique, à partir d’un des plus intéressants agonistes sélectifs 5-HT₇ actuels et ce, via une stratégie multi-étape efficace. La dernière partie de ce mémoire a été consacrée au développement d’une méthode originale et rapide de synthèse des tétrahydro-1,6-naphtyridines polysubstituées au départ de 3-vinyl-1,2,4-triazines judicieusement fonctionnalisées via une séquence domino d’addition d’aza-Michael et une cyclisation intramoléculaire de Diels-Alder à demande électronique inverse. / Serotonin-activated cell-surface receptor 5-HT₇ is the most recently discovered 5-HT receptor. Intensive studies of structure-activity relationships have been pursued by several research groups, including our laboratory, and have resulted in the publication in the literature of an impressive number of potential ligands 5-HT₇. In this context, the main purpose of this thesis is to design four distinct classes of ligands. First, we were interested in the preparation of 2,4-diaminopyrido[2,3-d]pyrimidinique and 2,4-diaminopyrimidinique ligands. Subsequently, we developed a third family of compounds built on a pyridine scaffold, from one of the most interesting current 5-HT₇ selective agonists, via an effective multistep strategy. The last part of this thesis was devoted to developing an original and rapid method for the synthesis of polysubstituted tetrahydro-1,6-naphthyridines starting from the 3-vinyl-1,2,4-triazines platforms via a domino addition sequence of aza-Michael and intramolecular inverse-electron-demand Diels-Alder cyclization.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.