Ce mémoire résume les percées effectuées vers le développement d'une réaction de cycloaddition (4+1) intramoléculaire formelle entre des aminocarbènes de chrome et des diènes. Une telle réaction n'est pas connue dans la littérature et permettrait de fabriquer des bicycles présentant un cyclopentène, structure intéressante et levier synthétique puissant en synthèse organique. Dans le premier chapitre, on retrouve les essais initiaux concernant des réactions intermoléculaires entre des diènes pauvres en électrons et différents carbènes de chrome. Il y est expliqué pourquoi les résultats mitigés obtenus nous ont poussés à nous tourner vers une approche intramoléculaire de la méthodologie. Le second chapitre présente les premiers résultats de cycloaddition (4+1) intramoléculaire formelle obtenus. Des réactions impliquant des diènes électroniquement pauvres et neutres sont répertoriées. Il est également question de l'influence du solvant et de certains additifs sur la réaction. Une brève discussion des mécanismes réactionnels proposés pour expliquer la formation des différents produits observés est également exposée. Finalement, une étude de la barrière de rotation élevée des aminocarbènes peut être appréciée. Le troisième chapitre décrit les efforts effectués afin d'élargir l'étendue de la réaction et la compréhension du mécanisme réactionnel. Des réactions de cycloaddition (4+1) formelle où les substrats présentent différents patrons de substitution sur le diène ainsi que sur le carbène y sont présentés.

Cette thèse est consacrée à l’étude de la synthèse totale de la ripostatine A, un antibiotique inhibiteur de l’ARN polymérase des bactéries, isolé en 1995 à partir de la myxobactérie Sorangium cellulosum. La ripostatine A est caractérisée par une lactone à 14 chaînons et un lactol à 6 chaînons ; elle comporte trois doubles liaisons et trois centres stéréogènes. Les deux voies de synthèse envisagées de la ripostatine A comportaient comme étapes clés une cycloaddition 1,3-dipolaire d’oxyde de nitrile et une macrolactonisation. Des accès stéréocontrôlés à deux précurseurs importants comportant un motif 1,4-diène ont été développés, notamment à l’aide d’une carboalumination d’alcyne. Des β-hydroxycétones, précurseurs avancés dans la synthèse, ont été obtenues à partir de ces 1,4 diènes. Un couplage de Stille, entre un alcénylstannane qui a été synthétisé et un halogénure dérivé d’une des β-hydroxycétones préparées, reste à réaliser afin d’assembler le squelette de la ripostatine A. / This thesis is dedicated to the study of the total synthesis of ripostatin A, an antibiotic which inhibits eubacterial RNA polymerase, isolated in 1995 from the myxobacteria Sorangium cellulosum. Ripostatin A is characterized by a 14 membered lactone and a 6 membered lactol, it contains three double bonds and three stereogenic centers. The two synthetic routes envisaged for ripostatin A included as key steps a nitrile oxide 1,3 dipolar cycloaddition and a macrolactonisation. Stereocontroled accesses to two important precursors containing a 1,4-diene moiety were developed, using in particular an alkyne carboalumination. Advanced precursors, β-hydroxyketones, were obtained from these 1,4 dienes. A Stille coupling between a synthesized stannane and an halide derived from one of the β-hydroxyketones, remains to be realized in order to assemble the skeleton of ripostatin A.

Ce manuscrit présente les travaux effectués à l'Ecole Polytechnique (novembre 2001- septembre 2004) sous la direction du Dr. Joëlle Prunet dans le laboratoire de Synthèse Organique dirigé par le Pr. Samir Zard. Il détaille plusieurs approches de synthèse du tricycle ABC du FR182877, un nouvel agent antimitotique naturel découvert en 1998. Après avoir présenté le FR182877 ainsi que les différents approches de la littérature en vue de sa synthèse totale, la rétrosynthèse envisagée pour construire le système tricyclique ABC selon une stratégie impliquant une réaction de Diels-Alder intermoléculaire et une réaction de métathèse ène-yne sera détaillée (Chapitre I). La réaction de métathèse ène-yne fera ensuite l'objet d'une étude bibliographique (Chapitre II) puis sa mise en place dans le contexte d'une approche de synthèse du cycle A du FR182877 sera décrite (Chapitre III). Le chapitre suivant (Chapitre IV) concerne la seconde étape-clé du schéma rétrosynthétique : la réaction de Diels-Alder intermoléculaire et se concentre sur une étude méthodologique réalisée dans le but de comprendre l'origine d'une sélectivité inattendue dans l'étape de cycloaddition. Le chapitre V expose les résultats obtenus dans le contexte d'une seconde rétrosynthèse du FR182877 fondée sur une réaction d'addition conjuguée de Michael. Enfin, dans la continuité de ces travaux, un accès rapide et original à des systèmes tricycliques fonctionnalisés fondé sur une succession de réactions de métathèse en tandem a été développé et sera exposé dans le dernier chapitre (Chapitre VI). Les protocoles expérimentaux ainsi que la description des produits synthétisés seront présentés dans la partie expérimentale, rédigée en anglais.

L'utilisation de méthodologies de synthèse toujours plus performantes et respectueuses de l'environnement est un axe de recherche majeur de la chimie moderne. L'apport de la catalyse, avec l'utilisation de superacides de Lewis, a permis d'améliorer de nombreux processus synthétiques. Nous avons pu développer dans ce manuscrit des réactions de cycloisomérisation de type réaction de Friedel-Crafts qui donnent accès à un ensemble de structures polycycliques intéressantes avec de bons rendements et sélectivités. L'utilisation d'une quantité catalytique, entre 1 et 10 mol% de Bi(OTf)3, permet l'activation d'oléfines et d'allènes non activés ainsi que de systèmes 1,3-diéniques. Ce type de méthodologie, à économie d'atomes maximale, a permis de limiter la formation de sous-produits, le catalyseur pouvant être recyclé et réutilisé sans perte d'activité. Des approches intra- et intermoléculaires, des réactions cascades et tandems ainsi qu'une étude mécanistique ont été effectuées afin de mieux comprendre la réactivité et ses limitations, et ainsi atteindre une plus large gamme de structures. Les méthodologies développées ont été appliquées au domaine des arômes et parfums pour la synthèse d'analogues de la Calone 1951®, de chromanes, d'indanes et de tétralines fonctionnalisés, posant les bases de travaux futurs pour une meilleur compréhension des relations structures-odeurs

Résumé confidentiel / Résumé confidentiel

La morphologie de l’endommagement par cavitation est analysée dans un EPDM non chargé sous différentes conditions de décompression d’hydrogène. Les expériences permettent devisualiser l’évolution de l’endommagement au cours du temps. Les images obtenues sont traitées pour obtenir l’instant d’apparition, le nombre et la distribution de taille des cavités au cours du temps. Elles permettent également de suivre les cinétiques de croissance / décroissance des plus grosses cavités. Le tracé de covariogrammes permet de quantifier la distribution spatiale de ces cavités. L’analyse de cet ensemble de données porte donc sur deux échelles :celle de cavités indépendantes et celle de champs de cavités. A l’échelle de la cavité, les cinétiques expérimentales sont corrélées à des calculs numériques par Eléments Finis en conditions diffuso-mécaniques couplées sur une cellule élémentaire contenant une ou deuxcavité(s). Ces calculs permettent par ailleurs d’éclairer les évolutions locales des champs mécaniques et de concentration de gaz, ainsi que les mécanismes d’interaction entre cavités voisines. Les covariogrammes fournissent des éléments pour estimer les caractéristiques d’un Volume Elémentaire Représentatif (VER) (taille, isotropie) et discuter la représentativité d’untel modèle numérique selon les conditions de décompression. A l’échelle des champs de cavités,les conditions de décompression influencent la répartition spatiale. Le nombre et la taille des cavités augmentent avec la pression de saturation et/ou la vitesse de décompression, et une seconde population de petites cavités apparaît autour des premières sous conditions sévères.L’homogénéité et l’isotropie de la distribution à l’échelle macroscopique sont étudiées. Il est finalement montré que la morphologie des champs de cavités évolue au cours de cycles successifs. Cette analyse fournit des informations pour discuter et renseigner le cadre et les ingrédients de modèles d’endommagement. / The morphology of cavitation is analyzed in an unfilled EPDM under different hydrogen decompression conditions. The experimental device allows a time-resolved tracking of the evolution of damage. Images are processed to obtain the onset time, the number and sizedistribution of cavities over time, and the inflation / deflation kinetics of the biggest cavities.Covariograms quantifies the spatial distribution of cavity fields. The analysis is thus led at two scales: that of independent cavities and that of the full cavity fields. At the cavity scale, kineticsis shown to be identical for independent cavities but different between inflation and deflation.Experimental kinetics is compared to that issued from Finite Element calculations in a cell containing one or two cavities, in coupled diffuso-mechanical conditions. Calculationshighlight the evolution of local mechanical and gas content fields, as well as interaction effects between close cavities. At the scale of cavity fields, the spatial distribution is influenced by the decompression conditions. The number and size of cavities increase with saturation pressure and/or decompression rate and a second population of small cavities is nucleated around the first one under severe decompression conditions. The homogeneity and isotropy of the distribution at macroscopic scale are studied. The influence of cycling on the evolution of cavitation morphology is addressed in the final part. It was finally found that the morphology of cavity fields evolves during successive cycles. The analysis provides information to discuss and to inquire the framework and ingredients of damage models.

Le domaine de recherche concerne l’endommagement par cavitation des élastomères exposés à de fortes pressions de gaz diffusant. Ce phénomène résulte de l’expansion locale du gaz préalablement absorbé, lorsque la désorption hors du polymère est trop lente par rapport au chargement imposé. Dans le cas de l’hydrogène qui nous intéresse ici, l’enjeu est le développement de matériaux polymères performants pour les structures de stockage et de distribution d’hydrogène gazeux hyperbare. En conditions d’usage, ces matériaux sont exposés à de fortes pressions d’hydrogène qui diffuse en leur sein et génèrent ensuite de forts endommagements lorsque la pression hydrostatique est relâchée. Les études de laboratoire sur ce sujet restent peu nombreuses, a fortiori sous environnement hydrogène. Sur le plan expérimental, ceci s’explique par la délicate manipulation de l’hydrogène et par le contexte des fortes pressions. Sur le plan de la simulation numérique, un verrou important est lié aux couplages forts entre diffusion et mécanique dans la résolution de l’équilibre de la cavité à chaque instant de son évolution. Cette thèse vise à mieux comprendre le mécanisme élémentaire de formation, puis de croissance et de coalescence des cavités, isolées ou en proche voisinage. Dans ce dernier cas, une éventuelle interaction doit effectivement être caractérisée pour éclairer la coalescence et la transition vers des fissures macroscopiques. Le travail a été mené sur série d’Ethylène Propylène Diène Monomer (EPDM) non-renforcés, avec une densité de points de réticulation variable, exposés à des pressions allant jusqu’à 30 MPa. Le volet expérimental s'appuie sur deux des techniques expérimentales in situ les plus récentes. La diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS) vise à caractériser les hétérogénéités du système réseau élastomère – hydrogène à l'échelle submicronique, et éventuellement à détecter les premiers stades de cavitation. Dans la gamme des faibles pressions accessible sous environnement hydrogène, les hétérogénéités ne sont pas assez marquées pour définir plus qu'une distance de corrélation, qui varie très peu comparativement au matériau non exposé. Après exposition à une pression plus élevée (30 MPa), une augmentation de la distance de corrélation est observée, révélant une modification de l'hétérogénéité de la matrice, irréversible même après désorption complète de l'échantillon. À l’échelle micronique, des expériences de tomographie X in-situ (sous des pressions allant jusqu’à 12 MPa) fournissent des vues 3D résolues en temps des cavités, pendant et après décompression. Ces expériences ont permis de mieux comprendre la cinétique de croissance des cavités dans différentes conditions aux limites locales (dans le volume de l’échantillon, à proximité d'autres cavités, près d'une surface libre) et de les interpréter en regard des propriétés de diffusion de l'échantillon lui-même. Plusieurs populations de cavités, présentant des comportements différents, ont ainsi pu être distinguées en fonction de leur distance à la surface libre de l'échantillon, en lien avec la désorption globale de l’échantillon. Comparativement à cet effet de bord libre, la présence d’une autre cavité en proche voisinage (i.e. à une distance bord à bord supérieure ou égale à 30μm) n’a qu’une influence minime. Les résultats suggèrent que la croissance de la cavité est un processus très local. Dans un contexte diffuso-mécanique fortement couplé, l’interprétation des mécanismes se heurte à l’impossibilité d’accéder expérimentalement aux champs mécaniques et de concentration de gaz. Les codes éléments finis existants rencontrent des problèmes de convergence que le code interne Foxtrot développé à l’Institut Pprime tente de surmonter. Dans une dernière partie exploratoire de la thèse, il a été mis à profit pour comparer les gradients générés par une paire de cavités comparativement à une cavité isolée. / The optimum design and formulation of seals used in hydrogen transport system is crucial for the purposes of safety of operation and well as economic sustainability of hydrogen as energy carrier. The exposure of the sealing materials to hydrogen and subsequent decompression causes cavitation damage. The studies so far on this subject have been few due to the strong limitations arising from the safety issues related to hydrogen testing in laboratory conditions. This study addresses the cavitation in Ethylene Propylene Diene Rubber (EPDM) due to pressure release after exposure to high-pressure hydrogen up to 30 MPa. Three different unfilled EPDM with variable cross-link density were investigated. The study was based on some of the newest in-situ experimental techniques which allow a time-resolved tracking of the evolution of damage. On one side, in-situ SAXS (Small Angle X-ray Scattering) tests of hydrogen-exposed EPDM were aimed at the characterisation of EPDM at submicron scale as a function of network heterogeneity and for tracking the possible onset of distinguishable cavities. At the low pressure range accessible with the device, heterogeneities were not marked enough to define more than a correlation length that was significantly changed compared the unexposed material, whatever the cross-link density. After the exposure at higher pressure (30 MPa) a change in correlation length was observed corresponding to the change in heterogeneity of the matrix which was found to be non-reversible even after full desorption of the sample. At a higher scale, in-situ X-ray tomography was used to provide time-resolved 3D views of damage during and after hydrogen pressure release. These experiments provided insight into the growth kinetics of cavities in different local boundary conditions (within the bulk, close to other cavities, close to a free surface) correlated with the diffusion characteristics of the sample itself. Classification of cavities as bulk and edges cavities was possible with respect with different kinetics depending on their proximity to the free surface of the sample. This could be correlated with the diffusion characteristics of the material. The dependence of kinetics of cavities on the proximity of another cavity was found to be trivial at the scale investigated (above 30 μm between cavity borders) suggesting that growth is a very local process. The previous studies have clarified that the cavitation in rubber is a coupled diffuso-mechanical phenomenon and so far, the numerical tools available have not addressed the problem as such. Therefore, the development of a numerical tool aimed at solving such coupled problems has also been addressed in the present work. This numerical tool called Foxtrot, developed at Institut PPRIME, is in the early stages of development but is a crucial step towards the more realistic simulation of this phenomenon of cavitation. In this fully coupled diffuso-mechanical context, the interpretation of mechanisms is highly limited by the lack of experimental access to the mechanical and gas content fields. Commercial Finite Element codes face convergence problems that the internal code developed at the Pprime Institute (Foxtrot) is trying to overcome. In the last exploratory part of the thesis, the code was used to as a step towards a more realistic simulation of the phenomenon. In particular, gradients around a pair of cavities were compared to those obtained around an isolated cavity.

Les travaux de thèse retranscrits dans ce mémoire ont pour sujet l’élaboration de nouveaux ligands pour la coordination de métaux et l’application des complexes correspondants pour la catalyse et la thérapie.La première partie du manuscrit traite de l’élaboration de ligands phosphine-diène, de leurs analogues saturés et des complexes arène-ruthénium correspondants. Le départ d’arène permet au ligand phosphine-cycloheptadiène de former avec le ruthénium un complexe bimétallique cationique où le ligand est chélate κ-P/diène-η4. Ces complexes ont été appliqués en catalyse pour l’addition radicalaire par transfert d’atome (ATRA) de CCl4 au styrène. Lors de l’utilisation de conditions dures, la supériorité des complexes « diène » a pu être mise en évidence par rapport aux analogues saturés.La seconde partie rapporte le développement de nouveaux analogues de base de Schiff : les « salicylamidines ». L’utilisation de différentes voies de synthèse a permis d’obtenir plusieurs générations de ligands. Ils ont été utilisés pour la coordination de métaux et sont particulièrement adaptés à la formation de complexes avec le zinc et l’aluminium. Certains de ces composés ont été utilisés pour la polymérisation par ouverture de cycle (ROP) de lactides et ont démontré une bonne activité.La dernière partie concerne la synthèse et l’évaluation de complexes métalliques comme agents anticancéreux. Des complexes phosphine-or et phosphine-ruthénium ont été synthétisés et évalués pour leur activité antiproliférative. Les complexes phosphine-or présentent une activité remarquable, meilleure que le cisplatine. La nature de l’arène des complexes phosphine-ruthénium influe fortement sur leur activité, les dérivés « benzoate d’éthyle » donnent des cytotoxicités significativement meilleures que les analogues « p-cymène ». Des complexes de titane et de zirconium avec un ligand de type aza-dipyrrométhène ont été synthétisés. Une étude préliminaire de leurs propriétés photophysiques a été réalisée et a indiqué que les composés étaient fluorescents. L’étude de leur propriété anticancéreuse a démontré une faible cytotoxicité. / The subject of this thesis concerns the development of new ligands, their coordination chemistry, and the synthesis of the corresponding metal complexes for catalysis and therapy.The first part of this work relates to the synthesis of diene-phosphine ligands, their saturated analogs, and the corresponding arene-ruthenium complexes. Arene decoordination allows the formation of a cationic bimetallic complex where the ligand is diène-η4/κ-P coordinated to the ruthenium. These complexes have been applied to atom transfer radical addition (ATRA) of CCl4 to styrene. When harsh reaction conditions are used, the superiority of the “diene” complexes is highlighted comparing to saturated analogs.The second part concerns the development of new Schiff base analogs: the “salicylamidines”. Several ligand generations have been obtained following different synthetic paths. They have been used for metal coordination, and are especially well-suited for the formation of zinc and aluminium complexes. Some of the compounds have been applied to ring opening polymerization (ROP) of lactides, and demonstrated good activity.The last part reports on the synthesis and assessment of metal-based anticancer agents. Some phosphine-gold and phosphine-ruthenium complexes have been synthesized and tested for their antiproliferative activity on several cancer cell lines. The phosphine-gold complexes showed impressive activities, better than cisplatine. Activity of phosphine-ruthenium is strongly influenced by the nature of the arene, ethyl benzoate derivatives are significantly more cytotoxic than p-cymene ones. Titanium and zirconium complexes with aza-dipyrromethene ligand were synthesized. Preliminary photophysical study was performed and indicated fluorescence. Their anticancer properties were assessed, and they are only poorly cytotoxic.

La presence simultanee sur le substrat n-ethoxycarbonyl-n-(2,2,2-trichloroethylidene)amine des groupes carboxylate d'ethyle sur l'atome d'azote et trichloromethyle sur l'atome de carbone confere au motif iminique des proprietes particulieres qui ont ete mises en evidence au cours de ce travail. Les reactions de cycloaddition des diarylnitrilimines permettent d'acceder avec de bons rendements a des derives du 1,3-diphenyl-5-trichloromethyl-#2-1,2,4-triazoline-4-carboxylate d'ethyle. Ces composes peuvent etre aisement transformes en 1,3-diaryl-1,2,4-triazoles. Les reactions des precurseurs des arylnitriloxydes presentent une competition entre cycloaddition dipolaire-1,3 conduisant a des derives du 3-phenyl-5-trichloromethyl-#2-1,2,4-oxadiazoline-4-carboxylate d'ethyle et addition nucleophile permettant d'acceder a des derives du 1-o-(-chlorobenzaldoximino)-2,2,2-trichloroethylcarbamate d'ethyle. La reaction du diazoacetate d'ethyle conduit, via une reaction d'addition nucleophile, a un nouveau diazocompose qui a manifeste ensuite une reactivite dipolaire-1,3 vis-a-vis des esters acetyleniques et des maleimides. Dans le cas des esters acetyleniques, la reaction de cycloaddition s'accompagne d'une evolution conduisant a des pyrazoles tres substitues par suite d'une transposition sigmatropique 1,5. Avec les maleimides, on observe une reaction de cycloaddition diastereospecifique suivie d'une elimination d'azote conduisant a un maleimido-cyclopropane. La diastereospecificite observee a ete rationalisee en faisant appel a un mode d'approche des reactants du type endo-anti. La reaction du diphenyldiazomethane permet d'atteindre avec un bon rendement un nouvel 2-azabuta-1,3-diene. Un mecanisme a ete propose: il fait appel a une ouverture thermique d'une aziridine conduisant a un ylure d'azomethine qui se stabilise en donnant l'azadiene fortement conjugue par elimination de chloroformiate d'ethyle. La presence des groupes esters et des atomes de chlore sur l'imine semble donc jouer un role important pour autoriser cette evolution.

L’utilisation de méthodologies de synthèse toujours plus performantes et respectueuses de l’environnement est un axe de recherche majeur de la chimie moderne. L’apport de la catalyse, avec l’utilisation de superacides de Lewis, a permis d’améliorer de nombreux processus synthétiques. Nous avons pu développer dans ce manuscrit des réactions de cycloisomérisation de type réaction de Friedel-Crafts qui donnent accès à un ensemble de structures polycycliques intéressantes avec de bons rendements et sélectivités. L’utilisation d’une quantité catalytique, entre 1 et 10 mol% de Bi(OTf)3, permet l’activation d’oléfines et d’allènes non activés ainsi que de systèmes 1,3-diéniques. Ce type de méthodologie, à économie d’atomes maximale, a permis de limiter la formation de sous-produits, le catalyseur pouvant être recyclé et réutilisé sans perte d’activité. Des approches intra- et intermoléculaires, des réactions cascades et tandems ainsi qu’une étude mécanistique ont été effectuées afin de mieux comprendre la réactivité et ses limitations, et ainsi atteindre une plus large gamme de structures. Les méthodologies développées ont été appliquées au domaine des arômes et parfums pour la synthèse d’analogues de la Calone 1951®, de chromanes, d’indanes et de tétralines fonctionnalisés, posant les bases de travaux futurs pour une meilleur compréhension des relations structures-odeurs / Efficient and ecofriendly synthetic methodologies have always constituted an important area of research in modern organic chemistry. Lewis superacid catalysis has contributed in the improvement of many synthetic processes. We have developed some cycloisomerization reactions including Friedel-Crafts type reaction, giving access to a set of interesting polycyclic structures with good yields and selectivities. The use of a catalytic amount of Bi(OTf)3 (1 to 10 mol%), has allowed the activation of olefins, non-activated allenes and of 1,3-dienic systems. This atom economy methodology can prevent the formation of by-products and the catalyst can be recycled without loss of activity. Intra- and intermolecular approaches, tandem and cascades reactions, as well as mechanistic studies were conducted to enable a better understanding of the reactivity and its limitations to reach a wider range of structures. The developed methodologies were applied to the field of flavors and fragrances in the synthesis of Calone 1951® analogues, and for the preparation of chromans, indanes and tetralins type functionalized structures, for a better understanding of the structure/odor relationship.