Dissertation (Ph.D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2008. / Vita. Bibliography: p.112-113

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2004. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 93-103).

Diss. (sammanfattning) Göteborg : Göteborgs universitet, 2010. / Härtill 4 uppsatser.

Dissertation (Ph.D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2006 / Vita. Bibliography: 118-151.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O tabagismo e a obesidade são as principais causas de morbidade e mortalidade no mundo. Estudos populacionais relatam que fumantes, principalmente do sexo feminino, apresentam baixo índice de massa corporal. Porém, são escassos os estudos que avaliem a composição corporal de humanos e animais expostos a fumaça de cigarro, em especial nos adolescentes. Aos 35 d de idade, camundongos fêmeas foram expostos à fumaça de cigarros 3R4F (médio teor de nicotina), 8 h/dia, por 15 dias (F, n=12), paralelamente foi avaliado animais não expostos (C, n=12). Imediatamente após a exposição, metade dos animais de cada grupo foi sacrificada e a outra metade permaneceu em observação por 30dias. Durante todo o período experimental, a massa e comprimento corporal e ingestão alimentar foram avaliados. Ao final de cada período, os animais foram avaliados por DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) e sacrificados por exsanguinação. Para avaliação e comprovação da exposição ao fumo foi utilizado a cotinina e morfologia do pulmão. No plasma foram avaliados colesterol, triglicerídeos, glicose, cotinina e insulina. Amostras de tecido adiposo intra-abdominal (IA) e subcutâneo (SC) foram coletadas e processadas por técnica histológica de rotina para análise morfológica. As expressões de PPAR, UCP2 e CPT1 foram avaliadas no tecido IA por western blotting. Durante a exposição, a massa, o comprimento corporal, a ingestão alimentar, a massa magra e a massa de tecido IA, bem como a glicose e o colesterol e a expressão de PPAR permaneceram inalterados. A expressão de UCP2 e CPT1, assim como a insulina circulante diminuiram. A gordura corporal total e do tronco, triglicerídeos e cotinina aumentaram. A análise morfológica não evidenciou alteração no tecido IA, mas, houve aumento do número e diminuição da área dos adipócitos no tecido SC. Após trinta de dias de abstinência a massa corporal, a massa e o número de adipócitos do tecido IA e a glicose aumentaram no grupo F, enquanto houve diminuição do colesterol, da área do adipócito IA e SC e do número do SC. Porém, sem alteração da ingestão, do comprimento corporal, da massa magra, da massa de gordura total e do tronco, da insulina e dos triglicerídeos e também da expressão de PPAR, UCP2 e CPT1 no IA. A exposição à fumaça de cigarro, em camundongos fêmeas jovens, desencadeou mudanças na adiposidade, que repercutiram de forma prejudicial e precoce sobre o metabolismo. Mesmo com a cessação do hábito de fumar os distúrbios metabólicos permanecem expressivos / Smoking and obesity are major causes of morbidity and mortality worldwide. Population studies have reported that smokers, especially women, have low body mass index. However, there are few studies that assess the body composition of humans and animals exposed to cigarette smoke, especially in teenagers. At 35 d of age (d) female mice were exposed to 3R4F cigarette smoke, with the average concentration of nicotine, 8 h / day for 15 days (group S= 12). Unexposed animals were evaluated in parallel (C= 12). Immediately after the expose half the animals of each group were sacrificed and the other half remained under observation for 30 d. During the experimental period, weight, body length and food intake were evaluated. At the end of the exposure period, animals were assessed by DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) and then sacrificed by exsanguination. For evaluation and confirmation of smoke exposure cotinine concentrations and lung morphology were evaluated. The serum cholesterol, triglycerides, glucose cotinine and insulin were measured. The samples of intra-abdominal and subcutaneous adipose tissue IA were collected and processed for morphological analysis. The expression of PPAR, CPT1and UCP2 were measured in IA by western blotting. During exposure body mass, corporal length, intake, lean mass and mass IA, such of glucose, cholesterol and the expression of PPAR did not differ .The expression UCP2 e CPT1, as circulating insulin decreased. The total body fat and trunk fat, triglycerides and cotinine increased. Morphological analysis revealed no change in IA tissue, but there was an increase and decrease in size of adipocytes in the SC tissue. During exposure the area and number of adipocytes IA were similar between groups, but decreased in SC in the area and increased number of adipocytes. After thirty days of abstinence, body mass, weight and number of adipocytes of IA tissue and glucose increased in group S, while decreased cholesterol, IA adipocyte area and number of SC. However, there were no chamber in the intake, the body length, lean mass, total fat mass and trunk, insulin and triglyceride levels and also the expression of PPAR , UCP2 and CPT1 IA. Smoke exposure in young female mice triggered changes in adiposity, which have affected in a detrimental way metabolism. Even with the cessation of smoking, metabolic disorders remain significant

Adipose tissue is an organ that plays an important role in energy storage, nutritional balance and thermogenesis. White and brown adipose tissues have distinct cell morphology and metabolic functions. White adipose tissue (WAT) with unilocular lipid droplets serves as a major site of energy storage, while brown adipose tissue (BAT) with multilocular lipid droplets plays an important role in thermogenesis via a mitochondrial protein, uncoupling protein 1 (UCP1). These cells are derived from mesenchymal stem cells (MSCs). Newly discovered beige adipocytes are derived from the same MSC precursors as WAT but resemble BAT due to expression of UCP1. Due to side effects of drugs for treating obesity, activation of UCP1 positive beige adipocytes in WAT has become a new therapeutic target. The interaction of extracellular matrix (ECM) with integrin was found to regulate cell specification of mesenchymal stem cells (MSCs) via intracellular signaling. However, the role of individual ECM proteins in beige adipogenesis in WAT remains unknown. Therefore, we established a system for culturing stromal vascular fraction (SVF) cells from inguinal WAT on ECM protein coated plates and differentiating the cells into either white or beige adipocytes. We found that cells cultured on type I collagen had more round cell morphology and higher mRNA expression of thermogenic genes, UCP1 and type II iodothyronine deiodinase (DIO2),which was further enhanced in myocardin-related transcription factor A (MRTFA) knockout SVF cells. MRTFA has been reported to regulate beige adipogenesis in BMP-ROCK signaling pathway. Based on our data, we found that type I collagen-integrin signaling regulates beige adipogenesis by controlling the activity of MRTFA in MSCs. Our study has provided an insight into developing therapeutic drugs to enhance beige adipocytes formation in WAT for reducing obesity in the future.

In recent years there has been a surge in interest concerning high intensity intermittent exercise training (HIT) due to its ability to confer rapid notable cardio-metabolic health benefits. Specifically, HIT has been shown to improve insulin sensitivity and glycaemic control as well as other cardiovascular health factors after just 2 weeks of training (typically 6 training sessions). This thesis investigated the potential therapeutic role of HIT training within obese cohorts specifically addressing metabolic health, inclusive of inflammatory profiles and glycaemic control.

Introdução: A obesidade infanto juvenil é considerada um grave problema de saúde pública nos países desenvolvidos e em desenvolvimento associando-se a fatores de risco cardiovascular incluindo deposição de gordura abdominal, resistência à insulina (RI), dislipidemia e hipertensão. O tecido adiposo não é mais considerado apenas como um regulador de temperatura corporal ou um protetor mecânico, mas um órgão endócrino que libera adipocinas de ação pró- inflamatória, formando um elo entre adiposidade, síndrome metabólica e doenças cardiovasculares e a inflamação é um estado conseqüente à obesidade. O objetivo deste trabalho foi demonstrar a evolução de adipocinas e do PCRus, ao longo de 12 meses, em crianças obesas usuárias do AmO. Metodologia: Foram acompanhadas crianças e adolescentes em tratamento clínico para obesidade ao longo de 12 meses, avaliados quanto à antropometria, pressão arterial, circunferência de cintura, perfil lipídico, glicemia e insulina jejum, IL6, TNF- α, adiponectina e PCRus em 2 momentos: inclusão e após 12 meses de acompanhamento no AmO. Resultados: Foram avaliadas 27 crianças e adolescentes com mediana de idade de 10,3 anos. Os valores médios do escore-z do IMC baixaram no período (p<0,01), o HDL-c aumentou seus níveis neste período (p= 0,025). As medianas das adipocinas não variaram ao longo de 12 meses: IL-6 (p=0,470), TNF- α (p= 0,753) e adiponectina (p=0,943). 45% da amostra aumentaram seus valores de adiponectina, sendo maior este aumento no sexo feminino. O PCRus baixou ao longo do período (inclusão: 1,67mg/L(IQ:0,53-3,99mg/L); 12 meses: 0,97mg/L(IQ:0,18-2,03mg/L), porém sem diferença estatisticamente significativa p=0,083. Conclusão: As crianças e adolescentes em tratamento clínico para obesidade, após um ano de seguimento, não melhoraram seu perfil de adipocinas, mas baixaram seus valores de mediana de PCRus, embora sem diferença estatisticamente significativa. / Introduction: Obesity in children and adolescents is considered a serious public health problem in developed and developing countries and is associated with cardiovascular risk factors including abdominal fat deposition, insulin resistance (IR), dyslipidemia, and hypertension. Adipose tissue is no longer considered only as a regulator of body temperature or shield mechanic, but an endocrine organ that releases pro-inflammatory adipokines action, forming a link between adiposity, metabolic syndrome and cardiovascular diseases and inflammation is a consequence of the obesity. The objective of this study was to demonstrate the evolution of adipokines and hsCRP over 12 months in obese children users of the AmO (Clinic for Obese Children and Adolescents). Methods: Children and adolescents in clinical treatment for obesity were followed for over 12 months and assessed for anthropometry, blood pressure, waist circumference, lipid profile, fasting glucose and insulin, IL6, TNFalpha, adiponectin, and hsCRP at 2 different times: at inclusion and after a 12-month followup in the AmO. Results: A total of 27 children and adolescents with a median age of 10.3 years old were evaluated. Mean values of BMI z-scores decreased in the period (p <0.01) and HDL-C levels increased during this period (p = 0.025). The median adipokines did not change over 12 months: IL-6 (p= 0.470), TNF-α (p= 0.753), and adiponectin (p = 0.943). 45% of the sample had their adiponectin values increased, being this increase higher in females. The hs CRP lowered over the period (inclusion: 1.67 mg/L (IQ:0.53-3.99m/L) and 12 months: 0.97 mg/L (IQ:0.18-2.03mg/L) but not statistically significant p = 0.083. Conclusion: After a one year follow-up period, children and adolescents in clinical treatment for obesity did not improve their adipokine profile, but lowered their median hsCRP values although there was no statistically significant difference.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O tabagismo e a obesidade são as principais causas de morbidade e mortalidade no mundo. Estudos populacionais relatam que fumantes, principalmente do sexo feminino, apresentam baixo índice de massa corporal. Porém, são escassos os estudos que avaliem a composição corporal de humanos e animais expostos a fumaça de cigarro, em especial nos adolescentes. Aos 35 d de idade, camundongos fêmeas foram expostos à fumaça de cigarros 3R4F (médio teor de nicotina), 8 h/dia, por 15 dias (F, n=12), paralelamente foi avaliado animais não expostos (C, n=12). Imediatamente após a exposição, metade dos animais de cada grupo foi sacrificada e a outra metade permaneceu em observação por 30dias. Durante todo o período experimental, a massa e comprimento corporal e ingestão alimentar foram avaliados. Ao final de cada período, os animais foram avaliados por DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) e sacrificados por exsanguinação. Para avaliação e comprovação da exposição ao fumo foi utilizado a cotinina e morfologia do pulmão. No plasma foram avaliados colesterol, triglicerídeos, glicose, cotinina e insulina. Amostras de tecido adiposo intra-abdominal (IA) e subcutâneo (SC) foram coletadas e processadas por técnica histológica de rotina para análise morfológica. As expressões de PPAR&#61543;, UCP2 e CPT1 foram avaliadas no tecido IA por western blotting. Durante a exposição, a massa, o comprimento corporal, a ingestão alimentar, a massa magra e a massa de tecido IA, bem como a glicose e o colesterol e a expressão de PPAR&#61543; permaneceram inalterados. A expressão de UCP2 e CPT1, assim como a insulina circulante diminuiram. A gordura corporal total e do tronco, triglicerídeos e cotinina aumentaram. A análise morfológica não evidenciou alteração no tecido IA, mas, houve aumento do número e diminuição da área dos adipócitos no tecido SC. Após trinta de dias de abstinência a massa corporal, a massa e o número de adipócitos do tecido IA e a glicose aumentaram no grupo F, enquanto houve diminuição do colesterol, da área do adipócito IA e SC e do número do SC. Porém, sem alteração da ingestão, do comprimento corporal, da massa magra, da massa de gordura total e do tronco, da insulina e dos triglicerídeos e também da expressão de PPAR&#61543;, UCP2 e CPT1 no IA. A exposição à fumaça de cigarro, em camundongos fêmeas jovens, desencadeou mudanças na adiposidade, que repercutiram de forma prejudicial e precoce sobre o metabolismo. Mesmo com a cessação do hábito de fumar os distúrbios metabólicos permanecem expressivos / Smoking and obesity are major causes of morbidity and mortality worldwide. Population studies have reported that smokers, especially women, have low body mass index. However, there are few studies that assess the body composition of humans and animals exposed to cigarette smoke, especially in teenagers. At 35 d of age (d) female mice were exposed to 3R4F cigarette smoke, with the average concentration of nicotine, 8 h / day for 15 days (group S= 12). Unexposed animals were evaluated in parallel (C= 12). Immediately after the expose half the animals of each group were sacrificed and the other half remained under observation for 30 d. During the experimental period, weight, body length and food intake were evaluated. At the end of the exposure period, animals were assessed by DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) and then sacrificed by exsanguination. For evaluation and confirmation of smoke exposure cotinine concentrations and lung morphology were evaluated. The serum cholesterol, triglycerides, glucose cotinine and insulin were measured. The samples of intra-abdominal and subcutaneous adipose tissue IA were collected and processed for morphological analysis. The expression of PPAR&#61543;, CPT1and UCP2 were measured in IA by western blotting. During exposure body mass, corporal length, intake, lean mass and mass IA, such of glucose, cholesterol and the expression of PPAR&#61543; did not differ .The expression UCP2 e CPT1, as circulating insulin decreased. The total body fat and trunk fat, triglycerides and cotinine increased. Morphological analysis revealed no change in IA tissue, but there was an increase and decrease in size of adipocytes in the SC tissue. During exposure the area and number of adipocytes IA were similar between groups, but decreased in SC in the area and increased number of adipocytes. After thirty days of abstinence, body mass, weight and number of adipocytes of IA tissue and glucose increased in group S, while decreased cholesterol, IA adipocyte area and number of SC. However, there were no chamber in the intake, the body length, lean mass, total fat mass and trunk, insulin and triglyceride levels and also the expression of PPAR &#61543;, UCP2 and CPT1 IA. Smoke exposure in young female mice triggered changes in adiposity, which have affected in a detrimental way metabolism. Even with the cessation of smoking, metabolic disorders remain significant

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A obesidade é um dos maiores problemas de saúde pública que cresce em todo o mundo, resultante de um desequilíbrio entre ingestão alimentar e gasto energético. O aumento da adiposidade leva ao desenvolvimento de alterações funcionais. Pode-se dizer que a obesidade é o principal fator de risco para o desenvolvimento de doenças crônicas de maior prevalência como dislipidemias, doenças cardiovasculares e diabetes do tipo 2, acarretando na redução da qualidade e expectativa de vida. A Grelina é um hormônio sintetizado pelo estômago, que atua em diferentes tecidos através de um receptor específico (GHS-R1a), incluindo hipotálamo e tecido adiposo. A grelina tem uma ação direta sobre a regulação hipotalâmica da ingestão alimentar, induzindo um efeito orexígeno. Por outro lado, a grelina também modula o armazenamento de energia nos adipócitos. Esta dupla ação sugere que este hormônio pode atuar como uma ligação entre o sistema nervoso central e mecanismos periféricos. Portanto, considerando que a hiperalimentação neonatal induz obesidade na idade adulta por mecanismos desconhecidos, neste estudo foram pesquisados os efeitos da hiperalimentação no início da vida sobre o desenvolvimento da obesidade e, em particular, a sinalização da grelina no tecido adiposo em ratos jovens e adultos. Foram utilizados camundongos Swiss hiperalimentados através do modelo de redução da ninhada. Para induzir a hiperalimentação as ninhadas foram reduzidas a 3 filhotes machos por lactante no 30 dia de vida pós-natal. As ninhadas controles foram ajustadas em 9 filhotes por lactante. Foram avaliados parâmetros antropométricos como: massa corporal e massa do tecido adiposo visceral. A glicemia de jejum foi avaliada utilizando glicosímetro e fitas teste. A análise do conteúdo das proteínas envolvidas na via de sinalização da grelina foram detectadas pelo método de Western Blotting. Os grupos controle (C) e hiperalimentado (H) foram estudados aos 21 e 180 dias de vida. Os dados demonstram que a hipernutrição no início da vida induz um aumento significativo no peso corporal dos camundongos jovens, começando aos 10 dias, e este aumento de peso persistiu até à idade adulta (180 dias de idade). A glicemia e o peso da gordura visceral foram significativamente maiores no grupo hiperalimentado aos 21 e 180 dias, quando comparado com o grupo controle. Os níveis plasmáticos de grelina acilada apresentaram uma redução de 70% nos animais jovens e 49% adultos obesos. Além disso, no tecido adiposo branco, observamos um maior conteúdo (242%) do receptor de grelina (GHSR1a) nos animais hiperalimentados com 21 dias, e este aumento foi associado à modulação positiva do conteúdo e fosforilação de proteínas envolvidas no estoque e utilização de energia celular, tais como AKT, PI3K, AMPK, GLUT-4, e CPT1. No entanto, ao chegar à idade adulta os animais hiperalimentados não apresentaram diferença significativa no conteúdo de GHS-R1a e das proteínas AKT, PI3K, AMPK, GLUT-4, e CPT1. O conteúdo de PPAR&#611; foi menor no grupo obeso aos 21e 180 dias. Basicamente, mostramos que o metabolismo do tecido adiposo está alterado na obesidade adquirida no início da vida e, provavelmente, devido a essa modificação, ocorre um novo padrão da via de sinalização da grelina. / Obesity is a major public health problem that is growing worldwide, due to an imbalance between food intake and energy expenditure is a major risk factor for the development of most prevalent chronic diseases as dyslipidemias, heart disease and type 2 diabetes, resulting in reduced quality and life expectancy. Ghrelin is a hormone synthesized by the stomach that acts in different tissues via a specific receptor (GHS-R1a), including hypothalamus and adipose tissue. For instance, recent reports have shown that ghrelin has a direct action on hypothalamic regulation of food intake mainly inducing an orexigenic effect. On the other hand, ghrelin also modulates energy stores and expenditure in the adipocytes. This dual action has suggested that this hormone may act as a link between the central nervous system and peripheral mechanisms. Furthermore, concerning nutritional disorders, it has been suggested that obesity may be considered an impairment of the above cited link. Therefore, considering that neonatal overfeeding induces obesity in adulthood by unknown mechanisms, in this study we examined the effects of early life overnutrition on the development of obesity and in particular on adipose tissue ghrelin signaling in young mice. Our data demonstrated that overnutrition during early life induces a significant increase in body weight of young mice, starting at 10 days, and this increase in weight persisted until adulthood (180 days of age). In these animals, blood glucose and visceral fat weight were found higher at 21 and 180 days when compared to the control group. Acylated ghrelin circulating levels were found lower in the young obese pups and adult obese mice. In addition, in white adipose tissue ghrelin receptor (GHS-R1a) expression increased and was associated to positive modulation of content and phosphorylation of proteins involved in cell energy store and use as AKT, PI3K, AMPK, GLUT-4, and CPT1. However adulthood overfeeding animals showed no significant difference in the content of GHS-R1a and protein AKT, PI3K, AMPK, GLUT-4, and CPT1. PPAR&#947; content decreased in obese group at 21 and 180 days. Basically, we showed that adipose tissue metabolism is altered in early life acquired obesity and probably due to such modification a new pattern of ghrelin signaling pathway takes place.