Un biopolymère anionique de semi-synthèse, le carboxyméthyl amidon (CMA) sous forme réticulée ou non, a récemment été introduit par le groupe de recherche sur les biomatériaux du Pr Mateescu de l'Université du Québec à Montréal (UQAM) pour l'élaboration de comprimés monolithiques à administration orale. Toutefois, la caractérisation des propriétés des CMA et de celles des formulations à base de CMA était limitée à des valeurs de degré de substitution (DS) inférieures à 0,3, à l'élaboration d'une seule forme pharmaceutique, à la synthèse des CMA en milieu aqueux et uniquement à l'utilisation de la forme sodique des CMA. L'objectif de ce projet de recherche était de poursuivre le développement des polymères de CMA comme nouveaux excipients multifonctionnels pour des formulations pharmaceutiques solides à administration orale et à libération contrôlée. Les influences des méthodes de séchage et de faibles DS (inférieur à 0,3) sur les propriétés à l'état solide des CMA et de libération des médicaments à partir de matrices monolithiques à base de CMA ont tout d'abord été étudiées. Par la suite, les influences de l'augmentation du DS (jusqu'à 1,74) et de la forme (sodique ou acide) sur les propriétés physico-chimiques des CMA et de libération des médicaments à partir de matrices de CMA ont été par la suite étudiées. Ces études ont révélé qu'à faibles DS (0,1-0,2), les CMA sous forme sodique peuvent être préférablement utilisés comme excipient pour les libérations soutenues sans être significativement influencés par la variation du pH des milieux de dissolution. Par contre, à DS élevés (0,9-1,2), les CMA sous forme sodique peuvent être utilisés comme excipient pour les libérations retardées, puisque les libérations étaient contrôlées dans le fluide gastrique simulé (FGS) par diffusion, sur des périodes allant jusqu'à 20 h, suivi d'une érosion rapide, abaissant à moins de 3 h la libération complète du médicament dans le FIS. À la suite de ces études qui utilisaient les CMA comme excipient pour l'élaboration de comprimés monolithiques, il a été investigué si les CMA étaient des excipients intéressants pour l'élaboration d'un système gastro-rétentif d'administration de médicaments. Pour ce faire, l'influence du DS sur les propriétés physico-chimiques, de libération de médicaments et de mucoadhésion des microsphères de carboxyméthyl amidon (MS-CMA) ainsi que sur les interactions des MS-CMA avec des modèles des barrières épithéliales du TGI a été évaluée. Les résultats ont révélé que le taux de libération de la furosémide dans le milieu gastrique diminuait avec l'augmentation du DS, tandis que la libération dans le milieu intestinal était immédiate pour tous les DS évalués. La mucoadhésion des microsphères est favorisée par les DS élevés (0,6-1,0) sous des conditions acides. Les microsphères en contact avec des cellules NCI-N87 et Caco-2 ont augmenté la perméabilité transépithéliale de la furosérnide. Ces résultats démontraient que les MS-CMA avec des DS élevés (0,6-1,0) sont appropriées comme système gastro-rétentif d'administration de médicaments. L'utilisation de la lignée cellulaire NCI-N87 comme outil in vitro pour caractériser les interactions entre des formes pharmaceutiques solides et la muqueuse gastrique au pH acide de l'estomac humain constituait une première puisque la capacité de la lignée NCI-N87 à servir de modèle in vitro de la barrière épithéliale gastrique a été établie au cours de cette thèse. L'optimisation des conditions de culture des cellules, la détermination de la résistance des monocouches au gradient de pH apicale à basolatérale maximal et la quantification de coefficients de perméabilité (Papp) de trois composés montraient que la lignée cellulaire NCI-N87 peut être utilisée comme modèle in vitro pour évaluer la perméabilité gastrique des PA sous des conditions physiologiques se retrouvant dans l'estomac humain. L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse a montré que le CMA sous forme sodique, réticulé ou non, est un excipient multifonctionnel prometteur pour l'élaboration de formes pharmaceutiques solides à administration orale et à libération contrôlée. La sélection de la valeur du DS des CMA est fonction des propriétés fonctionnelles désirées pour un PA donné tandis que les propriétés physico-chimiques des CMA peuvent être ajustées afin de faciliter leur utilisation ou la production des formulations, à la seule condition que les CMA possèdent une structure amorphe ou correspondante à un patron de type-V. Ces résultats ouvrent la voie à de nombreux axes de recherche afin de poursuivre le développement du CMA comme excipient multifonctionnel et l'établissement de la lignée cellulaire NCI-N87 comme modèle de la barrière épithéliale gastrique pour prédire l'absorption gastrique in vivo des PA et les propriétés des formes solides à administration orale à l'intérieur du TGI. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Carboxyméthyl amidon, degré de substitution, propriétés physico-chimiques, libération contrôlée, comprimés monolithiques, microsphères mucoadhésives gastro-rétentives, excipient multifonctionnel, perméabilité gastrique des médicaments.

Ce projet a été dédié à la recherche et au développement de formulations pharmaceutiques pour la livraison d'agents bioactifs au niveau de l'intestin grêle/côlon. Les protéines/enzymes et les probiotiques sont très sensibles aux conditions drastiques du tractus digestif (acidité gastrique, présence des enzymes digestives) et ils perdent facilement leurs activités biologiques spécifiques. Pour maintenir ces activités, des formulations doivent être envisagées pour l'administration des agents bioactifs par voie orale. L'utilisation des dérivés macromoléculaires d'origine naturelle comme systèmes de transport et de livraison des actifs s'avère intéressante pour l'industrie pharmaceutique. Dans ce contexte, l'amidon modifié, non-réticulé (carboxyméthyl amidon, CMA) et/ou l'association CMA:Chitosane ont été proposés comme matrices (sous forme de comprimés) pour le transport et la livraison d'un vaccin sous-unitaire à base de fimbriae F4, d'un probiotique Lactobacillus rhamnosus et de deux enzymes thérapeutiques, la diamine oxydase (DAO) et la catalase, au niveau de l'intestin grêle et/ou côlon. Le maintien de l'activité spécifique de liaison des fimbriae F4 aux récepteurs est une caractéristique essentielle pour l'induction d'une réponse immunitaire mucosale au niveau de l'intestin grêle chez le porcelet. La formulation des fimbriae F4 avec le CMA a eu un effet bénéfique sur leur stabilité dans le milieu gastrique, en étant libérées sur une période de jusqu'à 5 h dans le milieu intestinal simulé. Un nouveau système (comprimé) basé sur une stabilisation physique et chimique entre le CMA (excipient carboxylé) et le chitosane (excipient avec des groupes amines) a été aussi proposé pour la livraison retardée du probiotique L. rhamnosus et de deux enzymes thérapeutiques, la DAO et la catalase, au niveau du côlon. L'association CMA:Chitosane a amélioré sensiblement les propriétés du CMA comme transporteur d'agents bioactifs, en retardant leur livraison dans le milieu intestinal simulé. Ainsi, l'augmentation du pourcentage et de la masse moléculaire du chitosane a diminué la quantité des bactéries libérées due à la formation d'un gel à la surface des comprimés. Le comportement complémentaire de ces deux polymères (CMA, compact en milieu acide et soluble dans un milieu neutre/alcalin et chitosane, soluble au pH acide et insoluble au pH alcalin/intestinal) semble moduler et améliorer réciproquement la libération des principes actifs. La matrice CMS:Chitosane a aussi assuré une bonne protection gastrique de la DAO contenue dans l'extrait végétal de germes de Lathyrus sativus («pea seedlings DAO», PSDAO), et de la catalase. Des activités enzymatiques variables de la DAO ont été trouvées dans les conditions intestinales, en fonction du temps de résidence des comprimés CMA:Chitosane dans le milieu gastrique simulé. Concernant la catalase, pour les formulations contenant des charges élevées en enzyme, des possibles associations protéine-protéine ont eu un effet marqué sur sa libération, en diminuant la libération d'enzyme. Des formulations bi-enzymatiques DAO:Catalase à base de CMA:Chitosane ont été aussi étudiées. Ainsi, les deux enzymes ont été libérées presque en même temps, et le peroxyde d'hydrogène (le produit de l'activité de la DAO) a été décomposé par la catalase. La thèse présente aussi une nouvelle méthode zymographique pour la DAO, basée sur une réaction couplée à la peroxydase immobilisée dans un gel de polyacrylamide. La stabilité de la DAO à la protéolyse a été étudiée dans les conditions qui simulent les milieux gastrique et intestinal. Après 10 h d'incubation de la PSDAO dans un milieu intestinal simulé (37 °C), une certaine stabilité de la DAO a été observée en présence de la pancréatine. Ces nouvelles formulations bio-pharmaceutiques pourraient constituer des alternatives intéressantes pour la prévention de la diarrhée post-sevrage chez le porcelet (vaccin à base des fimbriae F4) et pour la prévention ou la thérapie de différentes maladies entériques (probiotiques, DAO:Catalase). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : carboxyméthyl amidon, chitosane, fimbriae, probiotique, diamine oxydase, catalase, comprimés, administration orale.

Le recours à l'utilisation des polymères naturels ou d'origine naturelle dans le développement de différentes formes galéniques solides est très commun dans l'industrie pharmaceutique. Un de ces polymères est l'amidon, un polysaccharide biocompatible et abondant, qui provient de sources renouvelables. Dans le présent projet, le carboxyméthyl amidon (CMA), un des dérivés de l'amidon, a été testé in vitro comme excipient pour le transport de substances actives avec des comprimés obtenus par compression directe de poudres. L'objectif principal consistait à préparer des matrices qui permettent des libérations contrôlées simulant le transport des substances actives à différentes parties du tractus gastro-intestinal. En utilisant l'acétaminophène comme substance active modèle, la première étude a montré que la vitesse et le mécanisme de libération à partir des matrices à base de CMA dépendent du degré de carboxyméthylation du CMA, du ratio de protonation (RP) des groupements carboxylates et du pH du milieu de dissolution. La libération la plus lente dans un fluide intestinal simulé a été obtenue avec un CMA de DS 0,11. Avec des DS plus petits, les matrices n'ont pas développé un hydrogel suffisant pour contrôler la libération. Avec des DS plus élevés, les CMA sont devenus très solubles et ont favorisé 1' érosion des matrices. La protonation des excipients de CMA avant leur utilisation dans la formulation peut, selon les cas, avoir deux effets inverses sur les temps de libération à partir des matrices. Lorsque les groupements carboxyles du CMA sont libres (non-liés), ils interagissent avec les molécules d'eau du milieu de dissolution pour développer un hydrogel qui permet une libération plus lente que celle obtenue avec la forme sodium du CMA. Par contre, lorsque les groupements carboxyles du CMA sont liés via des liaisons d'hydrogène inter- et intra-chaîne, le taux d'hydratation du polymère et sa capacité à développer un hydrogel deviennent très faibles. Dans ce dernier cas, la diffusion du liquide à l'intérieur des matrices s'accélère et la libération de l'acétaminophène devient très rapide. Les interactions carboxyles-carboxyles ou carboxyles-hydroxyles au sein du polymère via des liaisons d'hydrogène augmentent avec l'augmentation du DS et du RP. Afin d'assurer une libération prolongée à partir des matrices, les études subséquentes ont été consacrées à l'élaboration et à l'étude d'un excipient moins soluble que le CMA dans un fluide intestinal simulé et, par conséquence, moins sensible à l'action de l'α-amylase. Ainsi, un complexe polyélectrolyte (CPE) de CMA et de chitosane a été préparé par une simple coprécipitation des deux polymères. Les matrices à base de CPE ont permis des libérations plus lentes de l'acétaminophène, de l'aspirine et de l'ovalbumine que celles obtenues avec les matrices à base de CMA. Ces matrices ont aussi permis une très bonne protection de l'ovalbumine formulée contre la dégradation par la pepsine. Le mélange physique CMA:chitosane contenant la même proportion de chitosane que celle du complexe n'a pas montré une amélioration en termes de protection et de temps de libération par rapport au CMA. Ceci a permis de constater que l'association du CMA et du chitosane au niveau moléculaire favorise plus d'interaction entre ces deux polymères que dans le cas du mélange physique. Cette conclusion a été confirmée par imagerie RMN en évaluant les vitesses de diffusion des milieux de dissolution dans des comprimés monolithiques non chargés et en mesurant les taux de gonflement de ces comprimés. Les propriétés de mucoadhésion des comprimés, la bonne protection de l'ovalbumine formulée contre la dégradation par la pepsine et les différents temps de libération assurés par les matrices sont importants pour le développement des formulations convenables pour des vaccinations par voie orale. La pertinence et l'originalité du présent projet réside dans l'utilisation d'un excipient d'origine naturelle et économique, le CMA, et d'une simple méthode de formulation pour préparer des matrices pouvant assurer des libérations contrôlées et des différents temps de libération des substances actives. La mise au point d'un nouveau complexe polyélectrolyte CMA-chitosane a permis la préparation des matrices qui peuvent assurer des libérations prolongées des substances actives sans avoir recours à la réticulation des polymères avec des agents de réticulation. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : carboxyméthyl amidon, chitosane, complexe polyélectrolyte, excipient, formulations pharmaceutiques, comprimés monolithiques, voie orale, libération contrôlée, libération prolongée.

Le droit administratif ne semble pas pouvoir être pensé sans les administrés. « Administré » figure en effet parmi les termes les plus employés tant dans les discours politiques ou administratifs que dans la doctrine juridique. Or, il n’en existe aucune définition. L’on ignore en outre s’il constitue une notion juridique, c’est-à-dire une qualification obéissant à des critères juridiques déterminés et emportant des effets de droit. C’est à ces incertitudes que la thèse entend répondre. L’analyse du droit positif montre que, contre toute attente, l’« administré » n’a jamais eu et n’a toujours pas d’existence en droit : il ne correspond ni à une catégorie déterminée, ni à des droits ou des obligations qui lui seraient propres. L’époque actuelle, où le droit administratif prend de plus en plus en considération les intérêts des individus et leur octroie davantage de droits, aurait pu constituer l’occasion idoine pour la transformation de l’administré en véritable notion juridique. La technique montre qu’il en va autrement. Cette dernière s’appuie en effet sur d’autres catégories pour se subjectiviser. Surtout, le droit positif tend aujourd’hui à s’organiser autour de la notion juridique de « personne », qui transcende toutes les autres catégories. La possibilité pour l’administré d’être réhabilité d’une quelconque manière dans le futur constitue, en raison des influences nombreuses que le droit administratif connaît, une perspective dont la réalisation s’avère peu probable. Absent du droit positif, l’administré est au contraire omniprésent dans les discours sur le droit administratif. Pour les producteurs du droit positif issus de la joute démocratique (pouvoir législatif et pouvoir exécutif), il constitue un vocable parmi d’autres dont la valeur en termes de communication est scrupuleusement sous-pesée. Mais, pour les spécialistes de l’étude du droit administratif, et notamment la doctrine universitaire, il remplit une fonction proprement fondatrice. Bien qu’il existe différentes conceptions de l’administré et que ces conceptions soient profondément antagonistes, l’idée même d’administré constitue un pôle structurant de la pensée majoritaire sur le droit administratif : l’« administré » correspond à l’individu qui entretient des relations avec l’« administration », et l’encadrement de ces relations constitue l’objet d’un « droit administratif » disposant de sa propre identité. Ainsi, plus qu’au monde du droit positif, l’administré se révèle appartenir aux légendes du droit administratif, tels d’autres mythes qui structurent son récit. C’est le constat qui découle naturellement de son inévitable déconstruction et de son improbable reconstruction. / « “Administré” » is a word that is frequently used in administrative law research. At first  glance, in the French language, it refers to any person who is in relation with an administration. The dissertation undertakes an inquiry into inquires into its legal meaning definition: in law, to which conditions one can be qualified as an « administré » ? what requirements must one meet to qualify as an “administré”? What rights and obligations stem from this qualification ? Inspection of substanpositive law as well as the legal doctrine shows that it cannot be qualified as a genuine legal notion. Indeed, on the one hand, its key lines are not firmly determined. On the other hand, no juridical legal effect stems from it. To On the contrary, the word is linked to a tradition in French administrative law research, which has never  been made explicit.   As part of legal lingojargon, it contributes to the identification of a professional community as well as it has a legitimation functionpurpose of legitimation for it. Besides, it conveys a French administrative tradition, which lies on a political history. According to this tradition,  in France, « “administration »” and « “administrés »” are two opposite sides that do no’t  communicate with each other : the “« administration”, », as an extension of the State, cares for  the public interest while “administrés” play an ancillary role in that and are only concerned by their ownprivate interests.  For these reasons, the word “administré” is legally insignificant meaningless but symbolically of first utmost importance.  Furthermore, tThe evolutions of administrative law during the last five decades furthermore point towards a decline of the « “administréadministré” » on both plans. Legally, the legal order undergoes an  orientation towards the notion of “person”, notably because of the European Union law,  but not only. Politically, the  distance between civil society and administration in determination of collective subjects tends to reduceshrink, especially at the local level. Under those circumstancesIn these conditions, the French legal order can less and less be read as a bipolar system opposing an « “administration” » to “« administrésadministrés” ».  EventuallyFinally, the « “administréadministré” » can be qualified as a legend not only because it means nothing in law, but also because, from a political point of view, it is doomedestined to be part of the past.

Véritable dogme en droit interne et s’imposant comme un standard dans l’ordre juridique international, le concept d’« État de droit » est dépourvu d’une signification clairement déterminée. Différentes conceptions sont admises et dépendent des acceptions de l’État en question, d’une garantie hic et nunc de certains droits ainsi que d’une volonté politique des gouvernants. L’objet de cette recherche s’attache au droit administratif, précisément au rôle du juge administratif, comme vecteur de soumission de l’autorité de l’État afin de promouvoir les droits et libertés fondamentales des administrés en France. Si rien ne présageait une telle évolution au nom de la raison d’État, le Conseil d’État, par une pensée politique (néo)libérale, s’est imposé comme l’institution juridictionnelle majeure dans la construction du concept d’État de droit administratif. Au moyen d’une interprétation formelle et substantielle du principe de légalité, l’État de droit administratif légitime l’action publique des gouvernants tout en garantissant la sécurité juridique des administrés. Cette liaison de l’État et du droit administratif relève d’une construction inépuisable, appréhendée par l’État de contentieux qui s’analyse comme le kaléidoscope des faits sociaux. Ce dernier résulte d’une politique de la force, d’un conflit positif entre les Hommes, les institutions, les normes ou les pouvoirs institués. Ainsi, en conciliant l’Autorité et la Liberté, le concept d’État de droit administratif révèle le degré d’assujettissement de l’administration au droit administratif. Le développement objectif du concept d’État de droit administratif est bâti par l’État de justice et protégé par l’État légal, au profit d’une justice administrative garante des valeurs républicaines de l’État. Le perfectionnement de l’État de droit administratif par l’État de contentieux est agencé par l’État démocratique et régulé par l’État global, en libérant l’administré de toute servitude de la part de l’administration. L’illibéralisme administratif s’estompe au profit d’une société de(s) droit(s), d’une juridicisation et d’un normativisme absolus, au détriment de l’État. / The Rule of law concept is a real domestic law dogma and has established itself as a norm in the international judicial order. It is beneft of a clearly defined signification. Different concepts are accepted and depend on the agreements of the state, on a hic et nunc warranty of some rights as well as the rulers political will. This study aims to consider the administrative law, and more specifically the administrative judge’s role, as a means of control over the authority of the state so as to promote the rights and fundamental freedoms of the constituents in France. Even if nothing could portend such an evolution on the account of the state, the Conseil d’État, through a (neo)liberal political influence, became major judicial institution which builds the concept of domestic rule. The administrative juridiction legitimizes the public action of the governments while ensuring the legal security of the constituents through a formal and substantive interpretation of the principle of legality. This relation on between the state and the administrative law state of litigation which can be analyzed as a kaleidoscope of social facts. This stems from a power policy, of a positive conflict between men, the institutions, the normes or the instituted powers. Therefore, by accommodating authority and freedom, the administrative jurisdiction exposes the extent to which the administration is subjected to the administrative law. The objective construction of the administrative Rule of law allows the setting up of an administrative justice, which guarantees the republican values of the State thanks to legal Justice and Legal State. The upgrading of the administrative Rule of law by the democracy provide some freedom to the people vis-à-vis the state. The lack of liberalism fades away in favour of a litigious society, juridification and normatism to the detriment of the state.