Lors du phénomène d’hémostase primaire ou de thrombose vasculaire, les plaquettes sanguines doivent adhérer aux parois afin de remplir leur fonction réparatrice ou pathologique. Pour ce faire, certains facteurs rhéologiques et hémodynamiques tels que l’hématocrite, le taux de cisaillement local et les contraintes de cisaillement pariétal, entrent en jeu afin d’exclure les plaquettes sanguines de l’écoulement principal et de les transporter vers le site endommagé ou enflammé. Cette exclusion pourrait aussi être influencée par l’agrégation de globules rouges qui est un phénomène naturel présent dans tout le système cardiovasculaire selon les conditions d’écoulement. La dérive de ces agrégats de globules rouges vers le centre des vaisseaux provoque la formation de réseaux d’agrégats dont la taille et la complexité varient en fonction de l’hématocrite et des conditions de cisaillement présentes. Il en résulte un écoulement bi-phasique avec un écoulement central composé d’agrégats de globules rouges avoisinés par une région moins dense en particules où l’on peut trouver des globules rouges singuliers, des petits rouleaux de globules rouges et une importante concentration en plaquettes et globules blancs. De ce fait, il est raisonnable de penser que plus la taille des agrégats qui occupent le centre du vaisseau augmente, plus il y aura de plaquettes expulsées vers les parois vasculaires. L'objectif du projet est de quantifier, in vitro, la migration des plaquettes sanguines en fonction du niveau d’agrégation érythrocytaire présent, en faisant varier l’hématocrite, le taux de cisaillement et en promouvant l’agrégation par l’ajout d’agents tels que le dextran à poids moléculaire élevé. Cependant, le comportement non Newtonien du sang dans un écoulement tubulaire peut être vu comme un facteur confondant à cause de son impact sur l’organisation spatiale des agrégats de globules rouges. De ce fait, les études ont été réalisées dans un appareil permettant de moduler, de façon homogène, la taille et la structure de ces agrégats et de quantifier ainsi leur effet sur la migration axiale des plaquettes. Du sang de porc anti coagulé a été ajusté à différents taux d’hématocrite et insérer dans un appareil à écoulement de Couette, à température ambiante. Les plaquettes sanguines, difficilement isolables in vitro sans en activer certains ligands membranaires, ont été remplacées par des fantômes en polystyrène ayant un revêtement de biotine. La quantification de la migration de ces fantômes de plaquettes a été réalisée grâce à l’utilisation de membranes biologiques fixées sur les parois internes de l’entrefer du rhéomètre de Couette. Ces membranes ont un revêtement de streptavidine assurant une très forte affinité d’adhésion avec les microparticules biotynilées. À 40% d’hématocrite, à un cisaillement de 2 s-1, 566 ± 53 microparticules ont été comptées pour un protocole préétabli avec du sang non agrégeant, comparativement à 1077 ± 229 pour du sang normal et 1568 ± 131 pour du sang hyper agrégeant. Les résultats obtenus suggèrent une nette participation de l’agrégation érythrocytaire sur le transport des fantômes de plaquettes puisque l’adhésion de ces derniers à la paroi du rhéomètre de Couette augmente de façon quasi exponentielle selon le niveau d’agrégation présent. / During the primary hemostatis or thrombosis phenomenon, the human blood platelets must adhere to the vascular wall in order for them to perform their repairing or pathological function. To do so, certain rheological and hemodynamic factors such as the hematocrit, local shear rate and the wall shear stress, must come into play to exclude blood platelets from the main blood stream and transport them to the vicinity of the damaged or inflamed site. This exclusion could also be influenced by red blood cell aggregation which is a natural process present throughout the entire cardiovascular system under certain flow conditions. The displacement of these rouleaux of red blood cells towards the centre of the vessel induces the formation of 3D networks of aggregates whose size and complexity vary as a function of the hematocrit and the shearing conditions present. It results in a two phase flow with an inner core composed of red blood cell aggregates surrounded by single red blood cells or small aggregates and large numbers of white blood cells and platelets. It is therefore reasonable to believe that the larger the inner core becomes, the more platelets will be expulsed towards the vascular wall. The objective of the study was to quantify, in vitro, the lateral migration of blood platelets as a function of the level of red blood cell aggregation present, by changing the hematocrit, the shear rate and by promoting red blood cell aggregation with the use of agents such as high molecular weight dextran. However, the non Newtonian behavior of blood in tube flow can be seen as a confounding factor to the understanding of the spatial organization of the red blood cell aggregates. In this study, whole blood was circulated in a simple shear flow apparatus, which allowed to homogeneously modulate the red blood cell aggregate sizes and structure, and quantify their effect on the axial migration of blood platelets. Anticoagulated porcine bloods were adjusted to different hematocrits and inserted into a Couette flow apparatus, at room temperature. Blood platelets, difficult to isolate in vitro without activating in a non reproducible manner specific membrane ligands, were replaced with biotin coated fluorescent polystyrene beads. The quantification of the migration of these platelet ghosts was conducted with the use of biological membranes fixed on the interior walls of the Couette apparatus. These streptavidin coated membranes ensure a strong adhesive affinity with the biotynilated beads. At 40% hematocrit and at a shear of 2 s-1, 566 ± 53 micro particles were counted for non aggregated erythrocytes, 1077 ± 229 for aggregating red blood cells and 1568 ± 131 for hyper aggregating blood. The results obtained suggest a strong participation of the red blood cell aggregation on the transport of platelet ghosts since the number of ghost cells fixed on the wall of the Couette rheometer increases almost exponentially with the level of aggregation present.

L’agrégation érythrocytaire est le principal facteur responsable des propriétés non newtoniennes sanguines pour des conditions d’écoulement à faible cisaillement. Lorsque les globules rouges s’agrègent, ils forment des rouleaux et des structures tridimensionnelles enchevêtrées qui font passer la viscosité sanguine de quelques mPa.s à une centaine de mPa.s. Cette organisation microstructurale érythrocytaire est maintenue par des liens inter-globulaires de faible énergie, lesquels sont brisés par une augmentation du cisaillement. Ces propriétés macroscopiques sont bien connues. Toutefois, les liens étiologiques entre ces propriétés rhéologiques générales et leurs effets pathophysiologiques demeurent difficiles à évaluer in vivo puisque les propriétés sanguines sont dynamiques et fortement tributaires des conditions d’écoulement. Ainsi, à partir de propriétés rhéologiques mesurées in vitro dans des conditions contrôlées, il devient difficile d’extrapoler leurs valeurs dans un environnement physiologique. Or, les thrombophlébites se développent systématiquement en des loci particuliers du système cardiovasculaire. D’autre part, plusieurs études cliniques ont établi que des conditions hémorhéologiques perturbées constituent des facteurs de risque de thrombose veineuse mais leurs contributions étiologiques demeurent hypothétiques ou corrélatives. En conséquence, un outil de caractérisation hémorhéologique applicable in vivo et in situ devrait permettre de mieux cerner et comprendre ces implications. Les ultrasons, qui se propagent dans les tissus biologiques, sont sensibles à l’agrégation érythrocytaire. De nature non invasive, l’imagerie ultrasonore permet de caractériser in vivo et in situ la microstructure sanguine dans des conditions d’écoulements physiologiques. Les signaux ultrasonores rétrodiffusés portent une information sur la microstructure sanguine reflétant directement les perturbations hémorhéologiques locales. Une cartographie in vivo de l’agrégation érythrocytaire, unique aux ultrasons, devrait permettre d’investiguer les implications étiologiques de l’hémorhéologie dans la maladie thrombotique vasculaire. Cette thèse complète une série de travaux effectués au Laboratoire de Biorhéologie et d’Ultrasonographie Médicale (LBUM) du centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal portant sur la rétrodiffusion ultrasonore érythrocytaire et menant à une application in vivo de la méthode. Elle se situe à la suite de travaux de modélisation qui ont mis en évidence la pertinence d’un modèle particulaire tenant compte de la densité des globules rouges, de la section de rétrodiffusion unitaire d’un globule et du facteur de structure. Ce modèle permet d’établir le lien entre la microstructure sanguine et le spectre fréquentiel du coefficient de rétrodiffusion ultrasonore. Une approximation au second ordre en fréquence du facteur de structure est proposée dans ces travaux pour décrire la microstructure sanguine. Cette approche est tout d’abord présentée et validée dans un champ d’écoulement cisaillé homogène. Une extension de la méthode en 2D permet ensuite la cartographie des propriétés structurelles sanguines en écoulement tubulaire par des images paramétriques qui mettent en évidence le caractère temporel de l’agrégation et la sensibilité ultrasonore à ces phénomènes. Une extrapolation menant à une relation entre la taille des agrégats érythrocytaires et la viscosité sanguine permet l’établissement de cartes de viscosité locales. Enfin, il est démontré, à l’aide d’un modèle animal, qu’une augmentation subite de l’agrégation érythrocytaire provoque la formation d’un thrombus veineux. Le niveau d’agrégation, la présence du thrombus et les variations du débit ont été caractérisés, dans cette étude, par imagerie ultrasonore. Nos résultats suggèrent que des paramètres hémorhéologiques, préférablement mesurés in vivo et in situ, devraient faire partie du profil de risque thrombotique. / The aggregation of erythrocytes is the main determinant of blood non Newtonian behaviour under low shearing flow conditions. When red blood cells (RBCs) aggregate, they form « rouleaux » and complex tridimensional structures that increase blood viscosity from a few mPa.s to a hundred mPa.s. The reversible RBC aggregation phenomenon is attributed to weak adhesive links between erythrocytes that are readily broken by increasing flow shearing. Blood bulk rheological properties have been comprehensively studied. However, the in vivo physiological impacts of abnormal clustering of RBCs are more difficult to assess. Clinical studies have identified altered hemorheology as a risk factor for thrombosis, but a clear etiological relationship between abnormal aggregation and thrombosis has not yet been established, in part because clinical conclusions were derived from correlative findings. It is to note that cardiovascular diseases such as deep venous thrombosis generally occur at specific locations within the vascular bed, suggesting a hemodynamic contribution to the development of this disease. Consequently, it is postulated that in vivo hemorheological characterization may help shed some light on the role of RBC hyper-aggregation on cardiovascular disorders. Ultrasound imaging, a non-invasive method relying on the propagation of mechanical waves within biological tissues, is sensitive to RBC aggregation. Indeed, the study of backscattered waves allows characterizing blood microstructure in vivo and in situ under physiological flow conditions. The work described in this thesis is based on prior simulation studies, performed at the Laboratory of Biorheology and Medical Ultrasonics of the University of Montreal Hospital Research Center, in which the backscattering of ultrasound from aggregating RBCs was modeled by considering a particle scattering strategy. In this approach, each RBC is a weak ultrasound scatterer (Born assumption) and the backscattering coefficient is modeled as the product of the RBC number density, the RBC backscattering cross section and a structure factor. This model relates variations in the backscattering coefficient to the RBC spatial organisation through the structure factor, which is the only parameter that changes during the aggregation process. A second order expansion in frequency of the structure factor was used to describe blood microstructure in terms of a packing factor W and an ensemble averaged aggregate diameter D. The model was first presented and validated by considering a homogenous shear flow condition using three broadband mono-element transducers. It was then extended in 2D to allow computation of parametric images in tube flow. An extrapolation based on the assumption that viscosity is related to the level of aggregation was used to compute local viscosity maps. Finally, a last contribution was the demonstration that a sudden increase in aggregation tendency directly promoted the formation of venous thrombosis in an experimental animal model. In that study, RBC aggregation, thrombus formation and flow variations were monitored longitudinally for two weeks using ultrasound. The results reported in this thesis suggest that rheological parameters on RBC clustering, ideally assessed in vivo and in situ, should be included in thrombosis risk profiling.

Dans le but de vérifier l’impact d’un changement soudain dans l’agrégation érythrocytaire sur certains paramètres cardiovasculaires, une transfusion par échange sanguin du tiers du volume a été effectuée avec du sang hyperagrégeant chez le rat de souche Brown Norway. La pression caudale, le volume cardiaque systolique, la fraction d’éjection, le débit cardiaque, le rythme cardiaque et la résistance périphérique à l’écoulement sanguin ont été observés non-intrusivement sur 19 jours suite à la transfusion. Les rats ont été sacrifiés plus d’un mois suivant la transfusion et une étude ex vivo de la réponse à deux agents dilatateurs (l’acétylcholine et le nitroprussiate de sodium) a été menée sur les artérioles mésentériques. Des variations des paramètres cardiovasculaires, soit le débit, le volume systolique et la résistance périphérique, ont été remarquées dans les trois premiers jours posttransfusion. Une résistance du muscle vasculaire lisse au monoxyde d’azote a été notée chez les rats transfusés au sang hyperagrégeant alors qu’aucune dysfonction endothéliale n’était apparente en réponse à l’acétylcholine. / The aim of this study was to evaluate the effects of an acute change in erythrocyte aggregation on cardiovascular parameters by exchanging one third of the blood volume with hyperaggregating blood in the Brown Norway rat model. Values of caudal pressure, systolic cardiac volume, ejection fraction, cardiac output, heart rate and peripheral resistance to blood flow were observed non-invasively over 19 days after transfusion. The rats were sacrificed after more than a month following the procedure and an ex vivo study in response to pharmacological agents (acetylcholine and sodium nitroprussiate) was performed on mesenteric arterioles. Variations in cardiac output, systolic volume and peripheral resistance were noted for the first three days post-transfusion. The vascular smooth muscles of rats transfused with the hyperaggregating erythrocytes seemed to have developed a resistance to nitric oxide but no endothelial dysfunction was observed in response to acetylcholine.

Les modèles à sur-représentation de zéros discrets et continus ont une large gamme d'applications et leurs propriétés sont bien connues. Bien qu'il existe des travaux portant sur les modèles discrets à sous-représentation de zéro et modifiés à zéro, la formulation usuelle des modèles continus à sur-représentation -- un mélange entre une densité continue et une masse de Dirac -- empêche de les généraliser afin de couvrir le cas de la sous-représentation de zéros. Une formulation alternative des modèles continus à sur-représentation de zéros, pouvant aisément être généralisée au cas de la sous-représentation, est présentée ici. L'estimation est d'abord abordée sous le paradigme classique, et plusieurs méthodes d'obtention des estimateurs du maximum de vraisemblance sont proposées. Le problème de l'estimation ponctuelle est également considéré du point de vue bayésien. Des tests d'hypothèses classiques et bayésiens visant à déterminer si des données sont à sur- ou sous-représentation de zéros sont présentées. Les méthodes d'estimation et de tests sont aussi évaluées au moyen d'études de simulation et appliquées à des données de précipitation agrégées. Les diverses méthodes s'accordent sur la sous-représentation de zéros des données, démontrant la pertinence du modèle proposé. Nous considérons ensuite la classification d'échantillons de données à sous-représentation de zéros. De telles données étant fortement non normales, il est possible de croire que les méthodes courantes de détermination du nombre de grappes s'avèrent peu performantes. Nous affirmons que la classification bayésienne, basée sur la distribution marginale des observations, tiendrait compte des particularités du modèle, ce qui se traduirait par une meilleure performance. Plusieurs méthodes de classification sont comparées au moyen d'une étude de simulation, et la méthode proposée est appliquée à des données de précipitation agrégées provenant de 28 stations de mesure en Colombie-Britannique. / Zero-inflated models, both discrete and continuous, have a large variety of applications and fairly well-known properties. Some work has been done on zero-deflated and zero-modified discrete models. The usual formulation of continuous zero-inflated models -- a mixture between a continuous density and a Dirac mass at zero -- precludes their extension to cover the zero-deflated case. We introduce an alternative formulation of zero-inflated continuous models, along with a natural extension to the zero-deflated case. Parameter estimation is first studied within the classical frequentist framework. Several methods for obtaining the maximum likelihood estimators are proposed. The problem of point estimation is considered from a Bayesian point of view. Hypothesis testing, aiming at determining whether data are zero-inflated, zero-deflated or not zero-modified, is also considered under both the classical and Bayesian paradigms. The proposed estimation and testing methods are assessed through simulation studies and applied to aggregated rainfall data. The data is shown to be zero-deflated, demonstrating the relevance of the proposed model. We next consider the clustering of samples of zero-deflated data. Such data present strong non-normality. Therefore, the usual methods for determining the number of clusters are expected to perform poorly. We argue that Bayesian clustering based on the marginal distribution of the observations would take into account the particularities of the model and exhibit better performance. Several clustering methods are compared using a simulation study. The proposed method is applied to aggregated rainfall data sampled from 28 measuring stations in British Columbia.

La drépanocytose, ou anémie falciforme, présente une variabilité interindividuelle considérable, conditionnée par de multiples facteurs, dynamiques et interactifs, depuis le niveau moléculaire jusqu’au niveau du patient. L’hémoglobine drépanocytaire, ou hémoglobine S (HbS, tétramère a2bS 2), est un mutant de l’hémoglobine A (a2b2) : elle possède à sa surface une valine (hydrophobe) substituant un acide glutamique natif (négativement chargé). Cette mutation entraîne l’agrégation de l’HbS désoxygénée en polymères, ainsi que l’altération des propriétés de l’érythrocyte -dont sa rhéologie et ses interactions avec les différentes cellules vasculaires. C’est pourquoi la polymérisation de l’HbS constitue un facteur étiologique clef, sinon le primum movens, de la drépanocytose, et une hypothèse thérapeutique (étayée par l’observation) postule que la réduction des fibres intra-érythrocytaires de HbS pourrait améliorer le statut clinique des patients en abaissant la fréquence et la sévérité des crises vasoocclusives. Dans l’optique de mieux comprendre et de mieux gérer la variabilité individuelle drépanocytaire, il apparaît donc indispensable de disposer, en premier lieu, d’une description réaliste de la polymérisation de l’HbS. L’objectif de ce travail de thèse est la mise en place et la validation d’un modèle mathématique de la polymérisation de l’HbS désoxygénée, en tant que processus cinétiquethermodynamique, sous l’influence de la concentration et de la température –les deux facteurs modulateurs les plus importants. A partir d’un modèle existant, mais linéaire et incomplet (Ferrone et al., 1985), nous avons procédé à son implémentation, à sa correction et à sa mise à jour, ainsi qu’à l’évaluation quantitative de ses performances dynamiques, par intégration complète et simulation numérique (Simulink©). Ceci nous a permis de réaliser un diagnostic et d’effectuer un certain nombre de raffinements, concernant en particulier (i) la voie de nucléation hétérogène (formation de néo-fibres sur les fibres préexistantes), (ii) la non-idéalité de la solution protéique de HbS, induite par le volume exclus des fibres polymères (coefficients d’activité calculé à partir de la « théorie des particules convexes »), ainsi que (iii) la structuration spatiale des polymères en domaines. Le modèle développé dans ce travail servira de base pour une description (i) de l’influence dynamique de l’oxygénation et des hémoglobines non-polymérisantes sur la polymérisation de HbS, puis (ii) des polymères de HbS sur les propriétés membranaires et rhéologiques de l’érythrocyte drépanocytaire. / Sickle cell disease pathology exhibits a strong interindividual variability, which depends upon multiple, dynamic and interacting factors, from the molecular to the patient level. Sickle hemoglobin, hemoglobin S (HbS, a2bS 2 tetramer), is a mutant of HbA (a2b2), with a surface valine (hydrophobic) substituting a native glutamic acid (negatively charged). Such a mutation endows deoxygenated HbS with the propensity to agregate into polymers, altering erythrocyte properties –including its rheology and its interactions with vascular and circulatory cells. Thus HbS polymerization is a key etiological factor of sickle cell disease, if not the primum movens. Indeed, one therapeutical hypothesis (supported by observation) postulates that the reduction of intra-erythrocytic HbS fibers could improve patients clinical status by lowering the frequency and the severity of vasooclusive crisis. In order to better understand and manage sickle cell disease variability, it is essential to have a realistic description of HbS polymerization. This work aims at developing and validating a mathematical model of deoxygenated HbS polymerization, as a kinetic and thermodynamic process under the influence of concentration and temperature –the two most important modulators. Building on an existing, but linearized and uncomplete (Ferrone et al., 1985) model, we have implemented, corrected and updated, and quantitatively evaluated its dynamical performances: this was done by full numerical integration using Simulink©. This allowed us to make several improvements, related in particular to : (i) the heterogeneous nucleation pathway (seeding and formation of new fibers from pre-existing ones), (ii) the non-ideality of the HbS protein solution, caused by polymer fibers excluded volume (activity coefficients were calculated with the CPT, Convex Particle Theory), and (iii) the spatial organization of polymers into domains. The model developped in this work will ground the description of the dynamic influence (i) oxygenation and non-polymerizing hemoglobins, (ii) HbS polymers interactions with membrane and consequences upon rheological properties of sickle cell erythrocyte.

Les réseaux de capteurs sans fils sont composés de noeuds capteurs capables de mesurer certains paramètres de l’environnement, traiter l’information recueillie, et communiquer par radio sans aucune autre infrastructure. La communication avec les autres noeuds consomme le plus d’énergie. Les protocoles de collecte des données des réseaux de capteurs sans fils doit donc avoir comme premier objectif de minimiser les communications. Une technique souvent utilisée pour ce faire est l’agrégation des données. Les réseaux de capteurs sans fils sont souvent déployés dans des environnements ouverts, et sont donc vulnérables aux attaques de sécurité. Cette thèse est une contribution à la conception de protocoles sécurisés pour réseaux de capteurs sans fils. Nous faisons une classification des principaux protocoles d’agrégation de données ayant des propriétés de sécurité. Nous proposons un nouveau protocole d’agrégation (ESPPA). ESPPA est basé sur la construction d’un arbre recouvrant sûr et utilise une technique de brouillage pour assurer la confidentialité et le respect de la vie privée. Notre algorithme de construction (et re-construction) de l’arbre recouvrant sûr tient compte des éventuelles pannes des noeuds capteurs. Les résultats de nos simulations montrent que ESPPA assure la sécurité en terme de confidentialité et de respect de la vie privée, et génère moins de communications que SMART. Finalement, nous proposons une extension du schéma de construction de l’arbre recouvrant sûr qui identifie les noeuds redondants en terme de couverture de captage et les met en veille. Les résultats de nos simulations montrent l’efficacité de l’extension proposée. / WSNs are formed by sensor nodes that have the ability to sense the environment, process the sensed information, and communicate via radio without any additional prior backbone infrastructure. In WSNs, communication with other nodes is the most energy consuming task. Hence, the primary objective in designing protocols for WSNs is to minimize communication overhead. This is often achieved using in-network data aggregation. As WSNs are often deployed in open environments, they are vulnerable to security attacks. This thesis contributes toward the design of energy efficient secure and privacy preserving data aggregation protocol for WSNs. First, we classify the main existing secure and privacy-preserving data aggregation protocols for WSNs in the literature. We then propose an energy-efficient secure and privacy-preserving data aggregation (ESPPA) scheme for WSNs. ESPPA scheme is tree-based and achieves confidentiality and privacy based on shuffling technique. We propose a secure tree construction (ST) and tree-reconstruction scheme. Simulation results show that ESPPA scheme effectively preserve privacy, confidentiality, and has less communication overhead than SMART. Finally we propose an extension of ST scheme, called secure coverage tree (SCT) construction scheme. SCT applies sleep scheduling. Through simulations, we show the efficacy and efficiency of the SCT scheme. Beside the work on secure and privacy preserving data aggregation, during my research period, we have also worked on another interesting topic (i.e., composite event detection for WSNs). Appendix B presents a complementary work on composite event detection for WSNs.

L'activation catalytique d'alcools vers la formation déshydrative de liaisons chimiques sans pré-activation est devenue un intérêt de recherche majeur au cours des deux dernières décennies. Dans cette thèse, l’effet synergique particulier des acides forts en tant que catalyseurs dans l’hexafluoroisopropanol (HFIP) comme solvant de diverses classes de carbocations instables dans la chimie de Friedel-Crafts a été étudié. Il a été constaté que pour la première fois, les réactions de Friedel-Crafts d'alcools benzyliques primaires fortement désactivés, catalysées par un acide, se déroulaient facilement, en raison des phénomènes d'agrégation induits par l'acide dans HFIP. Une stratégie similaire a été utilisée pour l'activation d'alcools propargyliques, comme nouvelle voie d'accès sélectif aux allènes et indènes portant la fonction CF3, à partir des mêmes composés de départ. De plus, ce système catalytique a été appliqué avec succès pour les réactions de Friedel-Crafts de cyclopropanes de type non activés et donneur-accepteur. Enfin, il a été découvert que le HFIP pouvait atténuer le réarrangement de carbocation classique dans les alkylations de Friedel-Crafts, permettant l’accès aux produits avec chaînes alkyle linéaires en une seule étape à partir d’alcools aliphatiques linéaires. / The catalytic activation of alcohols towards dehydrative bond formation in the absence of pre-activation has become a major research interest over the past two decades. In this thesis, the peculiar synergistic effect of strong acids as catalysts in hexafluoroisopropanol (HFIP) as solvent on various classes of unstable carbocations in Friedel-Crafts chemistry was investigated. It was found that for the first time, Brønsted acid catalyzed Friedel-Crafts reactions of highly electronically deactivated primary benzylic alcohols proceeded smoothly due to the acid-induced aggregation phenomena in HFIP. A similar strategy was used for the activation of propargylic alcohols as a new route to selectively access CF3-substituted allenes and indenes from the same starting compounds. Furthermore, this catalytic system was succesfully applied for Friedel-Crafts reactions of unactivated and donor-acceptor cyclopropanes. Finally, it was discovered that HFIP can mitigate against classical carbocation rearrangement in Friedel-Crafts alkylations, allowing access to linear alkyl chain products in a single step from linear alkyl alcohols.

Dans cette thèse est défendu l'intérêt d'évaluer la santé d'un système/objet industriel multi-composants à travers un bilan de santé multi-niveaux hiérarchiques. Elle a donc pour objet principal de justifier les éléments essentiels du concept de bilan de santé générique qui représente l'état réel d'un système sous la forme d'un vecteur d'indicateurs de différentes natures. Vis-à-vis de ce fondement, la thèse se focalise plus spécifiquement sur les fonctions de détection des anomalies-normalisation et agrégation d'indicateurs pour élaborer un index synthétique représentatif de l'état de santé global pour chaque élément du système. Il est ainsi proposé, une nouvelle approche de détection conditionnelle des anomalies. Cette approche a pour intérêt de quantifier la déviation pour chaque indicateur par rapport à son mode de comportement nominal tout en prenant en compte le contexte dans lequel évolue le système. Une extension à l'exploitation de l'intégrale de Choquet en tant qu'opérateur d'agrégation des indicateurs est aussi proposée. Cette extension concerne, d'une part, un processus d'apprentissage non supervisé des capacités pour le niveau le plus inférieur dans l'abstraction, à savoir celui des composants, et d'autre part, une approche de mise en oeuvre de leur inférence d'un niveau à l'autre. Ces propositions sont appliquées sur un moteur diesel de navire, système essentiel du projet BMCI du pôle MER-PACA dans lequel s'inscrit cette thèse / This work is addressing the health assessment of a multi-component system by means of multi-levels health check-up. Thus scientific Ph. D. objective aims to establish items of a generic health check-up concept. It focuses specifically on the functions of anomaly detection, normalization and aggregation of different indicators to develop a synthetic index representing the overall health status for each element within the system. In that way, it is proposed a new approach for detecting conditional anomalies. This approach has the advantage of quantifying the deviation for each indicator compared to its nominal behavior while taking into account the context in which the system operates. An extension of the Choquet integral used as an operator aggregating indicators is also proposed. This extension regards on the one hand, a process of an unsupervised learning of the capacity coefficients for the lowest level of abstraction, namely components level, and on the other hand, an approach to inference them from one level to another. These contributions are implemented on a ship diesel engine which is the most critical system for the BMCI project of the MER-PACA pole to which this thesis is attached

Les acides gras de la série n-3 et notamment l’acide docosahexaénoïque (DHA) jouent un rôle important dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Un de ses métabolites, la protectine DX (PDX), qui est un isomère de la protectine D1 (PD1), inhibe l’agrégation des plaquettes sanguines. D’autres composés similaires appelés "poxytrins", qui possèdent aussi un triène conjugué avec une géométrie E,Z,E, ont également été synthétisés à partir d'autres acides gras polyinsaturés (AGPI) via la lipoxygénase de soja. Ces composés présentent des propriétés anti-agrégantes en inhibant la cyclo-oxygénase plaquettaire et le récepteur du thromboxane A2. Dans cette thèse, nous décrivons de nouveaux composés dihydroxylés synthétisés par la 15-lipoxygénase de soja à partir de l’acide alpha-linolénique (18:3n-3), un acide gras polyinsaturé indispensable consommé au niveau du gramme chez l’Homme adulte. Il est converti en acides gras monohydroxylés et dihydroxylés. Ces composés ont été séparés par HPLC en phase inverse et caractérisés par GC-MS après dérivation adéquate. Un acide gras monohydroxylé, majoritaire, l’acide 13(S)-octadécatriénoïque et quatre acides gras dihydroxylés ont été détectés. Ces derniers présentent tous un spectre UV caractéristique avec une absorption maximale à 270 nm et deux épaulements à 260 et 280 nm. Les spectres UV de deux d'entre eux sont superposables à celui de la PDX, ce qui suggère une géométrie E,Z,E des doubles liaisons de leur triène. La caractérisation complète de ces composés a été réalisée par RMN à haut champ et par GC-MS. Ce sont les acides 9(R),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12E,14E-triénoïque, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12E,14E-triénoïque, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12Z,14E-triénoïque et 9(R),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12Z,14E-triénoïque. Ils sont également synthétisés par la 15 lipoxygénase recombinante humaine de type 2. Ces composés dihydroxylés 9,16-diHOTEs ont été testés sur les plaquettes isolées à partir du sang humain. Nous avons observé que seules les molécules ayant la géométrie E,Z,E du triène conjugué inhibent l'agrégation plaquettaire induite par le collagène et inhibent la cyclooxygénase-1 (COX-1) de mouton. Les propriétés anti-inflammatoires de ces produits ont également été étudiés. Tous les isomères 9,16-diHOTEs, possédant un triène conjugué avec une géométrie E,Z,E, inhibent la COX-2 recombinante humaine et seul l’acide 9(R),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12Z,14E-triénoïques inhibe la 5-lipoxygénase des leucocytes, siège de la synthèse des leucotriènes issus de l’acide arachidonique. En conclusion, les composés dihydroxlés possédant un triène conjugué E,Z,E, issus du 18:3n-3, ainsi que la PDX, inhibent l’activité des COX-1 et 2, et seraient anti-agrégants et anti-inflammatoires. Ces résultats donnent des perspectives pharmacologiques aux recommandations nutritionnelles promouvant la consommation d’acide alpha linolénique. / N-3 fatty acids, especially docosahexaenoic acid (DHA), play an important role in the prevention of cardiovascular diseases. One metabolite of DHA, protectin DX (PDX), an isomer of protectin D1 (PD1) (Chen P et al., 2009),possesses inhibits blood platelet aggregation. Similar compounds called "poxytrins", which have a conjugated triene with a E,Z,E geometry have also been synthesized from other polyunsaturated fatty acids (PUFA) by soybean lipoxygenase. They have anti-aggregating properties by inhibiting platelet cyclooxygenase and thromboxane A2 receptor (Chen P et al., 2011). In this thesis, we describe new dihydroxy compounds synthesized by the soybean 15-lipoxygenase from alpha-linolenic acid (18:3n-3), an essential PUFA that is consumed in the gram range in human adults . It is converted into monohydroxylated and dihydroxylated derivatives. These compounds were separated by reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) and characterized by gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) after appropriate derivatization. A main monohydroxylated fatty acid, 13(S)-octadecatrienoic acid (13(S)-OH-18:3) and four dihydroxylated fatty acids were detected. The last ones have all a characteristic UV spectrum with a maximum absorbance at 270 nm with two shoulder peaks at 260 and 280 nm. The UV spectra from two of them are superimposable to that of PDX, suggesting a E,Z,E geometry for their conjugated triene. The complete characterization of these compounds was performed by high field nuclear magnetic resonance (NMR) and by GC-MS. These are the 9(R),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12E,14E-trienoic, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12E,14E-trienoic, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12Z,14E-trienoic and 9(R),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12Z,14E-trienoic acids. They can also be synthesized by the (type 2) 15 human recombinant lipoxygenase. These dihydroxylated compounds (9,16-diHOTEs)were tested on isolated human blood platelets. We observed that only molecules containing a conjugated triene with a E,Z,E geometry are able to inhibit platelet aggregation induced by collagen, and inhibit sheep cyclooxygenase-1 (COX-1). The anti-inflammatory properties of these products were also studied. All 9,16-diHOTEs isomers having a conjugated triene with a E,Z,E geometry, inhibit human recombinant cyclooxygenase-2 (COX-2) and only 9(R),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12Z,14E-trienoic acid inhibits polymorphonuclear leukocytes (PMN) 5-lipoxygenase which is involved in the leukotriene synthesis from arachidonic acid. In conclusion, the E,Z,E dihydroxlated compounds from 18:3n-3, as well as PDX, inhibiting the COX-1 and 2 activities appear to be anti-aggregatory and anti-inflammatory agents. These results provide pharmacological perspectives to nutritional recommendations promoting the intake of alpha-linolenic acid.

Le diabète de type 2 (DT2) est associé à un risque athéro-thrombotique élevé, en partie dû à l'hyperactivation plaquettaire et aux dyslipoprotéinémies. Les lipoprotéines de haute densité (HDL) possèdent des propriétés anti-athérogènes et subissent des modifications glycoxydatives lors du DT2. Notre objectif a été de déterminer les effets d'HDL glycoxydées in vitro ou de DT2 sur les plaquettes sanguines humaines et de déterminer leur contenu en lipides oxydés. Les HDL glycoxydées possèdent des proportions moindres d'acides linoléique et arachidonique dans les phospholipides (PL) et esters de cholestérol, des concentrations plus élevées de dialdéhyde malonique et des principaux acides gras hydroxylés (AGOH) dont les 9-HODE, 13- HODE et 15-HETE dans toutes les classes lipidiques, en particulier dans les PL ainsi que des concentrations très faibles de vitamine E comparativement aux HDL contrôles. Les HDL glycoxydées in vitro et de patients DT2 inhibent de façon dose-dépendante l'agrégation plaquettaire induite par le collagène via le récepteur SR-BI. Ces HDL glycoxydées diminuent la phosphorylation des p38 MAPK et cPLA2 plaquettaires. D'autre part, des HDL contrôles enrichies avec le PC(16:0/13-HODE) inhibent fortement l'agrégation comparativement aux HDL contrôles. De plus, les effets des sous-classes d'HDL, HDL 2 & 3, de DT2 et de témoins ont été testés sur l'agrégation plaquettaire. Les HDL2 de DT2 possèdent des concentrations d'AGOH plus élevées que les HDL3 de DT2 et tendent à inhiber plus l'agrégation plaquettaire. En conclusion, nos résultats montrent que les HDL glycoxydées de patients diabétiques ne perdent pas leurs propriétés anti-agrégantes, qui pourraient être médiées par certaines PL oxydés / Type 2 diabetes (T2D) is associated with a high athero-thrombotic risk, partly due to platelet hyperactivation and dyslipoproteinemia. High-density lipoproteins (HDL) possess antiatherogenic properties and undergo glycoxidation changes in T2D. Our objective was to determine the effects of glycoxidized HDL in vitro or from T2D patients on human blood platelets and to identify their oxidized lipid species. Compared to control HDL, glycoxidized HDL have lower proportions of linoleic and arachidonic acids in phospholipids (PL) and cholesteryl esters, higher concentrations of malondialdehyde and main hydroxylated fatty acid (HOFA) including 9-HODE, 13-HODE and 15-HETE in all lipid classes, especially in PL, and very low concentrations of vitamin E. In vitro glycoxidized and T2D HDL dose-dependently inhibit platelet aggregation induced by collagen via the SR-BI receptor. Glycoxidized HDL decrease the phosphorylation of platelet p38 MAPK and cPLA2. On the other hand, control HDL enriched with oxidized phospholipids i.e. PC(16:0/13-HODE) strongly inhibit platelet aggregation compared to controls. Moreover, the effects of HDL subclasses, HDL 2 & 3, from T2D patients and healthy controls were tested on platelet aggregation. T2D HDL2 have higher concentrations of HOFA than T2D HDL3 and tend to inhibit platelet aggregation to a greater extent. In conclusion, our results show that T2D glycoxidized HDL do not lose their anti-aggregatingproperties and are even more effective than control HDL. These anti-aggregatory effects could be partly due to some oxidized PL species