Cette thèse est consacrée aux forêts aléatoires, une méthode d'apprentissage non paramétrique introduite par Breiman en 2001. Très répandues dans le monde des applications, les forêts aléatoires possèdent de bonnes performances et permettent de traiter efficacement de grands volumes de données. Cependant, la théorie des forêts ne permet pas d'expliquer à ce jour l'ensemble des bonnes propriétés de l'algorithme. Après avoir dressé un état de l'art des résultats théoriques existants, nous nous intéressons en premier lieu au lien entre les forêts infinies (analysées en théorie) et les forêts finies (utilisées en pratique). Nous proposons en particulier une manière de choisir le nombre d'arbres pour que les erreurs des forêts finies et infinies soient proches. D'autre part, nous étudions les forêts quantiles, un type d'algorithme proche des forêts de Breiman. Dans ce cadre, nous démontrons l'intérêt d'agréger des arbres : même si chaque arbre de la forêt quantile est inconsistant, grâce à un sous-échantillonnage adapté, la forêt quantile est consistante. Dans un deuxième temps, nous prouvons que les forêts aléatoires sont naturellement liées à des estimateurs à noyau que nous explicitons. Des bornes sur la vitesse de convergence de ces estimateurs sont également établies. Nous démontrons, dans une troisième approche, deux théorèmes sur la consistance des forêts de Breiman élaguées et complètement développées. Dans ce dernier cas, nous soulignons, comme pour les forêts quantiles, l'importance du sous-échantillonnage dans la consistance de la forêt. Enfin, nous présentons un travail indépendant portant sur l'estimation de la toxicité de certains composés chimiques. / This is devoted to a nonparametric estimation method called random forests, introduced by Breiman in 2001. Extensively used in a variety of areas, random forests exhibit good empirical performance and can handle massive data sets. However, the mathematical forces driving the algorithm remain largely unknown. After reviewing theoretical literature, we focus on the link between infinite forests (theoretically analyzed) and finite forests (used in practice) aiming at narrowing the gap between theory and practice. In particular, we propose a way to select the number of trees such that the errors of finite and infinite forests are similar. On the other hand, we study quantile forests, a type of algorithms close in spirit to Breiman's forests. In this context, we prove the benefit of trees aggregation: while each tree of quantile forest is not consistent, with a proper subsampling step, the forest is. Next, we show the connection between forests and some particular kernel estimates, which can be made explicit in some cases. We also establish upper bounds on the rate of convergence for these kernel estimates. Then we demonstrate two theorems on the consistency of both pruned and unpruned Breiman forests. We stress the importance of subsampling to demonstrate the consistency of the unpruned Breiman's forests. At last, we present the results of a Dreamchallenge whose goal was to predict the toxicity of several compounds for several patients based on their genetic profile.

Les réseaux sans fils et mobiles se sont énormément développés au cours de ces dernières années. Loin d'être réservés aux pays industrialisés, ces réseaux nécessitant une infrastructure fixe limitée se sont aussi imposés dans les pays émergents et les pays en voie de développement. En effet, avec un investissement structurel relativement très faible en comparaison de celui nécessaire à l'implantation d'un réseau filaire, ces réseaux permettent aux opérateurs d'offrir une couverture du territoire très large, avec un coût d'accès au réseau (prix du téléphone et des communications) tout à fait acceptable pour les utilisateurs. Aussi, il n'est pas surprenant qu'aujourd'hui, dans la majorité des pays, le nombre de téléphones sans fil soit largement supérieur à celui des téléphones fixes. Ce grand nombre de terminaux disséminé sur l'ensemble de la planète est un réservoir inestimable d'information dont une infime partie seulement est aujourd'hui exploitée. En effet, en combinant la position d'un mobile et sa vitesse de déplacement, il devient possible d'en déduire la qualité des routes ou du trafic routier. Dans un autre registre, en intégrant un thermomètre et/ou un hygromètre dans chaque terminal, ce qui à grande échelle impliquerait un coût unitaire dérisoire, ces terminaux pourraient servir de relai pour une météo locale plus fiable. Dans ce contexte, l'objectif de cette thèse consiste à étudier et analyser les opportunités offertes par l'utilisation des données issues des terminaux mobiles, de proposer des solutions originales pour le traitement de ces grands masses de données, en insistant sur les optimisations (fusion, agrégation, etc.) pouvant être réalisées de manière intermédiaire dans le cadre de leur transport vers les(s) centre(s) de stockage et de traitement, et éventuellement d'identifier les données non disponibles aujourd'hui sur ces terminaux mais qui pourraient avoir un impact fort dans les années à venir. Un prototype présentant un exemple typique d'utilisation permettra de valider les différentes approches. / Mobile and wireless networks have developed enormously over the recent years. Far from being restricted to industrialized countries, these networks which require a limited fixed infrastructure, have also imposed in emerging countries and developing countries. Indeed, with a relatively low structural investment as compared to that required for the implementation of a wired network, these networks enable operators to offer a wide coverage of the territory with a network access cost (price of devices and communications) quite acceptable to users. Also, it is not surprising that today, in most countries, the number of wireless phones is much higher than landlines. This large number of terminals scattered across the planet is an invaluable reservoir of information that only a tiny fraction is exploited today. Indeed, by combining the mobile position and movement speed, it becomes possible to infer the quality of roads or road traffic. On another level, incorporating a thermometer and / or hygrometer in each terminal, which would involve a ridiculous large-scale unit cost, these terminals could serve as a relay for more reliable local weather. In this context, the objective of this thesis is to study and analyze the opportunities offered by the use of data from mobile devices to offer original solutions for the treatment of these big data, emphasizing on optimizations (fusion, aggregation, etc.) that can be performed as an intermediate when transferred to center(s) for storage and processing, and possibly identify data which are not available now on these terminals but could have a strong impact in the coming years. A prototype including a typical sample application will validate the different approaches.

Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l’agrégation de protéine Tau. Mis à part ce marqueur pathologique commun, les tauo-pathies présentent une grande diversité, tant sur le plan clinique qu’anatomo-pathologique, qui pourrait résulter de mécanismes pathologiques différents. Un mécanisme commun pourrait impliquer de petits agrégats de type oligomériques comme étant l’espèce toxique dans les tauopathies.L’objectif de ce projet est de déveloper plusieurs modèles de tauopathies, génétiques ou sporadiques, par transfer de gène de la protéine Tau humaine à l’aide de vecteurs adéno-associés. Trois vecteurs sont utilisés, chacun induisant un phénotype spécifique. Tout d’abord, la surexpression de hTAUWT induit une hyperphosphorylation de la protéine associée à une forte mort neuronale, mais en absence d’agrégation.Sa co-expression avec le peptide pro-agrégant TauRD-ΔK280 dans le groupe hTAUProAggr promeut son agrégation, ce qui est associé à des effets neuroprotecteurs. La construction hTAUP301L induit à la fois la formation d’agrégats solubles et matures, associée à un niveau intermédiaire de toxicité. Ces résultats supportent l’idée que les formes solubles oligomériques jouent un rôle crucial dans la pathologie associée à Tau.Ces modèles rapides, obtenus après expression de Tau à des niveaux similaires, récapitulent donc la variabilité phénotypique observée dans les tauopathies humaines. Ils devraient servir dans le futur pour étudier les mécanismes sous-tendant la toxicité des différentes espèces de Tau. Ils pourraient aussi être utiles pour étudier la spécificité et la sélectivité de composés développés pour l’imagerie de Tau par tomographie par émission de positon. / Tauopathies are neurodegenerative diseases characterized by the aggregation of Tau protein. Despite this common hallmark, tauopathies exhibit a wide variety of clinical and anatomo-pathological presentations, which may possibly result from different pathological mechanisms. One hypothesized common mechanism, however, implicates small oligomeric aggregates as drivers of Tau-induced toxicity.The aim of this project was to develop models of sporadic and genetic tauopathies, using adeno-associated viruses to mediate gene transfer of human Tau to the rat brain. Three different constructs were used, each giving rise to a specific phenotype. First, hTAUWT overexpression led to a strong hyperphosphorylation of the protein which was associated with neurotoxicity in absence of any significant aggregation. Its co-expression with the pro-aggregation peptide TauRD-ΔK280 in the hTAUProAggr group strongly promoted its aggregation, with neuroprotective effects. hTAUP301L construct led to aggregation into soluble species as well as mature aggregates accompanied with an intermediate toxicity. Those results support the hypothesis that soluble oligomeric species are key players of Tau-induced neurodegeneration.Those fast developing models, obtained through similar overexpression of human Tau, thus recapitulated the phenotypic variability observed in human tauopathies. Those should prove useful in the future to study mechanisms underlying the toxicity of various Tau species. Those could also serve to study the specificity and selectivity of Tau-directed tracers for positon emission tomography (PET) imaging.

Depuis deux dernières décennies, la séparation magnétique revient sur le tapis grâce aux applications biomédicales émergentes à la séparation de cellules ou de protéines et aux tests immunologiques. Cette thèse porte sur l’exploration détaillée de la séparation magnétique de nanoparticules à l’échelle microfluidique, amplifiée par la séparation de phase induite par le champ. Dans ce but, nous synthétisons des nanoclusters superparamagnétiques d’oxyde de fer de taille 40-70 nm, composés de nanoparticules de taille 7-9 nm. Nous faisons une étude détaillée de la cinétique de la séparation de phase de ces nanoclusters induite par le champ ainsi que de leur séparation magnétique dans des canaux microfluidiques munis de réseaux ordonnés de micropiliers magnétisables. Le taux d’agrégation de nanoclusters est principalement régi par le paramètre du couplage dipolaire et par la fraction volumique de nanoclusters, tandis que l’efficacité de capture – par le nombre de Mason. Les couches de molécules adsorbées sur la surface de nanoclusters d’habitude affaiblissent les interactions magnétiques et diminuent l’efficacité de capture, cependant, dans certains cas, elles peuvent induire des interactions colloïdales attractives et augmenter l’efficacité de capture. Les résultats de ce travail peuvent être utiles pour le développement des tests immunologiques magnéto-microfluidiques. / Magnetic separation has been gaining a new interest during two last decades thanks to emerging biomedical applications to cell or protein separation and immunoassays. This thesis is aimed at detailed exploration of magnetic nanoparticle separation in microfluidic scale enhanced by field-induce phase separation of nanoparticles. To this purpose, we synthesize superparamagnetic iron oxide nanoclusters of a size of 40-70 nm composed of numerous nanoparticles of a size 7-9 nm. We perform a detailed study of the kinetics of the field-induced phase separation of these nanoclusters as well as of their magnetic separation in microfluidic channels equipped with ordered arrays of magnetizable micropillars. The nanocluster aggregation rate is mostly governed by the dipolar coupling parameter and the nanocluster volume fraction, while the capture efficiency – by the Mason number. Molecular layers adsorbed on the nanocluster surface usually weaken magnetic interactions and decrease the capture efficiency, however, in some casesthey may induce attractive colloidal interactions and enhance the capture efficiency. The results of this work could be useful for development of magnetomicrofluidic immunoassays.

Le traitement antiplaquettaire à l’aspirine (ASA) est moins efficace chez certains patients coronariens, ce qui augmente leur risque de développer une thrombose. Des taux sanguins élevés de médiateurs thrombo-inflammatoires, tels que le sCD40L, peuvent expliquer de telles variabilités. Nous avons émis l’hypothèse que, en présence de taux élevés de sCD40L, l’efficacité de l’ASA peut être réduite. Ainsi, nous avons viser à déterminer les effets de l’ASA sur la signalisation et l’agrégation des plaquettes en présence de sCD40L. Les effets de l'ASA sur les plaquettes humaines traitées par le sCD40L, en réponse à des concentrations sub-optimales de collagène ou de thrombine, ont été évalués sur l'agrégation, la sécrétion de thromboxane A2 (TxA2) et la phosphorylation de la p38- « Mitogen-activated protein kinase » (MAPK), le facteur nucléaire-κB (NF-κB), la kinase activée par le TGF-β 1 (TAK-1) et la chaîne légère de la myosine (MLC). Le sCD40L a significativement augmenté la sécrétion de TxA2 dans les plaquettes, en réponse à des doses sub-optimales de collagène et de thrombine, ce qui a été inversé par l'ASA. L'ASA n'a pas inhibé la phosphorylation de p38-MAPK, NF-KB, TAK-1, que ce soit avec une stimulation par le sCD40L seul ou en présence des agonistes plaquettaires. Cependant, Le sCD40L a potentialisé l'agrégation plaquettaire, un effet complètement inversé et partiellement réduit par l'ASA en réponse au collagène et à la thrombine, respectivement. Les effets de l'ASA sur les plaquettes traitées par le sCD40L et stimulées par le collagène étaient liés à l'inhibition du changement de forme des plaquettes et la phosphorylation de la MLC. L'ASA n'affecte pas la signalisation du sCD40L dans les plaquettes, mais empêche son effet sur la sécrétion de TXA2 et l'agrégation plaquettaire en réponse au collagène, via un mécanisme impliquant l'inhibition de la MLC. Le ciblage de l'axe sCD40L dans les plaquettes peut avoir un potentiel thérapeutique chez les patients, présentant des taux élevés de sCD40L, qui ne répondent pas ou moins à l'ASA. / Antiplatelet therapy with Aspirin (ASA) is less efficient in some coronary patients, which increases their risk of developing thrombosis. Elevated blood levels of thrombo-inflammatory mediators, like sCD40L, may explain such variabilities. We hypothesized that in the presence of elevated levels of sCD40L, the efficacy of ASA may be reduced. Accordingly, this study was designed to determine the effects of ASA on sCD40L signalling and aggregation of platelets. The effects of ASA on sCD40L-treated human platelets, in response to suboptimal concentrations of collagen or thrombin, were assessed on aggregation, thromboxane A2 (TxA2) secretion, and phosphorylation of p38-MAPK, NF-κB, TGF-β-activated kinase 1 (TAK-1), and myosin light chain (MLC). sCD40L significantly elevated TxA2 secretion in platelets, in response to suboptimal doses of collagen and thrombin, which was reversed by ASA. ASA did not inhibit phosphorylation of p38-MAPK, NF-κB, TAK-1, either with sCD40L stimulation alone or with platelet agonists. However, sCD40L potentiated platelet aggregation, an effect completely reversed and partially reduced by ASA in response to collagen and thrombin, respectively. The effects of ASA in sCD40L-treated platelets with collagen were related to inhibition of platelet shape change and MLC phosphorylation. ASA does not affect platelet sCD40L signalling, but prevents its effect on TXA2 secretion and platelet aggregation in response to collagen, via a mechanism implying inhibition of MLC. Targeting sCD40L axis in platelets may have therapeutic potential in patients with elevated levels of sCD40L that are none or less responding to ASA.

Deux sujet sont traités dans cette thèse: l'agrégation d'estimateurs et la régression sous contrainte de formes.La régression sous contrainte de forme étudie le problème de régression (trouver la fonction qui représente un nuage de points),avec la contrainte que la fonction en question possède une forme spécifique.Par exemple, cette fonction peut être croissante ou convexe: ces deux contraintes de forme sont les plus étudiées. Nous étudions en particulier deux estimateurs: un estimateur basé sur des méthodes d'agrégation et l'estimateur des moindres carrés avec une contrainte de forme convexe. Des inégalités d'oracle sont obtenues, et nous construisons aussi des intervalles de confiance honnêtes et adaptatifs.L'agrégation d'estimateurs est le problème suivant. Lorsque plusieurs méthodes sont proposées pour le même problème statistique, comment construire une nouvelle méthode qui soit aussi performante que la meilleure parmi les méthodes proposées? Nous étudierons ce problème dans trois contextes: l'agrégation d'estimateurs de densité, l'agrégation d'estimateurs affines et l'aggrégation sur le chemin de régularisation du Lasso. / This PhD thesis studies two fields of Statistics: Aggregation of estimatorsand shape constrained regression.Shape constrained regression studies the regression problem (find a function that approximates well a set of points) with an underlying shape constraint, that is, the function must have a specific "shape". For instance, this function could be nondecreasing of convex: These two shape examples are the most studied. We study two estimators: an estimator based on aggregation methods and the Least Squares estimator with a convex shape constraint. Oracle inequalities are obtained for both estimators, and we construct confidence sets that are adaptive and honest.Aggregation of estimators studies the following problem. If several methods are proposed for the same task, how to construct a new method that mimics the best method among the proposed methods? We will study these problems in three settings: aggregation of density estimators, aggregation of affine estimators and aggregation on the regularization path of the Lasso.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Cette étude a été conçue afin d’évaluer l’effet d’un pré-traitement à long terme au célécoxib sur la taille d’infarctus suite à un infarctus du myocarde. Sachant que le célécoxib est un anti-inflammatoire et que des dommages myocardiques peuvent découler des processus inflammatoires, l’inhibition de l’inflammation devrait hypothétiquement réduire la taille d’un éventuel infarctus. Pour ce faire, un traitement au célécoxib (3 mg/kg/jour i.p.) ou au véhicule (DMSO 50% ; EtOH 15% ; eau distillée) a été administré chroniquement pendant 28 jours à des rats mâles Sprague-Dawley (n=18 par groupe) par pompes osmotiques ALZET. Après avoir été anesthésiés, les animaux ont été sujets à l’occlusion de l’artère coronaire gauche descendante, suivie d’une période de reperfusion de 24 heures. Les résultats démontrent que la taille de l’infarctus des animaux traités au célécoxib est significativement réduite comparativement à celle du groupe témoin (37,5±2,5% versus 48,0±2,6% de la zone à risque, p < 0,05). Par la suite, l’accumulation de neutrophiles indique une hausse de ces leucocytes pour la zone ischémique, sans toutefois discriminer entre les groupes traité et non-traité, qui contenaient aussi les couches sub-endocardique et sous-épicardique. Cependant, aucune différence significative est notée entre les groupes traité et témoin au niveau de l’expression de la prostaglandine E2 plasmatique et du facteur de nécrose tumorale alpha. D’un autre côté, l’apoptose, déterminée par le ratio de Bax/Bcl2 et par un essai TUNEL est significativement réduite pour la couche sub-endocardique de la zone à risque des animaux traités au célécoxib. Enfin, l’agrégation plaquettaire, induite à l’adénosine diphosphate et analysée dans le sang complet, suggère que le célécoxib diminue l’agrégation plaquettaire. Cette étude indique alors qu’un pré-traitement au célécoxib peut réduire la taille d’infarctus par un mécanisme impliquant l’apoptose. / This study was designed to evaluate the effect of long-term pre-treatment with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, on myocardial infarct size. Since celecoxib is an anti-inflammatory and that myocardial damages can be present in the occurrence of inflammatory processes, inhibition of inflammation should hypothetically reduce the size of an eventual infarct. Celecoxib (3 mg/kg/day i.p.) or vehicle (DMSO 50%; EtOH 15%; distilled water) was administered chronically to male Sprague-Dawley rats (n=18 per group) through ALZET osmotic pumps for 28 days. Under anaesthesia, the animals were then subjected to left anterior descending coronary artery occlusion for 40 minutes, followed by 24-hour reperfusion. The results show that myocardial infarct size in celecoxib-treated rats was significantly reduced compared to the control group (37.5±2.5% versus 48.0±2.6% of the area at risk, p < 0.05). Accumulation of neutrophils, estimated by myeloperoxidase levels, indicated an increase in the ischemic area without any significant difference between groups. No significant difference was observed between the treated and vehicle groups in terms of plasma prostaglandin E2 and tumour necrosis factor-alpha. Apoptosis, evaluated by Bax/Bcl-2 and terminal dUTP nick-end labelled-positive cells, was significantly decreased in the subendocardial layer of the ischemic area in celecoxib-treated rats. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation in whole blood suggested that celecoxib diminished platelet aggregation. This study indicates that pre-treatment with celecoxib can reduce infarct size by a mechanism which may involve apoptosis.