La SLA est une maladie neurodégénérative fatale se déclenchant tardivement. Elle est caractérisée par la perte des neurones moteurs supérieurs et inférieurs. Jusqu’à présent, aucun traitement ne permet de ralentir ou de guérir la maladie de façon robuste. De récentes découvertes portant sur TDP-43 et hnRNP A1 y ont identifié des mutations reliées à des cas de SLA. Comme les deux possèdent de multiples fonctions dans le métabolisme de l’ARN, l’impact de ces mutations devient difficile à définir. Notre hypothèse est que TDP-43 régule hnRNP A1 et que les mutations causant la SLA dérégulent ce mécanisme, aboutissant ainsi à un impact majeur sur la vulnérabilité des neurones moteurs. Nos résultats démontrent que TDP-43 lie l’ARNm de hnRNP A1, mais n’affecte pas sa stabilité. En revanche, TDP-43 réprime l’expression de hnRNP A1. Ce mécanisme pourrait être appliqué in vivo où le ratio protéique hnRNP A1B/A1 augmente chez les souris âgées et davantage chez les TDP-43A315T dans la région cervicale et lombaire de la moelle épinière. Cette différence n’est pas causée par un défaut de l’épissage alternatif. Aussi, la mutation TDP-43A315T serait davantage responsable de cette différence que la surexpression de TDP-43 (résultats obtenus en culture). L’impact d’une telle augmentation sur la cellule pourrait être la formation d’agrégats puisque la forme hnRNP A1B possède quatre domaines de fibrillation de plus que hnRNP A1. Nos résultats pourraient donc fournir un mécanisme potentiel de la formation d’inclusions cytoplasmiques reconnues comme étant une des caractéristiques pathologiques principales de la SLA. / ALS is a fatal and late onset disease characterized by the selective loss of lower and upper motor neurons. Yet, there is no way to robustly slow or cure the disease. Recent discoveries concern TDP-43 and hnRNP A1 where mutations have been identified in ALS cases. Both have multiple functions in RNA metabolism, making the impact of mutations difficult to define. Our hypothesis is that TDP-43 regulates hnRNP A1 and that the ALS causative mutations deregulate this mechanism, having a major impact on the vulnerability of motor neurons. Our results demonstrate that TDP-43 binds hnRNP A1 mRNA, but does not affect its stability. In contrast, TDP-43 represses the expression of hnRNP A1. This mechanism could be applied in vivo where hnRNP A1B/A1 protein ratio increases in aged mice and even more in TDP-43A315T mice in the cervical and lumbar region of the spinal cord. This difference is not caused by a defect in alternative splicing. Also, the TDP-43A315T mutation would be more responsible for this difference than the overexpression of TDP-43 (result from cell culture). The impact of that increased on the cell could be the formation of aggregates since the shape of hnRNP A1B has four more areas of fibrillation than hnRNP A1. Our findings could thus provide a potential mechanism for the formation of cytoplasmic inclusions recognized as one of the main pathological features of ALS.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'agrégation d'activités pour l'identification de catégories de comportements est un enjeu majeur de tous les systèmes socio-techniques complexes actuels. La question clé consiste à réaliser une synthèse de façons de faire (ou praxies) intégrant la variabilité des opérateurs humains impliqués. Dans un cadre aéronautique, l'agrégation d'activités de pilotage vise à accélérer la détermination de procédures améliorant la sécurité des vols et l'efficacité des missions ; elle repose sur les données objectives des paramètres enregistrés des phases de vol significatives et se structure grâce à une interprétation experte. Un modèle d’Agrégation Supervisée : - décomposition, - maïeutique, - reconstruction, est ainsi établi dans cette thèse. Le cœur en est la 2e étape qui généralise et enrichit le concept de « moyenne » classique des approches probabilistes : une base d'apprentissage, constituée d'activités déterminées et caractérisées par l'interprétation experte, est utilisée pour identifier les motifs significatifs de paramètres enregistrés, c'est à dire les praxies qui agrègent donc les éléments essentiels des activités. Ceux-ci sont choisis au sein d'un ensemble de motifs paramétrables génériques, dont les divers seuils sont ajustés de manière incrémentale. Les motifs sont alors évalués selon les deux critères intrinsèques de cohérence et de pertinence de leurs seuils, ainsi que le critère extrinsèque de la conformité des résultats obtenus par leur utilisation aux vols de la base d'apprentissage. Peuvent à ce niveau se faire jour des groupements parmi les éléments de la base d'apprentissage, selon les motifs rendant compte des activités particulières. L'expertise doit également être généralisable pour permettre l'étude de plusieurs points-clé dans cette étape maïeutique.Ce modèle générique définit une activité comme une structure formelle de praxies, et ouvre la voie à un enrichissement de la 3e étape intégrant la multiplicité des rôles des opérateurs. / Aggregating activities in order to identify categories of behaviour is a major topic of actual complex socio-technical systems. The key issue lies in incorporating the variability of implied human operators in the synthesis of ways of doing (or praxis). Aggregation of piloting activities is directed to allow a faster and more secure determination of procedures enhancing flight security and mission efficiency; it is based on the objective data of flight parameters recorded during significant flight phases, and is carried under thorough expert interpretation.A Supervised Aggregation model, consisting in the 3 steps of 1) decomposition, 2) maieutics, and 3) reconstruction, is thus devised in the present PhD. At the heart of this aggregation process, the 2nd maieutic step generalizes and enriches the usual concept of ''mean'', deeply related to probabilistic approaches: a set of activities analyzed and characterized by the expert, the learning basis, is related to significant patterns in the lot of recorded flight parameter values, in other words the praxis resulting of the aggregation of the activities. The patterns are selected from a collection of customizable generic patterns, whose thresholds are incrementally adjusted using the learning basis. The obtained patterns are then assessed according to the three criteria of 1) coherence and 2) likelihood of the thresholds, as well as the 3) conformity of these patterns used on the learning basis. At this stage, groups among the studied behaviours might emerge, gathering those for which an activity would be depicted by similar patterns. Expert-knowledge must be generalized in order to perform the joint analysis of several key points in this maieutic step.This generic model defines an activity as a formal structure of praxis, paving the way towards the further developments of the process, through the enrichment of the 3rd step, incorporating the multiplicity of operating roles.

Les méthodes d'agrégation en apprentissage statistique combinent plusieurs prédicteurs intermédiaires construits à partir du même jeu de données dans le but d'obtenir un prédicteur plus stable avec une meilleure performance. Celles-ci ont été amplement étudiées et ont données lieu à plusieurs travaux, théoriques et empiriques dans plusieurs contextes, supervisés et non supervisés. Dans ce travail nous nous intéressons dans un premier temps à l'apport de ces méthodes au problème de l'estimation de la densité. Nous proposons plusieurs estimateurs simples obtenus comme combinaisons linéaires d'histogrammes. La principale différence entre ceux-ci est quant à la nature de l'aléatoire introduite à chaque étape de l'agrégation. Nous comparons ces techniques à d'autres approches similaires et aux estimateurs classiques sur un choix varié de modèles, et nous démontrons les propriétés asymptotiques pour un de ces algorithmes (Random Averaged Shifted Histogram). Une seconde partie est consacrée aux extensions du Boosting pour le cas multiclasse. Nous proposons un nouvel algorithme (Adaboost.BG) qui fournit un classifieur final en se basant sur un calcul d'erreur qui prend en compte la marge individuelle de chaque modèle introduit dans l'agrégation. Nous comparons cette méthode à d'autres algorithmes sur plusieurs jeu de données artificiels classiques. / Ensemble methods in statistical learning combine several base learners built from the same data set in order to obtain a more stable predictor with better performance. Such methods have been extensively studied in the supervised context for regression and classification. In this work we consider the extension of these approaches to density estimation. We suggest several new algorithms in the same spirit as bagging and boosting. We show the efficiency of combined density estimators by extensive simulations. We give also the theoretical results for one of our algorithms (Random Averaged Shifted Histogram) by mean of asymptotical convergence under milmd conditions. A second part is devoted to the extensions of the Boosting algorithms for the multiclass case. We propose a new algorithm (Adaboost.BG) accounting for the margin of the base classifiers and show its efficiency by simulations and comparing it to the most used methods in this context on several datasets from the machine learning benchmark. Partial theoretical results are given for our algorithm, such as the exponential decrease of the learning set misclassification error to zero.

Les protéines amyloïdes sont impliquées dans de nombreux processus pathologiques de maladies qui restent souvent incurables. Ces protéines solubles dans leur forme native, s’auto- assemblent pour former des oligomères, des fibrilles, des fibres et enfin des agrégats riches en feuillets β. C’est ce processus délétère qui est le point commun entre ces maladies amyloïdes. La protéine amyloïde la plus décrite est le peptide Aβ suspecté de jouer un rôle primordial dans la maladie d’Alzheimer. Récemment, les petits oligomères du peptide Aβ1-42 formés lors des étapes précoces de ce processus ont été décrit comme étant les plus toxiques.Au cours de cette thèse, nous avons donc développé deux méthodes pour pouvoir évaluer l’activité des composés synthétisés sur les étapes précoces de l’oligomérisation et une pour étudier l’affinité du peptide Aβ1-42 pour son ligand. Nous avons également conçu et synthétisé des peptidomimétiques comme ligands du peptide Aβ1-42 capables ainsi de perturber les interactions protéine-protéine du processus d’agrégation du peptide Aβ1-42. L’évaluation de ces composés ainsi que de différents ligands synthétisés au laboratoire a permis une intéressante étude sur la relation entre la structure des composés évalués et leurs activités sur les étapes cruciales du processus d’oligomérisation du peptide Aβ1-42. Des études de viabilité cellulaire, de RMN et de Docking sont en cours pour améliorer notre compréhension du mode d’action de ces composés et du processus d’oligomérisation du peptide Aβ1-42. / Amyloid proteins are involved in many pathological processes of diseases that are often incurable. These soluble proteins in their native form self-assemble to form oligomers, fibrils, fibers and finally aggregates rich in β-sheets. It is this deleterious process which is the common point between these amyloid diseases. The most described amyloid protein is the Aß peptide suspected of playing a key role in Alzheimer's disease. Recently, small peptide Aβ1-42 oligomers formed during the early stages of this process have appeared to be the most toxic species.In this thesis, we have developed two methods to evaluate the activity of different synthesized compounds on the early steps of oligomerization and one method to study the affinity of Aβ1-42 peptide for its ligand. We have also designed and synthesized peptidomimetics as ligands of Aβ1-42 peptide which are able to disrupt protein-protein interactions involved in the aggregation process of Aβ1-42 peptide. Evaluation of these compounds as well as other ligands synthesized in the laboratory allowed an interesting study on the relationship between the structure of the tested compounds and their activities on the critical steps of the oligomerization process of Aβ1-42 peptide. Cell viability studies, NMR and docking are underway to improve our understanding of the mode of action of these compounds and of the oligomerization process of Aβ1-42 peptide.

L’étuvage de poudre de protéines sériques (PS) de lait permet l’amélioration des propriétés techno-fonctionnelles des protéines : aptitude à la formation de gel, mousse, ou émulsion. L’objectif de cette thèse était d’étudier le mécanisme de formation et les propriétés physico-chimiques et rhéologiques d’assemblages de PS de taille micronique ou AMI produits par étuvage à 100 °C d’une poudre d’isolat de PS ajustée à pH 9.5 et à une activité d’eau proche de 0,2. Pour cela, la caractérisation morphologique des assemblages, la dénaturation des protéines, la diminution de lactose libre et la formation de produits de Maillard ont été suivies au cours du temps d’étuvageLe rôle de chacun des constituants de la poudre a aussi été étudié en faisant varier sa composition. Les résultats obtenus montrent que l’étuvage à pH 9.5 permet la formation d’assemblages de taille et de forme relatives à celle des particules de poudre étuvée. Dans un premier temps, des réactions de glycation des protéines s’opèrent, des agrégats solubles sont produits et les poudres brunissent, tandis que les produits terminaux de la réaction de Maillard se forment. Ensuite, la quantité d’agrégats solubles diminue avec la formation concomitante des AMI. Les AMI possèdent des propriétés de rétention d’eau très élevées ce qui leur confère des propriétés viscosifiantes. L’addition de lactose à la poudre d’isolat de PS permet d’accélérer la cinétique de formation des AMI et d’obtenir des AMI plus denses en protéines. Les caséines sont aussi intégrées dans les AMI, mais ont très peu d’effets sur leurs propriétés stru / The dry heating of whey protein powder increases the functional properties of proteins such as their ability to form gels, foams or emulsions. The aim of this PhD thesis was to study the mechanism of formation and the physicochemical and rheological properties of protein assemblies of micrometer sizes that were produced by dry heating at 100 °C a whey protein powder isolate adjusted at pH 9.5 at a water activity of 0.2. Thus, morphological properties, protein denaturation, lactose conjugation and products of the Maillard reaction were studied during the time course of the dry heating. The role of each compound of the powder has also been studied by modification of the powder composition. Dry heating at pH 9.5 was able to form large assemblies of size and shape related to the size of the dry heated powder particles.In the first step, the glycation of proteins increased. Soluble aggregates formed and the powder browning progressed, while advanced glycated end products of the Maillard reaction were found. Then, the content in soluble aggregates decreased and large protein assemblies of micrometer sizes formed. These large assemblies were highly hydrated, and had very high viscosity values. Addition of lactose to the whey protein isolate powder allowed increasing the speed of formation of these large assemblies, increasing their density, and reaching higher yields of production. Caseins were able to join to whey proteins in the large assemblies, and had very poor effects on their structural properties and ability to retain the aqueous phase.

Les nanoparticules de fer manufacturées (NPs-Fe) sont des matériaux de taille nanométrique dont l’utilisation s’est, depuis peu, étendue à des domaines environnementaux. Leur dispersion dans les milieux aqueux et solides, et leurs interactions avec le vivant soulèvent toutefois encore de nombreuses questions. Dans la première partie de cette étude, nous conduisons un travail approfondi de caractérisation des NPs-Fe et précisons comment ces propriétés sont impliquées dans les processus contrôlant la stabilité colloïdale puis la réactivité chimique (capacité d’adsorption du cuivre) des NPs-Fe en solution aqueuse. Des modifications à la fois surfaciques et cristallochimiques sont appliquées afin de mettre en évidence le rôle clés de la chimie de surface des NPs-Fe. Dans cette étude, il est montré que les acides humiques limitent l’agrégation des NPs-Fe et procurent des sites d’adsorption pour les métaux. Les conditions physico-chimiques du milieu s’avèrent également jouer un rôle crucial. Le pH modifie notamment la charge de surface des NPs-Fe et les forces d’interactions électrostatiques qui en résultent. Dans un deuxième temps, nous étudions les interactions entre les NPs-Fe et les végétaux, en solution puis dans un sol. Après 63 et 57 jours, les mesures de susceptibilité magnétique montrent que les NPs-Fe s’accumulent au niveau des racines avant d’être transloquées, en moindre quantité, dans les parties aériennes des plantes. La réponse des plantes à l’exposition aux NPs-Fe se traduit par une augmentation de la biomasse végétale et des teneurs en chlorophylles et une diminution de la peroxydation lipidique. / Engineered Iron Oxide Nanoparticles (IONPs) are specific nanoscale materials that have recently been used into wide environmental applications. The dispersion of IONPs into soils and waters, as well as their interactions with living organisms, raise many scientific issues. The first part of this work is intended to provide a thorough characterization of IONPs in aqueous solution, from their intrinsic physico-chemical properties to their colloidal behavior and chemical reactivity. Surface modifications are applied to evidence the key role of surface chemistry towards most interactions IONPs encounter. In particular, humic acid reduce NPs-Fe aggregation and display a high adsorption capacity for trace metals, especially copper (Cu).On the other hand, the pH of the solution play a critical role towards NPs-Fe interactions. Depending on the pH, the surface charge of the particles are modified and hence pH is involved in the electrostatic forces that drive the particles aggregation state and contribute to metal adsorption. The second part of the study is focused on the interactions occurring with IONPs in presence of plants. Several experiments are conducted in aqueous solution and in soil columns to precise the impacts of IONPs on the growth medium and to assess the effects of IONPs on plants. Results (magnetic susceptibility) show that IONPs manage to penetrate the roots of beans and sunflower plants (57 and 63 days-old) and that they are translocated to the aerial parts in low amounts. Plants respond to IONPs penetration by increasing the plant biomass and the chlorophyll contents and by decreasing the lipid peroxidation.

De nombreuses études ont mis en évidence l’importance du contrôle qualité des protéines, c’est à dire des mécanismes de reconformation (chaperons moléculaires) et de dégradation (autophagie, proteasome) des protéines dans différentes pathologies musculaires telles que la dystrophie musculaire d’Ullrich (UCMD), de Duchenne (DMD) ou d’Emery-Dreifuss (EDMD) ; cependant, à l’heure actuelle, aucune n’a été menée sur l’ensemble de ces mécanismes dans un seul et même modèle et sur des cellules musculaires avant leur différenciation en muscles. Nous nous sommes donc intéressés à la fonctionnalité des mécanismes de Contrôle Qualité des Protéines et à leurs interconnexions dans des myoblastes immortalisés de donneurs sains ou de patients atteints de DMD. Nous avons observé une augmentation de l’agrégation protéique dans les cellules DMD. Ce phénomène s’accompagne d’une dérégulation des mécanismes de séquestration par les chaperons moléculaires, conséquence d’une modulation de l’expression des protéines HSPB5 et HSPB8. Les mécanismes de dégradation sont également dérégulés; en effet, nous avons observé d’une part, une diminution de l’activité enzymatique du protéasome ainsi que des molécules d’adressage des protéines multiubiquitinées au protéasome et d’autre part, une augmentation de l’activité du facteur de transcription NF?B, de l’expression de protéines intervenant dans l’autophagie et des complexes BAG3/HspB8 conduisant à une augmentation du flux autophagique. L’ensemble de ces dérégulations reflète l’existence d’un stress d’agrégation protéique dans les myoblastes issus de patients DMD. Dans ce contexte, la modulation pharmacologique du PQC dans ces cellules pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour la Dystrophie Musculaire de Duchenne / Various studies have highlighted the importance of Protein Quality Control (PQC), including protein refolding (molecular chaperones) and degradation (autophagy, proteasome) mechanisms in inherited muscle disorders such as Ullrich Congenital Muscular Dystrophy (UCMD), Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) or Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy (EDMD); however, to date, no extensive study has been conducted on these mechanisms in a same model, in muscle cells before muscle differentiation. Thus, we were interested in PQC mechanisms functionality and their interconnection in human immortalized myoblasts from healthy donors or patients suffering from DMD. We observed an increase of protein aggregation in DMD cells. This phenomenon is accompanied by a deregulation of sequestration mechanisms by molecular chaperones, reflected by the modulation of HSPB5 and HSPB8 expression. Degradation mechanisms are also deregulated; indeed, we observed on one hand a decrease of proteasome enzymatic activity and multiubiquitinated proteins UPS-adressing molecules and on the other hand, an increase of NF?B transcription factor’s activity, involved in autophagy, and of BAG3/HSPB8 complexes, leading to an increase of the autophagic flux. These PQC defects reflect the existence of a protein aggregation stress in myoblasts coming from DMD patients. In this context, pharmacological modulation of PQC in these cells could represent a new therapeutic strategy for Duchenne Muscular Dystrophy

Dans ce document, nous étudions deux problèmes de sectorisation et proposons plusieurs méthodes de résolution exactes basées sur la décomposition de Dantzig-Wolfe et la génération de colonnes. Nous proposons deux modélisations en fonction de la manière d’appréhender l’objectif du problème qui consiste à obtenir des secteurs compacts. Pour chacune des modélisations, nous comparons des approches de résolution exactes basées sur des formulations compactes ou sur des formulations étendues obtenues par la décomposition de Dantzig-Wolfe. Le premier type de modèles proposé définit la fonction objectif à la manière d’un problème de p-median. Concernant les méthodes de résolution pour ce type de modèle, l’accent est mis sur l’accélération de la convergence de l’algorithme de génération de colonnes en mettant en place des techniques d’agrégation de contraintes afin de réduire la dégénérescence de l’algorithme du simplexe. Les expérimentations numériques montrent que la méthode d’agrégation de contraintes proposée permet effectivement de réduire le nombre d’itérations dégénérées. Cependant, elle ne suffit pas à accélérer l’algorithme de branch-and-price. Le choix d’utilisation de la formulation compacte ou de la formulation étendue dépend du type d’instances résolu. Le second type de modèles formule l’objectif d’une manière assez proche de celui des problèmes de p-centre. L’utilisation d’un tel objectif complexifie la résolution des sous-problèmes de génération de colonnes. L’accent est donc mis sur la conception d’algorithmes de branch-and-bound et de programmation dynamique pour les résoudre efficacement. Les expériences montrent que l’algorithme de branch-and-price surpasse les approches de résolution utilisant une formulation compacte du problème. / In this document, we study two districting problems and propose several exact methods, based on Dantzig-Wolfe decomposition and column generation, to solve them. For each model, we compare exact approaches based either on compact formulations or on extended formulations obtained using Dantzig-Wolfe decomposition. The first type of model that we propose defines the objective function in a p-median problem fashion. Regarding the methods used to solve that kind of model, we emphasize accelerating the convergence of the column generation algorithm by designing constraint aggregation techniques in order to reduce the degeneracy in the simplex algorithm. Numerical experiments show that this constraint aggregation method indeed reduces the proportion of degenerated iterations. However, it is not enough to speed up the branch-and-price algorithm. Choosing to tackle the problem through either a compact formulation or an extended formulation depends on the structure of the instances to solve. The second type of model formulates the objective function in a way quite similar to that of p-centre problems. Using such an objective function induces complex column generation subproblems. We focus on designing branch-and-bound and dynamic programming algorithms in order to solve them efficiently. Experiments show that the branch-and-price approach surpasses any proposed method based on compact formulations of the problem.

Dans cette thèse nous traitons deux sujets. Le premier sujet concerne l'apprentissage statistique en grande dimension, i.e. les problèmes où le nombre de paramètres potentiels est beaucoup plus grand que le nombre de données à disposition. Dans ce contexte, l'hypothèse généralement adoptée est que le nombre de paramètres intervenant effectivement dans le modèle est petit par rapport au nombre total de paramètres potentiels et aussi par rapport au nombre de données. Cette hypothèse est appelée ``\emph{sparsity assumption}''. Nous étudions les propriétés statistiques de deux types de procédures : les procédures basées sur la minimisation du risque empirique muni d'une pénalité $l_{1}$ sur l'ensemble des paramètres potentiels et les procédures à poids exponentiels. Le second sujet que nous abordons concerne l'étude de procédures d'agrégation dans un modèle de densité. Nous établissons des inégalités oracles pour la norme $L^{\pi}$, $1\leqslant \pi \leqslant \infty$. Nous proposons ensuite une application à l'estimation minimax et adaptative en la régularité de la densité.