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Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2016. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-04-08T17:11:11Z No. of bitstreams: 1 2016_MirianConceiçãoMoura.pdf: 5086519 bytes, checksum: cf513949d510986a4f9cec89ab650ac4 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2016-04-12T16:55:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_MirianConceiçãoMoura.pdf: 5086519 bytes, checksum: cf513949d510986a4f9cec89ab650ac4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-12T16:55:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_MirianConceiçãoMoura.pdf: 5086519 bytes, checksum: cf513949d510986a4f9cec89ab650ac4 (MD5) / A esclerose lateral amiotrófica é uma síndrome neurodegenerativa, que afeta o primeiro e segundo neurônios motores, causando fraqueza e atrofia muscular progressivas. Os objetivos do estudo foram descrever os aspectos epidemiológicos da doença no Brasil, avaliar os tratamentos existentes e encontrar fatores envolvidos no prognóstico da doença. Sua incidência no Brasil, determinada por dados de mortalidade, é de 0.89/100.00 pessoas-ano na população geral e de 2.3/100.000 pessoas-ano, na população acima de 45 anos. 73,4 % são da raça branca e a média de idade foi de 62,7±13,2 anos. Revisão sistemática com metanálise evidenciou ausência de efetividade de tratamento medicamentoso ou terapia celular em seres humanos com relação à sobrevivência, enquanto que a maior parte dos estudo pré-clínicos demonstraram eficácia. Ensaio clínico realizado com carbonato de lítio associado ao riluzol em 60 pacientes não demonstrou benefício em relação ao grupo controle (log-rank: 0.38), sendo interrompido pela baixa adesão e grande número de efeitos colaterais. No entanto, observou-se que o cuidado multidisciplinar trouxe redução de 75% da frequência e até 90% dos gastos com internações hospitalares. Estudo retrospectivo em 218 pacientes utilizando Regressão de Cox revelou que os fatores relacionados à pior evolução são idade acima de 75 anos, mau estado nutricional (IMC abaixo de 25 Kg/m2) e forma de início bulbar. Estudo prospectivo em 101 pacientes com a mesma metodologia associada a análise se acurácia através da curva ROC permitiu a criação de modelo preditivo composto por cinco fatores relacionados à menor sobrevivência em 12 meses, com 74% de acurácia: idade acima de 65 anos (RR=2.50 IC 95% 1.23-5.08); envolvimento de segundo segmento corporal em menos de seis meses (RR=2,02 IC 95% 1.04 -3.94); Capacidade Vital Forçada menor que 63% ( RR=2.78 IC 95% 1.03-7.48), fraqueza cervical ( RR= 2.28 IC 95% 1.03-5.05) e presença de síndrome piramidal (RR= 2.36 IC 95% 1.05- 5.33). ______________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Amyotrophic lateral sclerosis is a neurodegenerative spectrum that affects upper and lower motor neurons and causes progressive muscle weakness and atrophy. The aims of the study were to describe the epidemiology of the disease in Brazil, to evaluate the possible treatments and to find biomarkers involved in disease prognosis. Its incidence in Brazil using mortality data is 0.89/100,00 person-years in the general population and 2.3/100,000 person-years in the population aged over 45. Seventy-three percent are Caucasians and the mean age of death is 62.7 ± 13.2 years. There is not enough evidence of effectiveness of drug or stem cell therapy on improving survival, whereas many preclinical studies show great efficacy. Clinical trial with lithium carbonate associated to riluzole demonstrated no benefit (log rank: 0.38) and was interrupted by low compliance and the occurrence of many side effects. However, it is observed that the multidisciplinary care brought a 75% reduction in the frequency and up to 90% of costs on hospital admissions. A retrospective analysis of 218 patients using Cox regression showed that the factors related to worse outcomes are age over 75 years, poor nutritional status (BMI below 25 kg/m2) and bulbar onset. A prospective analysis of 101 patients with Cox regression associated with accuracy analysis by ROC curve created a predictive model with five factors related to lower survival at 12 months, with 74% of accuracy: age over 65 years (RR = 2.50 CI 95% 1.23-5.08); involvement of a second site in less than six months (RR = 2.02 CI 95% 1.04-3.94); Forced Vital Capacity less than 63% (RR = 2.78 CI 95% 1.03-7.48), neck weakness (RR = 2.28 CI 95% 1.03-5.05) and the presence of pyramidal syndrome (RR = 2.36 CI 95% 1.05-5.33).

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências Médicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2014-12-05T11:18:19Z No. of bitstreams: 1 2014_JulianadeAvilaPanisset.pdf: 1554919 bytes, checksum: 1ea384d3495eba1a54ed966349ade3e4 (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2014-12-05T11:42:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_JulianadeAvilaPanisset.pdf: 1554919 bytes, checksum: 1ea384d3495eba1a54ed966349ade3e4 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-12-05T11:42:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_JulianadeAvilaPanisset.pdf: 1554919 bytes, checksum: 1ea384d3495eba1a54ed966349ade3e4 (MD5) / Este trabalho teve como objetivo obter dados epidemiológicos da população diagnosticada com esclerose lateral amiotrófica (ELA) no Brasil para produzir informação no campo da saúde para auxiliar no desenvolvimento de políticas públicas e de novas terapêuticas para a população com ELA no Brasil. O trabalho foi realizado em 2 etapas: 1) questionário epidemiológico aplicado a 209 pacientes com ELA e 2) Alsaq-40/BR aplicado a 74 pacientes portadores de ELA. O segundo instrumento aplicado é composto por 40 questões, sendo divididas em 5 categorias: (1) questão 1-10: atividades de vida diária (ADV) e a independência; (2) das questões 11-20: aspectos físicos; (3) questões 21-23: aspectos alimentares; (4) questões 24-30: aspectos emocionais (5) questões 31-40: Aspectos específicos para certas profissões da saúde. A população do Estudo na primeira etapa foi composta por: 92 mulheres e 117 homens e na segunda: 30 mulheres e 44 homens. A idade da amostra respondente da primeira etapa, oscilava entre: 18 e 88 anos, gerando a média de idade de 52 anos. Concluiu-se que a amostra estudada corrobora com a literatura quanto a idade apresentada pois o destaque é para a quinta década de vida e quanto ao sexo porque neste estudo a maioria da amostra pertence ao sexo masculino. Quando analisada a autonomia do paciente na realização de suas AVD foi verificado um alto grau de dependência funcional, o que sugere uma baixa qualidade de vida. __________________________________________________________________________ ABSTRACT / This study aimed to obtain epidemiological data of the population diagnosed with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in Brazil to produce information in the health field to assist in the development of public policies and new therapies for people with ALS in Brazil. The work was carried out in two steps: 1) epidemiological questionnaire administered to 209 patients with ALS and 2) ALSAQ-40 / BR applied to 74 patients with ALS. The second instrument used consists of 40 questions and is divided into five categories: (1) question 1-10: daily life (ADV) and the independence activities; (2) the questions 11-20: physical aspects; (3) questions 21-23: dietary aspects; (4) questions 24-30: Emotions (5) questions 31-40: Specific Aspects certain health professions. The population of the study in the first stage consisted of: 92 women and 117 men, and the second: 30 women and 44 men. The age of the respondent sample from the first stage oscillated between: 18 and 88 years, generating an average age of 52 years. It was concluded that the studied sample corroborates the literature regarding age is presented as the highlight for the fifth decade of life and about the sex in this study because most of the sample is male. When analyzed patient autonomy in performing ADLs there was a high degree of functional dependence, which suggests a lower quality of life.

Orientador: Ilma Aparecida Paschoal / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-28T19:25:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Villalba_WanderdeOliveira_M.pdf: 9855663 bytes, checksum: bca8003db171a19f2daebf93ac89211b (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: Os objetivos deste trabalho foram avaliar as variações da medida da capacidade vital forçada e da ventilação voluntária máxima na mudança de decúbito de sentado para deitado em pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) e determinar as pressões inspiratória e expiratória máximas, para medir força muscular respiratória. Participaram do estudo 21 pacientes portadores de ELA, 11 homens e 10 mulheres com idade entre 20 e 74 anos, sem nenhum antecedente de doença respiratória prévia. Dez pacientes apresentavam acometimento de membros superiores e inferiores, 9 pacientes tinham fraqueza muscular de membros superiores, inferiores e de músculos bulbares, 1 paciente só tinha alterações bulbares e 1 paciente só sintomas de membros superiores. Treze pacientes nunca fumaram e 8 tinham antecedentes de tabagismo. (6 ex-fumantes e 2 ainda fumantes). Treze pacientes se queixavam de dispnéia aos esforços. Para verificar a significância estatística das variações da CVF e da VVM foi aplicado o teste não paramétrico de Wilcoxon (para amostras pareadas). Valores de p '< ou =¿ 0.05 indicaram que os valores medidos na posição sentada menos 25%, menos 20% e menos 15% e supina são significativamente diferentes. Neste trabalho, a utilização de 25% como faixa de corte para variação da CVF com o decúbito não produziu resultados significativos.No entanto, faixas de corte de 15% e 20% resultaram em freqüências significativas de variação da CVF com o decúbito. Na avaliação descritiva da PIM, 12 pacientes apresentaram medidas dentro da normalidade prevista e 6 deles atingiram valores menores que 60% do normal. Na medida da PEM, 7 pacientes estavam dentro da referência de normalidade e 11 deles estavam 60% abaixo da normalidade. Concluiu-se que na espirometria houve queda significativa na capacidade vital forçada medida no decúbito supino em 9 pacientes quando o valor de corte foi de 15% e em 8 pacientes quando o valor de corte foi 20%; a utilização do valor de corte de 25% não produziu queda na CVF com freqüência significativa; o limite de 25% a partir do qual a queda da CVF é considerada como causada por fraqueza muscular diafragmática pode ser questionado. Na avaliação de outras variações concomitantes na espirometria a VVM mostrou significantes alterações com o decúbito sendo significativa nos índices de 25%, 20% e 15%. A avaliação da força muscular respiratória através da PIM e PEM revelou maior sequência de alterações nas medidas da Pressão Expiratória Máxima, sugerindo um comprometimento importante da musculatura expiratória / Abstract: Amyotrophic lateral sclerosis ( ALS ) is a progressive fatal neurodegenerative disorder of unknown origin, characterized by degeneration of espinal motor neurons, motor nuclei of the lower brain stem and upper neurons of the motor cortex. Eventually these lesions may produce respiratory failure. The aim of this study was to assess the variations of the measurements of forced vital capacity and maximum voluntary ventilation in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis when the subjects moved from the sitting to supine position and also to determine the maximum inspiratory and expiratory pressures, in order to evaluate repiratory muscle strength. 21 ALS patients participated of the study ¿ 11 females and 10 males, whose ages ranged from 20 to 74 years. Only patients with an ALS diagnosis confirmed, who undergone a careful clinical evaluation complemented by an electromyographic exam and a nerve conduction study, that texcluded all other neuromuscular diseases, were included. All the patients undergone physiotherapeutic assessment and the Manuvacumeter Recorder (IMEBRAS) with a capacity for 150 cc of water was used to measure the maximum inspiratory (MIP) and expiratory pressures (MEP). Spirometry was performed with the ANAMED AM 4000 PC spirometer. All the patients were measured for the Forced Vital Capacity (FVC), the Forced Expiratory Volume during the first second (FEV 1) and Maximum Voluntary Ventilation (M V V) in sitting and supine position, comparatively. The Wilcoxon non-parametric test was used to check if there was a statistical difference between the variables measured in the sitting position minus 25%, 20% and 15% and the same values measured in the supine position. Values of p '< or =¿ 0.05 indicated that the variables in the sitting position and lying position were significantly different. In this study, the use of 25% as the cut offline for FVC variation with decubitus did not produce significant results. However the cutoff line of 15% and 20% resulted in significant frequencies of FVC variations with decubitus. These results raise the possibility that the 25% decrease that appears in the literature about the subject as indicative of respiratory muscle weakness may not be appropriate. As to the manuvacumeter measurements alterations were observed mainly in the MEPvalues, even before FVC and MIP variations were evident. Conclusion: 1. In the spirometric evaluation there was a significant decrease of the forced vital capacity in the supine decubitus for 9 patients, when the cutoff value used was 15%, and for 8 patients, when the cutoff value was 20%. When the 25% cutoff was used the decrease in CVF was not significantly frequent. 2. The VVM showed significant decubitus alterations. They were significant with the 25%, 20% and 15% cutoff limits. 3. MEP deterioration was more frequent and easier to detect than MIP. The normality indexes of Black and Hyatt / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Ciências Médicas

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-10-27 / Objetivo: Estudar as repercussões emocionais da interação entre estudantes universitários tutores de Psicologia e de Enfermagem e pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Casuística e Método: Dezesseis duplas de alunos realizaram visitas domiciliares feitas semanalmente a 16 pacientes com ELA; cada visita teve duração de 60 minutos, durante 12 semanas, ou entre três quatro meses. Os instrumentos usados para avaliar os tutores foram Entrevista Semidirigida, Desenho Temático e Questionário Desiderativo. Os pacientes foram avaliados pelo Questionário de Qualidade de Vida McGill. Resultados: Com relação aos tutores, a Entrevista Semidirigida revelou de início predisposição para ajudar o ser humano em sofrimento, com identidade positiva profissional, visão humanitária e empatia. O Desenho Temático revelou visão integrada do paciente como um ser humano e não a visão de uma pessoa doente, ou da doença propriamente dita. No Desenho Temático houve mudança significante do sexo da figura desenhada (de masculina no pré-tutoria, para feminina na pós-tutoria). As respostas do Questionário Desiderativo mostraram como premissa, por parte dos tutores, a visão realista e integrada deles mesmos como seres humanos; entretanto, essa visão estava ausente nos seguintes subgrupos: tutores de Enfermagem no momento pré-tutoria, tutores do sexo masculino, tutores de Psicologia no momento pós-tutoria, tutores abaixo do 5º semestre de graduação e abaixo dos 23 anos. Traços de ansiedade e impulsividade foram característicos desse grupo de tutores, intensificando-se nos tutores de Psicologia no momento pós-tutoria. Com relação aos pacientes com ELA, no Questionário de Qualidade de Vida McGill, os domínios que mais contribuíram para a qualidade de vida foram o Bem Estar Existencial e Suporte; Bem Estar Físico e Bem Estar Psicológico tiveram contribuição intermediária, e Sintomas Físicos foram os que menos contribuíram. Já na segunda aplicação, houve diminuição de todos os domínios, com exceção do Bem Estar Psicológico, que aumentou. Conclusão: Os tutores mostraram condições de exercerem a tutoria frente ao paciente com ELA e as características mais favoráveis ao desempenho da função de tutor foram sexo feminino, idade superior a 23 anos e 5º Semestre de graduação. Os domínios Bem Estar Existencial e Suporte foram os que mais contribuíram para a qualidade de vida do paciente com ELA, vindo confirmar a importância que o acolhimento, amparo e escuta tiveram para os pacientes, independente da formação que o tutor (e futuro profissional) possa ter dentro da área da saúde. / Objective: To study the emotional repercussions in the interactions among Psychology and Nursing college student tutors as well as patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Case selection and Method: Sixteen pair of students visited 16 ALS patients at home on a weekly basis; each visit lasted 60 minutes, during 12 weeks, or during three or four months. The tools used to evaluate the tutors were: Semi-structured Interview, Design Theme and Desiderative Questionnaire. The patients were evaluated by the McGill Quality of Life Questionnaire. Results: In relation to the tutors, the Semi-structure interview early revealed predisposition to help the suffering human being, with professional positive identity. The Design Theme revealed an overall view of the patient as a human being and not as a sick individual, or of the disease per se. In the Design Theme, there was a significant gender change of the drawing (from male in pre-tutoring, to female in post-tutoring). The answers to the Desiderative Questionnaire showed as a premise, from the tutors, a realistic and whole view of themselves as human beings; however, this view was absent in the following subgroups: Nursing tutors in pre-tutoring, male tutors, Psychology tutors in post-tutoring, Psychology tutors in post-tutoring, tutors up to the end of the junior year and below 23 years old. Anxiety traits and impulsivity were found in this group of tutors, being more intense in Psychology tutors in posttutoring. In relation to ALS patients, in the McGill Quality of Life Questionnaire, the main contributors to life quality were existential well-being and support; physical and psychological well-being stood in the middle and physical symptoms were the last contributors. In the second administration of the questionnaire, there was a decrease of all contributors, except the Psychological well-being, which increased. Conclusion: Tutors demonstrated ability to carry out tutoring before an ALS patient. The most favorable characteristics for the tutoring post were being female, above 23 years old, in the end of the junior year. Existential well-being and support were the main contributors to the quality of life of ALS patients, confirming the importance of care for the patients, independently of the tutor’s background (and future professional) may have in health care. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2016-05-11T13:01:07Z (GMT). No. of bitstreams: 2 tatiane_cozendey_ioc_dout_2015.pdf: 3019290 bytes, checksum: 371f043085e9244f3d5cfd0d103d2470 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / As doenças neurodegenerativas são caracterizadas por morte neuronal, insidiosa, progressiva e irreversível. Formam um grupo heterogêneo de patologias determinadas por diferentes mecanismos. Um grande número de doenças neurodegenerativas apresenta etiologia genética, enquanto que outras ocorrem de forma esporádica independente de herança genética. A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) pode ser classificada em familiar ou esporádica, e acomete indivíduos de meia idade, normalmente acima dos 50 anos. Suas manifestações clínicas incluem fraqueza progressiva, atrofia, fasciculação, hiperreflexia, disartria, disfagia, e eventual paralisia da função respiratória. No momento não há cura ou tratamento efetivo para que se detenha ou se reverta o processo degenerativo da ELA. Para melhorar a qualidade de vida dos pacientes são realizados tratamentos paliativos. Com os avanços recentes da genética molecular, genes responsáveis por diversas formas clínicas desta doença estão sendo caracterizados. No momento já existem mais de 20 genes associados a ELA. Este estudo visa o diagnóstico comprobatório e diferencial da etiologia genética da ELA, contribuindo dessa forma, para efetuar o aconselhamento genético mais preciso dos pacientes, para que a ELA deixe de ser uma doença subnotificada, e também fornecendo mais informações para auxiliar no entendimento da patogênese da ELA. Para a realização deste estudo, sangue de pacientes encaminhados ao Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC/UFRJ), foram coletados e encaminhado ao Laboratório de Genética Humana do IOC/FIOCRUZ e para o Neuro Genetics Lab, McGill University, Montreal, Canada (doutorado sanduíche) para a realização do rastreamento de 5 genes (SOD1, TARDBP, FUS, VAPB e ANG) e genotipagem de 2 genes (C9ORF72 e ATXN2) envolvidos na ELA Nossos achados revelaram 15 SNPs nos diferentes genes estudados (ANG, FUS, SOD1, TDP-43 e VAPB). Pela primeira vez, foi descrito um paciente brasileiro de ELA-FTD (Demência Frontotemporal) com a repetição expandida C9ORF72. Após o rastreamento do gene VABP foram encontradas 6 famílias com a mutação P56S, onde 5 possuem AME (Atrofia muscular espinhal) de início tardio e apenas uma possui ELA. Nossos achados e de estudos anteriores nos levaram a concluir que a mutação P56S no gene VAPB parece ser mais frequente em pacientes de AME de início tardio do que em pacientes de ELA. Encontramos uma nova mutação no gene TARDBP, em um paciente de ELA-E (ELA esporádica), e após realizarmos a caracterização da mesma, vimos que ela leva a perda de função do gene através de efeito hipomórfico. Pela primeira vez, foi visto a associação da repetição expandida CAG no gene ATXN2 e o risco de causar ELA em pacientes brasileiros, bem como ocorrência, concomitante, de ATXN2 e da mutação P56S no gene VAPB em pacientes de ELA e de AME de início tardio. Isso sugere que o gene ATXN2 poderia ser fator de risco não apenas para a ELA, como para a AME de início tardio. Nosso estudo veio somar-se ao conhecimento da ELA na população brasileira e de certa forma também para AME de início tardio. E enfatiza a importância da associação da clínica com a genética para um diagnóstico mais preciso / Neurodegenerative diseases are characterized by neuronal death, insidious, progressive and irreversible. The diseases that belong to this heterogeneous group are determined by different mechanisms. A large amount of neurodegenerative diseases has genetic etiology, whereas others are sporadic regardless genetic inheritance. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) can be classified in familial or sporadic, and most often begins in people of fifty years of age or older. ALS clinical manifestations include progressive weakness, atrophy, fasciculation, hyperreflexia, dysarthria, dysphagia, and eventual respiratory failure. To date, there is no cure or effective treatment to stop or reverse ALS degenerative process. To improve patient\2019s life quality, palliative treatments are put in place. With the recent progress in molecular genetics, genes responsible for many clinical forms of this disease are being found. So far, there are twenty genes associated to ALS. The goal of this study is the differential and proving diagnosis of ALS genetic etiology, contributing thus to provide a more accurate patient genetic counseling allowing ALS not to be an underreported disease, and also providing more information to help to understand ALS pathogenesis. In this study, patients admitted to Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC/UFRJ) underwent blood analysis at Laboratório de Genética Humana do IOC/FIOCRUZ and Neuro Genetics Lab, McGill University, Montreal, Canada (Sandwich Doctorate) to perform the screening of five genes (SOD1, TARDBP, FUS, VAPB e ANG) and genotype two ALS-associated genes (C9ORF72 e ATXN2) Our findings show fifteen SNPs in different genes of this study (ANG, FUS, SOD1, TDP-43 e VAPB). For the first time, an ALS/FTD (Frontotemporal degeneration) Brazilian patient was described with repeat expansion in C9ORF72. After the screening of VAPB gene, there were found six families with P56S mutation: five of this group had late-onset SMA (Spinal muscular atrophy); and only one had ALS. Our finding and previous studies lead us to conclude that P56S mutation in VAPB seems to be more frequent in late-onset SMA patients than in ALS patients. We found a novel mutation in TARDBP gene in an SALS patient (sporadic ALS). After characterizing the mutation, we observed that it leads to loss of gene function via hypomorphic effect. For the first time an association of repeat expansion CAG in ATXN2 and risk of ALS in Brazilian patients was described, as well as the concomitant occurrence of ATXN2 and P56S mutation in VAPB gene in ALS and late-onset SMA patients, suggesting that ATXN2 gene could be risk factor not only for ALS, but also to late-onset SMA. Our study brought new information regarding ALS in Brazilian population, and, at some extent, also to late-onset SMA, and emphasizes the importance of association between clinics and genetics to a more accurate diagnosis / 2100-11-18

Orientadora: Roberta Gonçalves da Silva / Banca: Luciana Pinato / Banca: Kátia Flores Genaro / Resumo: A disfagia orofaríngea é sintoma frequente em indivíduos com Doença do Neurônio Motor (DNM) e um dos parâmetros que mensuram o grau de funcionalidade nessa população, sendo que a alteração na fase oral da deglutição é um dos primeiros sinais da disfagia na DNM. O comprometimento na fase oral da deglutição é ocasionado por fraqueza, fasciculação e atrofia de língua que promovem incoordenação oral gerando aumento no tempo de transito oral (TTO), comprometendo assim a alimentação destes indivíduos. Objetivo: Esta pesquisa teve por objetivo descrever e relacionar o TTO da deglutição com o desempenho funcional e com penetração e aspiração laringotraqueal na DNM. Método: Participaram desse estudo 20 indivíduos com DNM, independente do tipo ou tempo da doença. Foram incluídos 11 indivíduos, sendo nove do gênero masculino e dois do gênero feminino, faixa etária de 31 a 87 anos (média de idade de 57 anos). Foram excluídos nove indivíduos. Aplicado o questionário Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale - revised (ALSFRS-r/BR) para classificação dos indivíduos de acordo com parâmetros Global, Bulbar e Bulbar/Respiratório. Realizada videofluoroscopia da deglutição com diferentes consistências de alimento no volume de cinco ml, com análise quantitativa temporal por meio de software específico para mensuração do tempo de trânsito oral total (TTOT) e análise qualitativa por meio da escala de Penetração e Aspiração Laringotraqueal proposta por Rosenbek et al (1996). Para relac... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Oropharyngeal dysphagia is a frequent symptom in individuals with motor neuron disease (MND) and one of the parameters that measure the degree of functionality in this population, and the alteration in the oral phase of swallowing is one of the first signs of dysphagia in DNM. The impairment in the oral phase of swallowing is caused by weakness, fasciculation and tongue atrophy that promote oral incoordination leading to an increase in oral transit time (OTT), thus compromising the feeding of these individuals. Objective: This study aimed to describe and correlate oral transit time (OTT) of swallowing with functional performance and with laryngotracheal penetration and aspiration in MDN. Method: Participated in this study 20 individuals with DNM, regardless of the type or time of the disease. Eleven individuals were included, nine of whom were male and two were female, ranging from 31 to 87 years old ( mean age of 57 years). Were excluded nine individuals. Applied the Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale - revised (ALSFRS-r / BR) to classification of individuals according to Global, Bulbar and Bulbar / Respiratory parameters. A videofluoroscopy of swallowing with different food consistencies was performed in the volume of five ml, with qualitative analysis using the Laryngotracheal Penetration and Aspiration Scale proposed by Rosenbek et al (1996) and temporal quantitative analysis using specific software to measure total oral transit time (TOTT... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), também conhecida como Doença de Lou Gehrig, é a forma mais comum de doença do neurônio motor. Tem início geralmente tardio (4ª/5ª década de vida), afetando tanto os neurônios motores superiores quanto os inferiores. A degeneração provocada pela ELA é progressiva e irreversível. Em geral, a evolução da doença é rápida, levando os pacientes ao óbito entre 3 e 5 anos após o início dos sintomas, devido principalmente à falência respiratória. Atualmente, o único medicamento liberado pelo FDA (Food and Drug Administration) para o uso em ELA é o Riluzol, que tem um efeito mínimo na expectativa de vida dos pacientes. Neste cenário, a terapia celular vem sendo avaliada como uma possível alternativa. Estudos pré-clínicos indicam efeitos benéficos do tratamento de camundongos SOD1 (modelo animal para ELA) com células estromais mesenquimais ou simplesmente células mesenquimais (MSCs), atribuída principalmente à ação de fatores solúveis. Aqui propusemos o uso de pericitos, uma linhagem celular ainda não testada para tratamento pré-clinico em modelo murinho de ELA. Pericitos são células perivasculares que circundam células endoteliais e que desempenham importantes funções celulares como por exemplo participação da formação e manutenção da barreira hematoencefálica, essencial para proteger o sistema nervoso central de danos em doenças neurodegenerativas. Dessa forma, este trabalho pretendeu comparar o potencial terapêutico de células mesenquimais e pericitos obtidos do tecido adiposo humano de um mesmo doador, em camundongos SOD1. Para tal, testes físicos (peso, PaGE, motor score, rotarod) foram aplicados semanalmente e a sobrevida dos animais foi avaliada. Os resultados demonstram que, com exceção dos benefícios observados nos testes do PaGE e do motor score em uma fase mais inicial da doença, o tratamento com MSCs ou pericitos não resulta em efeitos significativos no quadro clínico de camundongos SOD1 do sexo feminino. Para os machos, o tratamento com pericitos se destaca em relação aos tratamentos com MSCs ou HBSS (veículo), resultando em efeitos benéficos na sobrevida e em determinadas funções motoras dos animais, com destaque para os testes do motor score e do rotarod, onde há uma melhora na fase inicial da doença. A análise da expressão gênica no cérebro e na medula de animais em fase final da doença sugere que o tratamento de machos com pericitos é capaz de estimular as defesas antioxidantes do animal. Ainda nestes órgãos, não foram encontrados vestígios das células humanas injetadas, indicando um possível efeito sistêmico das mesmas / Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), also known as Lou Gehrig\'s disease, is the most common form of motor neuron disease. Most cases are characterized by an adult onset of symptoms, usually in the fourth or fifth decade of life, affecting both upper and lower motor neurons. The degeneration caused by ALS is progressive and irreversible. On average, the survival ranges from 3 to 5 years after onset, mainly due to respiratory failure. Currently, the only Food and Drug Administration (FDA)-approved medication for this disorder is Riluzole, but its effects on survival are minimal. In this scenario, cell therapy is being evaluated as a possible alternative. Preclinical studies indicate beneficial effects of treatment of SOD1 mice (animal model for ALS) with mesenchymal stromal cells or simply mesenchymal cells (MSCs), mainly attributed to the action of soluble factors. Here we propose the use of pericytes, a cell line not yet tested for preclinical treatment in of ALS. Pericytes are perivascular cells surrounding endothelial cells and play important cellular roles such as assistance of formation and maintenance of the blood-brain barrier, which is essential to protect the central nervous system from damage in neurodegenerative diseases. Thus, this study sought to compare the therapeutic potential of mesenchymal cells and pericytes, both obtained from the same human adipose tissue, in SOD1 mice. For this purpose, survival and physical performance (weight, PaGE, motor score and rotarod) were evaluated. Except for the benefits observed in PaGE and the motor score tests in an early stage of the disease, treatment with MSCs and pericytes does not result in significant effects on disease progression of SOD1 female mice. For males, treatment with pericytes stands out compared to treatment with MSCs or HBSS (vehicle), resulting in beneficial effects on survival and in certain physical functions of the animals, particularly for the motor score and rotarod tests, where improvement was observed in the initial stage of the disease. The analysis of gene expression in the brain and spinal cord in end-stage animals suggests that treatment of males with pericytes can stimulate the animals\' antioxidant defense. No traces of injected human cells were observed in brain or spinal cord of mice, indicating a possible systemic effect of the transplant

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa de caráter progressivo caracterizada pela morte seletiva de neurônios motores que leva rapidamente os pacientes à morte. O camundongo transgênico que expressa a superóxido dismutase 1 humana mutante é o modelo experimental mais aceito para o estudo da doença. Os mecanismos que levam a perda neuronal ainda são pouco conhecidos e não existe tratamento eficaz para prolongar a vida do indivíduo. Estudos recentes indicam que as células gliais aceleram o processo neurodegenerativo, entretanto os mecanismos moleculares ainda não estão estabelecidos. Os astrócitos merecem uma atenção particular, pois apresentam íntima interação com os neurônios, fornecendo suporte estrutural, metabólico e trófico. Além disso, participam ativamente da modulação excitatória neuronal e da neurotransmissão, controlando os níveis extracelulares de íons e neurotransmissores. O presente estudo propôs investigar in vitro os possíveis dos astrócitos extraídos da medula espinal do camundongo de idade neonatal (P1) e adulta pré-sintomática (P60) sobre a morte de neurônios motores na ELA. Para isso, o trofismo e sobrevida do neurônio motor espinal foram avaliados nas culturas de neurônios motores tratados com meio condicionado de astrócitos e também em sistemas de co-culturas neurônios motores/astrócitos, de origem SOD1G93A (transgênica) e selvagem (wild type) em diferentes combinações. Investigou-se ainda, a expressão gênica de genes nos astrócitos nas culturas P1 e P60 realizadas através do PCR quantitativo (qPCR) e a quantificação de moléculas secretadas pelos astrócitos por ELISA Sanduíche. Para o estudo do trofismo e degeneração neuronal, as células foram marcadas com marcadores específicos de morte neuronal e o trofismo dos neurônios também foi quantificado por contraste de fase. As células foram quantificadas por métodos estereológicos específicos e as análises mostraram que o tratamento com meio condicionado de astrócitos transgênicos P1 e P60 causaram respectivamente retrações nos prolongamentos e morte dos neurônios transgênicos. As análises da morte neuronal dos meios condicionados e co-cultura mostraram que os astrócitos transgênicos de ambas as idades causaram a morte de neurônios wild type e apenas os astrócitos transgênicos P60 levaram os maiores perfis de morte nos neurônios transgênicos, demonstrando a toxidade dessas células. Quanto à análise da expressão gênica, os genes NKRF, UBE2I e TGFA mostraram-se diferencialmente expressos nos astrócitos transgênicos P1 e os genes HIPK3, TGFA e NTF5 diferencialmente expressos nos astrócitos transgênicos P60. Nas análises das moléculas secretadas nos meios condicionados maior quantidade de NGF foi encontrada no meio dos astrócitos transgênicos P60 comparando-se aos astrócitos wild type. A quantidade de IGF-I diminuiu no meio condicionado da cultura de astrócitos transgênicos P60 comparando-se aos astrócitos wild type E ainda, há a diminuição autócrina de TNF-? e IL-6 nos astrócitos transgênicos P60. Os astrócitos transgênicos parecem promover a toxicidade ao neurônio motor na ELA e moléculas liberadas pelos astrócitos parecem estar envolvidas no processo de desenvolvimento da ELA / Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by selective motor neurons death that readly leads patients to death. Transgenic mice expressing human mutant superoxide dismutase 1 (hSOD1) is the most accepted experimental model for the disease studying. The mechanisms that lead to neuronal loss are still poorly understood and there is no effective treatment able to prolong the pacient\'s life. Recent studies indicate that glial cells accelerate the neurodegenerative process, but the molecular mechanisms are not yet established. Astrocytes deserve particular attention, since they have close interaction with neurons, providing structural, metabolic and trophic support. In addition, they also participate actively in the neuronal excitatory modulation and in neuronal transmission, controlling ions and neurotransmitters at extracellular levels. The present study aimed to investigate the possible in vitro effects in astrocytes on the motor neurons death in ALS from newborn (P1) and adult pre symptomatic (P60) spinal cord mice. Thus, we evaluated spinal motor neuron survival and trophism in cultures treated with astrocytes conditioned medium and also in co-culture neuron/astrocyte systems of SOD1G93A (transgenic) and wild type in different cells combinations. Still, we investigated genes expression related to P1 and P60 astrocytes cultures performed by quantitative PCR (qPCR) and the molecules secreted by astrocytes were quantified by Sandwich ELISA. For the neuronal degeneration and trophism study, cells were immunostained with specific markers and neurouns were also visualized by phase contrast. These cells were quantified by stereological method and their analysis showed that treatment with transgenic P1 and P60 astrocytes conditioned medium cause length retractions and death on transgenic motor neuron. But, the neuronal death on conditioned medium and co-cultures experiments showed that transgenic P1 and P60 astrocytes caused wild type neuronal death and only transgenic P60 astrocytes led transgenic neurons death, demonstrating major toxicity of transgenic astrocytes. For the gene expression analysis NKRF, UBE2I and TGFa genes showed differentially expressed in transgenic P1 astrocytes and HIPK3, TGFa and NTF5 genes showed differentially expressed in transgenic P60 astrocytes. The analizes of molecules secreted by conditioned media a larger amount of NGF was found in transgenic P60 astrocytes comparing to wild type astrocytes. The amount of IGF-I in the conditioned medium was reduced in astrocytes transgenic P60 cultures compared to the wild type astrocytes Also, there is a reduction autocrine of TNF-? and IL-6 on transgenic astrocytes P60. The transgenic astrocytes seem to promote motor neuron toxicity in ALS and molecules released by astrocytes appear to be involved in the ALS development

A Esclerose Lateral Amiotrófica é uma doença neurodegenerativa que afeta seletivamente neurônios motores. A maior parte dos casos de ELA (90%) é esporádica. Para os casos familiais, mais de vinte genes já foram associados. Diversos mecanismos estão envolvidos na patogênese, entre eles o estresse oxidativo, proteostase e agregação, excitoxicidade, tráfego intracelular, entre outros. A mutação P56S na proteína VAPB está associada à ELA8. A VAPB é uma proteína de membrana do retículo endoplasmático e está possivelmente envolvida em diversas funções celulares, dentre elas tráfego intracelular, interação retículo endoplasmático-aparelho de Golgi e UPR. Sabendo que mutações no gene que codifica VAPB resultam em ELA e que indivíduos com a mesma mutação neste gene podem apresentar quadros clínicos bastante diferentes, propõe-se estudar a suscetibilidade ao estresse oxidativo e ao estresse do retículo endoplasmático e as possíveis vias de degradação das proteínas mutantes como fatores subjacentes a essa heterogeneidade clínica. Desta forma, objetivou-se realizar uma análise integrada de ELA8, buscando compreender os mecanismos moleculares envolvidos na doença, utilizando a levedura Saccharomyces cerevisiae como modelo para estudo. Foram obtidas diferentes linhagens BY4741 de S. cerevisiae, expressando os genes de VAPBWT e VAPBP56S ou o plasmídeo vazio (que foi utilizado como controle em todos os experimentos) sob controle do promotor GAL1. Foram avaliadas as viabilidades das células expressando as proteínas humanas, a sua localização celular e possível formação de agregados. Os resultados mostram que a expressão da proteína VAPBP56S é tóxica e leva à formação de agregados dispersos nas células, enquanto a expressão da proteína selvagem se concentra no retículo endoplasmático e não altera significativamente a viabilidade das células. Scs2 é a proteína de levedura homóloga a VAPB, e a deleção do gene correspondente gera linhagens auxotróficas para inositol. VAPBWT e VAPBP56S foram expressas em linhagem nocaute para o gene Scs2, a fim de analisar se os homólogos humanos complementam a auxotrofia a inositol. Observou-se que a linhagem expressando a proteína selvagem é capaz de restaurar o fenótipo selvagem e a linhagem expressando a proteína mutante não. Para avaliar os efeitos de estresse oxidativo nas linhagens BY4741, foram determinados: a viabilidade e sensibilidade das linhagens sob condições de estresse induzido por H2O2, a razão GSH/GSSG e a produção de H2O2 por mitocôndrias, além da viabilidade após tratamento com o antioxidante N-acetil-L-cisteína. De modo geral foi verificado que a linhagem expressando a proteína mutante é discretamente mais sensível ao tratamento com H2O2, possui menor razão GSH/GSSG, e produz mais H2O2 em mitocôndrias isoladas. Em conjunto, estes dados sugerem alteração no metabolismo redox a partir da expressão de VAPBP56S. Os efeitos da inibição do proteassomo (&Delta;Pdr5 + MG132) e da autofagia (&Delta;Atg8) foram avaliados em ensaios de viabilidade e degradação proteica. Verificou-se que a inibição do proteassomo tem maior efeito sobre a viabilidade das linhagens expressando VAPBWT e diminui a degradação desta proteína. A inibição da autofagia, ao contrário, afeta mais a linhagem expressando VAPBP56S. A atividade do proteassomo, a ubiquitinação de proteínas e os níveis de autofagia também foram avaliados, sendo verificado que há maior expressão de subunidades do proteassomo nas linhagens expressando ambas as proteínas. Na linhagem expressando VAPBWT, observou-se maior atividade do proteassomo e uma diminuição no pool de proteínas ubiquitinadas, de acordo com a maior expressão de subunidades do proteassomo. Na linhagem expressando VAPBP56S, ao contrário, há diminuição da atividade do proteassomo e acúmulo de proteínas ubiquitinadas, sugerindo uma inibição do proteassomo. Por meio do monitoramento da fusão GFP-Atg8 foi verificada a maior formação de autofagossomos nas linhagens expressando VAPBP56S, o que sugere maiores níveis de autofagia. Foi avaliada a viabilidade das células sob o efeito do aumento da expressão de Tsa1, uma peroxirredoxina com capacidade de recrutar chaperonas para agregados de forma redox dependente. Observou-se que esta proteína é capaz de atenuar a toxicidade de VAPBP56S, especialmente no ensaio de diluição seriada. Por fim foram verificados os níveis de marcadores de estresse do retículo endoplasmático, Pdi1, Ero1, Lhs1 e Kar2, e de UPR, SHac1, e foi visto que a expressão da proteína mutante alterou todos estes indicadores. Os dados em conjunto sugerem alterações no metabolismo redox e na proteostase resultantes da expressão de VAPBP56S / Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease that affects motor neurons. The majority of ALS cases (90%) are sporadic. More than twenty genes have been associated with familial cases. Several mechanisms are involved in ALS pathogenesis, including oxidative stress, proteostasis and aggregation, excitotoxicity, intracellular trafficking, and others. The P56S mutation in the protein VAPB is associated with ALS8. VAPB is a membrane protein of the endoplasmic reticulum that is possibly involved in diverse cellular functions, including intracellular trafficking, interaction endoplasmic reticulum-Golgi and UPR. Knowing that mutations in the gene encoding VAPB result in ALS and that individuals with the same mutation in this gene can show different clinical conditions, we aimed to analyze the susceptibility to oxidative and endoplasmic reticulum stresses and protein degradation pathways as factors underlying this clinical heterogeneity. Thus, the objective was to perform an integrated analysis of ALS8, trying to understand the molecular mechanisms involved in the disease using, for this purpose, budding yeast Saccharomyces cerevisiae was employed as a model for this study. Different strains of S. cerevisiae containing the gene VAPBWT or VAPBP56S or the empty plasmid were obtained. BY4741 strains were evaluated for their viability when expressing human proteins, the subcellular localization of these proteins and the ability to form aggregates. The results show that the expression of the mutant protein is toxic and leads to the formation of disperse aggregates in the cell, while the expression of the wild-type protein is concentrated in the endoplasmic reticulum and does not alter cell viability. Scs2 is the yeast homologue of VAPB and deletion of the corresponding gene renders cells auxotrophic for inositol. Therefore, VAPBWT and VAPBP56S genes were expressed in &Delta;scs2 cells to evaluate their ability to complement the inositol auxotrophy. The strain expressing the wild-type protein was able to restore the wild type phenotype, while the strain expressing the mutant protein was not. To evaluate oxidative stress in BY4741 strains expressing human proteins, it was determined: viabilities and sensitivities to stress induced by H2O2; GSH/GSSG ratio and H2O2 production in the mitochondria, as well as viabilities after treatment of cells with N-acetyl-L-cysteine. In general, it was found that the strain expressing the mutant protein is slightly sensitive to treatment with H2O2, had minor GSH/GSSG ratio, which indicates more oxidative cellular environment, and has a major production of H2O2 in isolated mitochondria. Together, these data suggest important changes in the redox metabolism associated with VAPBP56Sexpression. The effects of inhibition of the proteasome (&Delta;Pdr5 + MG132) and autophagy (&Delta;Atg8) were evaluated through viability assays and protein degradation. Inhibition of the proteasome had a greater effect on the viability of strains expressing VAPBWT and decreased the degradation of this protein. Inhibition of autophagy, in contrast, mainly affected the strain expressing VAPBP56S. The activity of the proteasome, protein ubiquitilation and autophagy levels were evaluated in BY4741 strains expressing human proteins. We found an increased expression of proteasome subunits in the strains expressing both proteins, which lead to an increased activity of proteasome in VAPBWT strain and a decrease in the pool of ubiquitilated proteins. In strain expressing VAPBP56S instead, there is a reduced proteasome activity and accumulation of ubiquitilated proteins. By monitoring the GFP-Atg8 fusion, it was verified that the formation of autophagosomes was increased in strains expressing VAPBP56S, suggesting higher levels of autophagy. The effect of Tsa1 expression, a peroxiredoxin capable to recruit chaperone to aggregates, on cell viability was evaluated and it was observed that this protein was able to attenuate the toxicity of VAPBP56S. Finally the levels of endoplasmic reticulum stress markers, Pdi1, Ero1, Lhs1 and Kar2, and the UPR marker, SHac1, were checked and it was found that the expression of the mutant protein is able to change all these indicators. Taken together, our data suggest changes in the redox metabolism and proteostasis linked to VAPBP56S expression