Orientador: Gilberto de Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T13:17:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sverdloff_CarlosEduardo_M.pdf: 4673925 bytes, checksum: f893198475aafb4eeacafebdb4936962 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Introdução: Com base em evidências de estudos mostrando que em cerca de 2/3 dos casos de hipertensão a monoterapia não é suficiente para atingir as reduções pressóricos previstas, e diante da necessidade de controle mais rigoroso dos níveis pressóricos, há clara tendência atual para a introdução precoce de terapêutica combinada de anti-hipertensivos como primeira medida farmacológica. Tais associações de anti-hipertensivos podem ser feitas por meio de fármacos em separado ou por associações em doses fixas. Entre as associações eficazes conhecidas tem-se o caso de inibidores de enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos canais de cácio; um exemplo desta associação é a de amlodipina e enalapril. Objetivo: O presente estudo analisa a farmacocinéica comparativa de um produto contendo Amlodipina e outro contendo enalapril com um produto contendo a combinação dos dois princípios ativos. O produto testado foi Sinergen® (5mg/20mg) dos Laboratórios Biosintética Ltda. O produto referência para o Amlodipina foi o Norvasc®, comprimido de 5 mg, produzido pelo Laboratório Pfizer Ltda e o produto referência para o Enalapril foi o Renitec®, comprimido de 20 mg, produzido pela Merck Sharp Dohme. Materiais e métodos: 36 voluntários saudáveis de ambos os sexos foram internados em três oportunidades, nas quais receberam a associação de amlodipina e enalapril, amlodipina individualmente e enalapril individualmente. Coletas a intervalos regulares foram durante 144 horas para amlodipina e durante 24 horas para enlapril. As concentrações de Amilodipina, Enalapril e Enalaprilato foram medidas através de método analítico apropriado e validado por espectrofotometria de massas (LC-MS MS). A análise estatística dos resultados foi realizada mediante ANOVA. Resultados: As razões teste/referência das formulações para os parâmetros Cmax e ASC em estudo estiveram dentro do intervalo de 80-125%. Conclusão: Após análise estatística correspondente por ANOVA, chegou-se à conclusão que a formulação teste Sinergen é bioequivalente no que diz respeito às formulações referência Renitec (Enalapril) e Novarsec (amlodipina), já que todas as relações T/R para Cmax, AUC 0-inf e AUC 0-last das formulações estavam compreendidas no intervalo 80%-125%, determinado por ANVISA como condição de bioequivalência / Abstract: Introduction: Based on evidence of studies showing that in 2/3 of the cases of hypertension monotherapy is not enough to reach pressure reduction and facing the necessity of a more rigorous control, there is a clear current trend to the early introduction of a combined therapy of anti-hypertensive drugs as first pharmacological measure. These associations of anti-hypertensives can be made through separate products or through associations in fixed doses. Among the known efficient associations there is the case of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and calcium channels blockers; an example of these associations is the one of amlodipine and enalapril. Objective: This study analyses the comparative pharmacokinetics of a product containing amlodipine, a second one containing enalapril against a product containing the two active principles. The product test, Sinergenè (5mg/20mg) was manufactured by Laborat?ios Biosint?ica Ltda. The reference product for Amlodipina was Norvascè, 5 mg tablet, manufactured by Laborat?io Pfizer Ltda and the reference product for Enalapril was Renitecè, 20 mg tablet, manufactured by Merck Sharp Dohme. Materials and methods: 36 healthy volunteers of both genders were confined in three periods during which they received the association of amlodipina and enalapril, amlodipine individually and enalapril individually. Collects at regular intervals during 144 hours for amlodipine and 24 hours for enalapril were measured through a proper validated analytical method. The plasmatic concentrations of Amlodipine, Enalapril and enalaprilate were measured by a proper validated analytical method of mass spectrometry (LC-MS-MS). The statistical analysis was performed by ANOVA. Results: The relation of test and reference of the formulations for the parameters Cmax and AUC were within 80-125%. Conclusion: After statistical analysis by ANOVA, we reached the conclusion that the test formulation, Sinergen, is bioequivalent to the reference formulations Renitec (Enalapril) and Novarsec (amlodipina), since all the T/R relations for Cmax, AUC 0-inf and AUC 0-last of the formulations were within 80%-125% interval determined by ANVISA as condition of bioequivalence / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Drug-induced gingival overgrowth is a disfiguring condition that is a side effect encountered in susceptible responder patients common to three groups of drugs - immunosupressants, calcium channel blockers and anticonvulsant agents. The altered overgrown gingiva can be aesthetically displeasing but in severe cases it can cause functional problems and such patients may eventually require excision of excess tissue. The underlying mechanisms that mediate drug-induced gingival overgrowth is uncertain and the various investigations into the pathogenesis of this disease suggest that it is multifactorial. This study investigated the effects of exogenous addition of cycJosporin and amlodipine on the growth and proliferation of human gingival fibroblasts and the production of collagen by these cells. Results showed that these drugs have a direct stimulatory effect on the gingival fibroblasts of responder patients in vitro and there seems to be a synergistic effect between the two drugs. Findings of this study have important relevance as it suggests that fibroblast proliferation and collagen production must play a significant role in the pathogenesis of drug-induced gingival overgrowth. / Dissertation (MSc (Odontology))--University of Pretoria, 2006. / Dental Management Sciences / unrestricted

Résumé Introduction L’amlodipine et l’atorvastatine offrent des avantages thérapeutiques au-delà de leur indication primaire, soit la réduction de la pression artérielle et des lipides sanguins, respectivement. L’amlodipine induit l’apoptose des cellules de muscle lisse vasculaire (CMLV) in vivo, contribuant à la régression de l'hypertrophie aortique chez le rat spontanément hypertendu (SHR). L'atorvastatine induit l’apoptose des CMLV in vitro, un effet proportionnel à la dose. Toutefois, cet effet reste à être démontré in vivo. Nous postulons que l’atorvastatine induira la régression de l’hypertrophie aortique via l’apoptose des CMLV chez le SHR, et que la combinaison de l’amlodipine et de l’atorvastatine aura un effet synergique sur la régression de l’hypertrophie aortique via l’apoptose des CMLV chez le SHR. Méthodologie L’amlodipine et l’atorvastatine ont été administrées à des SHR âgés de 11 semaines durant trois ou six semaines, individuellement ou en combinaison. Les points principaux à l'étude étaient le remodelage vasculaire et la pression artérielle. La fragmentation et le contenu en ADN, le stress oxydant, le taux de cholestérol et les niveaux de nitrates ont aussi été mesurés. Résultats Lorsque l’atorvastatine a été administrée seule, une diminution significative du stress oxydant et de la pression artérielle a été observée après trois et six semaines de traitement, respectivement. Par contre, aucune différence n’a pu être décelée quant au remodelage vasculaire. L'amlodipine a réduit la pression artérielle et l'hypertrophie aortique de façon dépendante de la dose. Une diminution significative de l'hyperplasie a été détectée après trois semaines de traitement avec la combinaison, et après six semaines avec une faible dose d'amlodipine. Conclusion Nos résultats ne supportent pas l'hypothèse que l'atorvastatine induit l'apoptose des CMLV in vivo. Par contre, lorsque combinée à l'amlodipine, elle pourrait ajouter un bénéfice supplémentaire au niveau de la réduction de l'hyperplasie aortique. / Abstract Background and purpose Antihypertensive drugs such as the calcium channel blocker (CCB) amlodipine and cholesterol lowering agents such as statins exhibit pleiotropic effects. Amlodipine reduces aortic hypertrophy and hyperplasia in spontaneously hypertensive rat (SHR) by inducing a transient wave of apoptosis. Atorvastatin induces apoptosis of vascular smooth muscle cell (VSMC) in vitro, independently of cholesterol synthesis, an effect that remains to be shown in vivo. The present studies were designed to test the hypothesis that atorvastatin can induce vascular remodeling by VSMC apoptosis in vivo in SHR, and to test whether combined therapy with low dose amlodipine would provide synergistic effects on regression of aortic hypertrophy. Experimental approach 11-week old SHR were given atorvastatin and amlodipine, alone or in combination, for three or six weeks. Primary end-points were vascular remodeling and blood pressure. Secondary end-points included DNA fragmentation and content in the aorta, oxidative stress, cholesterol and serum total nitrite and nitrate (NOx) concentrations. Key results Treatment with atorvastatin did not modify vascular structure, although it significantly reduced oxidative stress after three weeks and blood pressure after six weeks. Amlodipine dose-dependently reduced blood pressure and aortic hypertrophy. Significant reduction of cellular hyperplasia was reached after 6 weeks with a low dose of amlodipine alone or after 3 weeks when atorvastatin was combined with low dose amlodipine. Conclusions and implications Our results do not support the notion that atorvastatin induces VSMC apoptosis in vivo, although the data suggest a possible interaction with amlodipine in reducing VSMC hyperplasia in the hypertensive aorta.

Résumé Introduction L’amlodipine et l’atorvastatine offrent des avantages thérapeutiques au-delà de leur indication primaire, soit la réduction de la pression artérielle et des lipides sanguins, respectivement. L’amlodipine induit l’apoptose des cellules de muscle lisse vasculaire (CMLV) in vivo, contribuant à la régression de l'hypertrophie aortique chez le rat spontanément hypertendu (SHR). L'atorvastatine induit l’apoptose des CMLV in vitro, un effet proportionnel à la dose. Toutefois, cet effet reste à être démontré in vivo. Nous postulons que l’atorvastatine induira la régression de l’hypertrophie aortique via l’apoptose des CMLV chez le SHR, et que la combinaison de l’amlodipine et de l’atorvastatine aura un effet synergique sur la régression de l’hypertrophie aortique via l’apoptose des CMLV chez le SHR. Méthodologie L’amlodipine et l’atorvastatine ont été administrées à des SHR âgés de 11 semaines durant trois ou six semaines, individuellement ou en combinaison. Les points principaux à l'étude étaient le remodelage vasculaire et la pression artérielle. La fragmentation et le contenu en ADN, le stress oxydant, le taux de cholestérol et les niveaux de nitrates ont aussi été mesurés. Résultats Lorsque l’atorvastatine a été administrée seule, une diminution significative du stress oxydant et de la pression artérielle a été observée après trois et six semaines de traitement, respectivement. Par contre, aucune différence n’a pu être décelée quant au remodelage vasculaire. L'amlodipine a réduit la pression artérielle et l'hypertrophie aortique de façon dépendante de la dose. Une diminution significative de l'hyperplasie a été détectée après trois semaines de traitement avec la combinaison, et après six semaines avec une faible dose d'amlodipine. Conclusion Nos résultats ne supportent pas l'hypothèse que l'atorvastatine induit l'apoptose des CMLV in vivo. Par contre, lorsque combinée à l'amlodipine, elle pourrait ajouter un bénéfice supplémentaire au niveau de la réduction de l'hyperplasie aortique. / Abstract Background and purpose Antihypertensive drugs such as the calcium channel blocker (CCB) amlodipine and cholesterol lowering agents such as statins exhibit pleiotropic effects. Amlodipine reduces aortic hypertrophy and hyperplasia in spontaneously hypertensive rat (SHR) by inducing a transient wave of apoptosis. Atorvastatin induces apoptosis of vascular smooth muscle cell (VSMC) in vitro, independently of cholesterol synthesis, an effect that remains to be shown in vivo. The present studies were designed to test the hypothesis that atorvastatin can induce vascular remodeling by VSMC apoptosis in vivo in SHR, and to test whether combined therapy with low dose amlodipine would provide synergistic effects on regression of aortic hypertrophy. Experimental approach 11-week old SHR were given atorvastatin and amlodipine, alone or in combination, for three or six weeks. Primary end-points were vascular remodeling and blood pressure. Secondary end-points included DNA fragmentation and content in the aorta, oxidative stress, cholesterol and serum total nitrite and nitrate (NOx) concentrations. Key results Treatment with atorvastatin did not modify vascular structure, although it significantly reduced oxidative stress after three weeks and blood pressure after six weeks. Amlodipine dose-dependently reduced blood pressure and aortic hypertrophy. Significant reduction of cellular hyperplasia was reached after 6 weeks with a low dose of amlodipine alone or after 3 weeks when atorvastatin was combined with low dose amlodipine. Conclusions and implications Our results do not support the notion that atorvastatin induces VSMC apoptosis in vivo, although the data suggest a possible interaction with amlodipine in reducing VSMC hyperplasia in the hypertensive aorta.

A avaliação da classe biofarmacêutica dos fármacos assume importância na política de medicamentos genéricos, já que as características de solubilidade e permeabilidade de um fármaco, conforme definidas pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), constituem critério essencial para bioisenção na obtenção de registro de genéricos. O propósito do trabalho foi o de determinar a classe biofarmacêutica dos fármacos benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina, por meio da determinação de seus parâmetros de solubilidade e permeabilidade. Para o teste de solubilidade, foram desenvolvidos e validados métodos para a quantificação do benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina em água e nos tampões farmacopéicos pH 1,2; pH 4,5;pH 6,8 e 7,5. O estudo de solubilidade foi realizado pelo método shake flask num período de 72 horas de agitação a 37°C. A maior dose comercializada no mercado é de 10 mg, 200 mg e 20 mg respectivamente para o besilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina. Os valores de solubilidade para o besilato de anlodipino nos meios avaliados foram de 0,88 a 2,35 mg/mL enquanto intervalo da razão dose: solubilidade (D: S) foi de 4,24 mL a 11,36 mL. Para o fluconazol os valores de solubilidade foram: 8,22 a 14,4 mg/mL, e o intervalo da razão D: S foram de 13,38 mL a 24,33 mL. Já para o cloridrato de fluoxetina a solubilidade foi de 5,12 a 44,36 mg/mL, e o intervalo razão D: S foram de 0,45 a 3,91 mL. De acordo com o SCB, para classifacar um fármaco como de alta solubilidade a dose mais alta cormecializada do fármaco deve ser solúvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1 a 7,5 a 37º C e um fármaco é considerado como de alta permeabilidade quando a sua fração absorvida seja ≥ 90%. De acordo com esse critério, ambos os fármacos apresentam alta solubilidade. A avaliação da permeabilidade dos fármacos foi realizada por meio da determinação do fluxo de fármaco através de segmentos intestinais de ratos, isolados e contidos em câmaras de difusão vertical da plataforma manual para testes de permeabilidade. Os valores de permeabilidade aparente (Papp) obtidos nos experimentos indicam que o besilato de anlodipino e o fluconazol são fármacos de baixa permeabilidade, portanto, classe III e o cloridrato de fluoxetina alta permeabilidade, classe I. / The Biopharmaceutical Classification System (BCS) concept was established by Amidon and co-workers (1995) and BCS allows expectations regarding correlation between in vitro dissolution data and in vivo bioavailability data. According to the BCS, three major factors govern drug bioavailability: the drug aqueous solubility, the ability of the drug molecules to permeate biologic membranes and drug dissolution from the dosage form. Solubility criteria defined by the FDA to classify a drug as highly soluble requires the highest dose strength to be soluble in 250 mL of aqueous media over the pH range of 1-7.5 at 37°C and a drug is considered with high permeability when its fraction absorbed is ≥ 90%. The purpose of this study was to evaluate the solubility and permeability of amlodipine benzylate, fluconazole and fluoxetine hidrochoride in order to determine them BCS class. The solubility study was performed using the drug over a 72 hours period of agitation as the shake flask method at 37 °C. The results from solubility values are given in mg/mL and dose: solubility ratio is given in mL. The highest dose marketed is 10 mg, 200 mg and 20 mg, respectively for the amlodipine besylate, fluconazole and fluoxetine hydrochloride. The solubility values for the amlodipine besylate in the tested aqueous media range from 0.88 to 2.35 mg/mL, while dose solubility ratio (D: S) values range from 4.24 to 11.36 mL. The values for fluconazole solubility were 8.22 to 14.4 mg/mL, and the D: S was 13.38 to 24.33 mL. The fluoxetine hydrochloride solubility is range from 5.12 to 44.36 mg/mL, and the ratio D: S from 0.45 to 3.91 mL. According to BCS all the drugs have high solubility. The evaluation of the drugs permeability was performed by determining the drug flow through the rat intestinal segments, isolated and contained in vertical diffusion chambers platform for manual testing permeability. The apparent permeability values (Papp) obtained in the experiments indicate that the amlodipine besylate and fluconazole are low permeability drugs and fluoxetine hydrochloride high permeability. Considering Solubility and permeability assay, amlodipine besylate and fluconazole are Class III and fluoxetine hydrochloride is Class I.

Anlodipina e diclofenaco podem ser combinados de forma que o potencial de interação é alto. Investigamos se anlodipina interfere com o efeito antimigratório do diclofenaco em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e ratos wistar. Os ratos foram tratados (15 dias) com diclofenaco e anlodipina, juntos ou separadamente. A migração leucocitária foi estudada por microscopia intravital e a expressão de moléculas de aderência por imunohistoquímica. A anlodipina reduziu migração leucocitária em SHR e ratos wistar por reduzir a expressão de ICAM-1 em células endoteliais venulares. A redução da migração leucocitária em ratos wistar pode decorrer também da redução da expressão de PECAM-1 em células endoteliais. A combinação reduziu o efeito do diclofenaco sobre a migração em SHR e wistar. Em SHR esse efeito envolveu a redução de ICAM-1. A redução da PA causada pela anlodipina em SHR parece contribuir para a redução da migração leucocitária. Interação farmacocinética foi excluída. / Amlodipine and diclofenac may be combined so the potential for interaction of both is high. We determined if amlodipine interferes with the antimigratory effect of diclofenac in spontaneously hypertensive rats (SHR) and wistar rats. Rats were treated with either diclofenac or amlodipine alone or combined (for 15 days). Leukocyte migration was evaluated by intravital microscopy and cell adherence molecules expression by immunohistochemistry. Amlodipine reduces migration in both SHR and wistar rats by reducing venular endothelial cell ICAM-1 expression. In wistar the antimigratory effect of amlodipine may also be due to reduction in PECAM-1 expression. Diclofenac effect was reduced by amlodipine in both SHR and wistar. In SHR amlodipine reduces the effect of diclofenac by impairing its reducing effect on ICAM-1. Reduction of the BP levels seems to contribute to reduction of the leukocyte migration caused by amlodipine in SHR. Pharmacokinetic interaction was excluded.

As doenças cardiovasculares permanecem como a principal causa de morte no mundo, e têm a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) como uns dos seus principais fatores de risco. Sabidamente, a HAS e o DM2 são doenças frequentemente associadas. A escolha dos fármacos anti-hipertensivos a serem utilizados no tratamento de pacientes hipertensos diabéticos tem como objetivo o controle da pressão arterial, a redução da morbimortalidade das complicações macro e microvasculares. Alterações na função endotelial precedem as alterações morfológicas do vaso e contribuem para o desenvolvimento das complicações macrovasculares. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação de alterações vasculares funcionais com o uso de losartana ou anlodipino em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2. Foi realizado um estudo transversal com coleta de dados prospectiva. Os pacientes incluídos foram randomizados e divididos em dois grupos, sendo avaliados na sexta semana da utilização de losartana 100 mg/dia ou anlodipino 5 mg/dia, com aferição da PA, realização de monitorização ambulatorial da pressão arterial e testes para avaliação de parâmetros vasculares como tonometria de aplanação, velocidade de onda de pulso (VOP) e dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial. Foram incluídos 42 pacientes, 21 em cada grupo. A distribuição da amostra demonstrou uma predominância do sexo feminino (71%) nos dois grupos e uma semelhança na idade média dos pacientes (54,06,9 anos, no grupo losartana e 54,94,5 anos, no grupo anlodipino). A média dos valores de pressão arterial na sexta semana foram 15319/909 mmHg no grupo losartana e 14514/848 mmHg no grupo anlodipino, não havendo diferença estatística entre os grupos. O augmentation index (AIx; 309% vs. 368%, p=0,025), assim como a augmentation pressure (166 mmHg vs. 208 mmHg, p=0,045) foram menores no grupo anlodipino do que no grupo losartana. Os valores obtidos para VOP e DMF foram semelhantes nos dois grupos. Em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2, o tratamento com anlodipino em dose média comparado com losartana em dose máxima associou-se a menores níveis de pressão arterial casual. Menores valores de AIx foram observados no grupo anlodipino, com um padrão de reflexão da onda de pulso mais favorável neste grupo. Os valores da VOP e DMF encontrados foram semelhantes nos dois grupos podendo sugerir influências da losartana sobre os parâmetros vasculares independentes do efeito pressórico. / Cardiovascular diseases are still the leading cause of death worldwide, and hypertension and diabetes are among its major risk factors. It is well known that hypertension and type 2 diabetes are often associated diseases. The choice of antihypertensive drugs to be used in the treatment of hypertensive patients with diabetes aims to control blood pressure, reducing morbidity and mortality from macrovascular and microvascular complications. Changes in endothelial function precede morphological vascular changes and contribute to the development of macrovascular complications. The aim of this study was to evaluate the association of vascular function with the use of losartan or amlodipine in hypertensive type 2 diabetics. A cross-sectional study was conducted with patients randomly divided into two groups, being evaluated in the sixth week of using losartan 100 mg / day or amlodipine 5 mg / day, with BP measurement, performance of ambulatory blood pressure monitoring and tests to evaluate vascular parameters such as applanation tonometry, pulse wave velocity (PWV) and flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery. We included 42 patients, 21 in each group. The distribution of the sample showed a female predominance (71%) in both groups and a similarity in the average age (54.0 6.9 years in the losartan group and 54.9 4.5 years in group amlodipine). At 6 weeks of antihypertensive treatment, the mean blood pressure values were 153 19/90 9 mmHg in the losartan group and 145 14/84 8 mmHg in the amlodipine group, with no statistical difference between the groups. The augmentation index (AIx; 30 9 vs. 8 36%, p=0.025) as well as augmentation pressure (16 6 vs. 8 20 mmHg, p=0.045) in the amlodipine group was lower than in group losartan. The values obtained for PWV and FMD were similar in both groups. In hypertensive patients with type 2 diabetes, treatment with amlodipine on average dose compared to maximum dose of losartan was associated with lower levels of casual blood pressure. Lower values of AIx were observed in the amlodipine group, with a more favorable standard pulse wave reflection in this group. The similar values of PWV and FMD in the two groups may suggest influences of losartan on vascular parameters independent of the blood pressure effect.

A avaliação da classe biofarmacêutica dos fármacos assume importância na política de medicamentos genéricos, já que as características de solubilidade e permeabilidade de um fármaco, conforme definidas pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), constituem critério essencial para bioisenção na obtenção de registro de genéricos. O propósito do trabalho foi o de determinar a classe biofarmacêutica dos fármacos benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina, por meio da determinação de seus parâmetros de solubilidade e permeabilidade. Para o teste de solubilidade, foram desenvolvidos e validados métodos para a quantificação do benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina em água e nos tampões farmacopéicos pH 1,2; pH 4,5;pH 6,8 e 7,5. O estudo de solubilidade foi realizado pelo método shake flask num período de 72 horas de agitação a 37°C. A maior dose comercializada no mercado é de 10 mg, 200 mg e 20 mg respectivamente para o besilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina. Os valores de solubilidade para o besilato de anlodipino nos meios avaliados foram de 0,88 a 2,35 mg/mL enquanto intervalo da razão dose: solubilidade (D: S) foi de 4,24 mL a 11,36 mL. Para o fluconazol os valores de solubilidade foram: 8,22 a 14,4 mg/mL, e o intervalo da razão D: S foram de 13,38 mL a 24,33 mL. Já para o cloridrato de fluoxetina a solubilidade foi de 5,12 a 44,36 mg/mL, e o intervalo razão D: S foram de 0,45 a 3,91 mL. De acordo com o SCB, para classifacar um fármaco como de alta solubilidade a dose mais alta cormecializada do fármaco deve ser solúvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1 a 7,5 a 37º C e um fármaco é considerado como de alta permeabilidade quando a sua fração absorvida seja ≥ 90%. De acordo com esse critério, ambos os fármacos apresentam alta solubilidade. A avaliação da permeabilidade dos fármacos foi realizada por meio da determinação do fluxo de fármaco através de segmentos intestinais de ratos, isolados e contidos em câmaras de difusão vertical da plataforma manual para testes de permeabilidade. Os valores de permeabilidade aparente (Papp) obtidos nos experimentos indicam que o besilato de anlodipino e o fluconazol são fármacos de baixa permeabilidade, portanto, classe III e o cloridrato de fluoxetina alta permeabilidade, classe I. / The Biopharmaceutical Classification System (BCS) concept was established by Amidon and co-workers (1995) and BCS allows expectations regarding correlation between in vitro dissolution data and in vivo bioavailability data. According to the BCS, three major factors govern drug bioavailability: the drug aqueous solubility, the ability of the drug molecules to permeate biologic membranes and drug dissolution from the dosage form. Solubility criteria defined by the FDA to classify a drug as highly soluble requires the highest dose strength to be soluble in 250 mL of aqueous media over the pH range of 1-7.5 at 37°C and a drug is considered with high permeability when its fraction absorbed is ≥ 90%. The purpose of this study was to evaluate the solubility and permeability of amlodipine benzylate, fluconazole and fluoxetine hidrochoride in order to determine them BCS class. The solubility study was performed using the drug over a 72 hours period of agitation as the shake flask method at 37 °C. The results from solubility values are given in mg/mL and dose: solubility ratio is given in mL. The highest dose marketed is 10 mg, 200 mg and 20 mg, respectively for the amlodipine besylate, fluconazole and fluoxetine hydrochloride. The solubility values for the amlodipine besylate in the tested aqueous media range from 0.88 to 2.35 mg/mL, while dose solubility ratio (D: S) values range from 4.24 to 11.36 mL. The values for fluconazole solubility were 8.22 to 14.4 mg/mL, and the D: S was 13.38 to 24.33 mL. The fluoxetine hydrochloride solubility is range from 5.12 to 44.36 mg/mL, and the ratio D: S from 0.45 to 3.91 mL. According to BCS all the drugs have high solubility. The evaluation of the drugs permeability was performed by determining the drug flow through the rat intestinal segments, isolated and contained in vertical diffusion chambers platform for manual testing permeability. The apparent permeability values (Papp) obtained in the experiments indicate that the amlodipine besylate and fluconazole are low permeability drugs and fluoxetine hydrochloride high permeability. Considering Solubility and permeability assay, amlodipine besylate and fluconazole are Class III and fluoxetine hydrochloride is Class I.

In this work the quantitative methodologies for determination of amlodipine besilate in tablets and capsules were validated. The methods used for drug determination were: liquid chromatography (LC) and ultraviolet spectrophotometry. The LC system was operated isocratically at controlled-ambient temperature with reverse phase C18 (250 mm x 4.6 mm), using a mobile phase composed of ortho-phosphoric acid 0.1% (v/v) pH 3.0 : acetonitrile (60:40, v/v) at a flow rate of 1.0 mL min-1. The detection was achieved with an ultraviolet detector at 238 nm. In the spectrophotometry method the drug was extracted in 1% of 0,1N hydrochloric acid in methanol (v/v) and its concentration was measured at maximum wavelength of 238 nm. These two methods showed good linearity, precision and accuracy and the results obtained were not statistically different. Moreover, a method for the dissolution of amlodipine besilate in solid dosage formulations was developed and validated. Dissolution studies were conducted by basket and paddle methods at 37 ± 0,5°C in 500 mL of 0,01N hydrochloric acid at 50 rpm. The quantification was achieved by LC and ultraviolet spectrophotometry. The data validation showed good linearity, specificity, accuracy and precision. Afterwards, tests of the dissolution rate and pharmaceutical equivalence of some available commercial formulations were developed. The tests evidenced that most of the commercial products possesse good quality and they are pharmaceutical equivalents. / Neste trabalho foram validadas metodologias para determinação de besilato de anlodipino em comprimidos e cápsulas. Os métodos utilizados para quantificação do fármaco foram: cromatografia líquida (CL) e espectrofotometria na região do ultravioleta. O sistema por CL foi conduzido isocraticamente em temperatura ambiente controlada com coluna de fase reversa C18 (25 cm x 4.6 mm), usando fase móvel composta de ácido fosfórico 0,1% (v/v) pH 3,0 : acetonitrila (60:40, v/v) com vazão de 1,0 mL/min. A detecção foi realizada no ultravioleta a 238 nm. No método espectrofotométrico o fármaco foi extraído em 1% de ácido clorídrico 0,1N em metanol (v/v) e sua concentração foi avaliada no comprimento de onda de máxima absorção: 238 nm. Os métodos apresentaram linearidade, exatidão e precisão, não havendo diferença significativa entre eles. Desenvolveu-se e validou-se, também, método de dissolução do fármaco nas formas farmacêuticas em estudo, utilizando como meio de dissolução 500 mL de ácido clorídrico 0,01N a 37 ± 0,5°C, aparato 1 (cápsulas) e 2 (comprimidos), com rotação de 50 rpm e quantificação por cromatografia líquida e espectrofotometria na região do ultravioleta. Os resultados demonstraram linearidade, especificidade, exatidão e precisão adequadas. Posteriormente, realizou-se teste do perfil de dissolução e equivalência farmacêutica de algumas formulações disponíveis comercialmente. Os testes evidenciaram que a maioria dos produtos comerciais possui boa qualidade e são equivalentes farmacêuticos.

As doenças cardiovasculares permanecem como a principal causa de morte no mundo, e têm a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) como uns dos seus principais fatores de risco. Sabidamente, a HAS e o DM2 são doenças frequentemente associadas. A escolha dos fármacos anti-hipertensivos a serem utilizados no tratamento de pacientes hipertensos diabéticos tem como objetivo o controle da pressão arterial, a redução da morbimortalidade das complicações macro e microvasculares. Alterações na função endotelial precedem as alterações morfológicas do vaso e contribuem para o desenvolvimento das complicações macrovasculares. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação de alterações vasculares funcionais com o uso de losartana ou anlodipino em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2. Foi realizado um estudo transversal com coleta de dados prospectiva. Os pacientes incluídos foram randomizados e divididos em dois grupos, sendo avaliados na sexta semana da utilização de losartana 100 mg/dia ou anlodipino 5 mg/dia, com aferição da PA, realização de monitorização ambulatorial da pressão arterial e testes para avaliação de parâmetros vasculares como tonometria de aplanação, velocidade de onda de pulso (VOP) e dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial. Foram incluídos 42 pacientes, 21 em cada grupo. A distribuição da amostra demonstrou uma predominância do sexo feminino (71%) nos dois grupos e uma semelhança na idade média dos pacientes (54,06,9 anos, no grupo losartana e 54,94,5 anos, no grupo anlodipino). A média dos valores de pressão arterial na sexta semana foram 15319/909 mmHg no grupo losartana e 14514/848 mmHg no grupo anlodipino, não havendo diferença estatística entre os grupos. O augmentation index (AIx; 309% vs. 368%, p=0,025), assim como a augmentation pressure (166 mmHg vs. 208 mmHg, p=0,045) foram menores no grupo anlodipino do que no grupo losartana. Os valores obtidos para VOP e DMF foram semelhantes nos dois grupos. Em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2, o tratamento com anlodipino em dose média comparado com losartana em dose máxima associou-se a menores níveis de pressão arterial casual. Menores valores de AIx foram observados no grupo anlodipino, com um padrão de reflexão da onda de pulso mais favorável neste grupo. Os valores da VOP e DMF encontrados foram semelhantes nos dois grupos podendo sugerir influências da losartana sobre os parâmetros vasculares independentes do efeito pressórico. / Cardiovascular diseases are still the leading cause of death worldwide, and hypertension and diabetes are among its major risk factors. It is well known that hypertension and type 2 diabetes are often associated diseases. The choice of antihypertensive drugs to be used in the treatment of hypertensive patients with diabetes aims to control blood pressure, reducing morbidity and mortality from macrovascular and microvascular complications. Changes in endothelial function precede morphological vascular changes and contribute to the development of macrovascular complications. The aim of this study was to evaluate the association of vascular function with the use of losartan or amlodipine in hypertensive type 2 diabetics. A cross-sectional study was conducted with patients randomly divided into two groups, being evaluated in the sixth week of using losartan 100 mg / day or amlodipine 5 mg / day, with BP measurement, performance of ambulatory blood pressure monitoring and tests to evaluate vascular parameters such as applanation tonometry, pulse wave velocity (PWV) and flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery. We included 42 patients, 21 in each group. The distribution of the sample showed a female predominance (71%) in both groups and a similarity in the average age (54.0 6.9 years in the losartan group and 54.9 4.5 years in group amlodipine). At 6 weeks of antihypertensive treatment, the mean blood pressure values were 153 19/90 9 mmHg in the losartan group and 145 14/84 8 mmHg in the amlodipine group, with no statistical difference between the groups. The augmentation index (AIx; 30 9 vs. 8 36%, p=0.025) as well as augmentation pressure (16 6 vs. 8 20 mmHg, p=0.045) in the amlodipine group was lower than in group losartan. The values obtained for PWV and FMD were similar in both groups. In hypertensive patients with type 2 diabetes, treatment with amlodipine on average dose compared to maximum dose of losartan was associated with lower levels of casual blood pressure. Lower values of AIx were observed in the amlodipine group, with a more favorable standard pulse wave reflection in this group. The similar values of PWV and FMD in the two groups may suggest influences of losartan on vascular parameters independent of the blood pressure effect.