A utilidade, comodidade e facilidade presentes no uso de dispositivos eletrônicos mó- veis, como celulares, tablets e notebooks, fez com que o mercado destes aparelhos expandisse. Além das vantagens citadas, estes dispositivos também fornecem aos seus usuários a possibilidade de mobilidade durante seu uso, pois são alimentados por baterias recarreg áveis. Deste modo, a funcionalidade destes aparelhos está diretamente ligada a suas baterias, o que torna importante o estudo do tempo de vida das mesmas. Uma alternativa para tal estudo é o emprego da modelagem matemática. Na literatura técnica há várias categorias de modelos matemáticos utilizados para realizar essa predição, entre eles estão os modelos analíticos, que são caracterizados por equações fundamentadas em leis físicas ou empíricas, possuem compreensão e implementações computacionais acessíveis, além de serem considerados de boa acurácia, podendo ser adaptados a diferentes tipos de baterias. Neste sentido, a presente pesquisa tem por objetivo avaliar cinco modelos analíticos, o modelo Linear, a Lei de Peukert, a Lei de Peukert Estendida, o modelo Ki- BaM e o modelo de Rakhmatov e Vrudhula, utilizando a teoria Estatística, estabelecendo critérios e considerando diferentes conjuntos de dados para a estimação dos parâmetros empíricos dos modelos. Critérios para a validação também foram estabelecidos. Além disto, investigou-se qual a metodologia mais indicada para a estimação dos parâmetros do modelo KiBaM, e qual a medida de tendência central é mais adequada para determinar a imprecisão nal dos modelos a partir dos erros obtidos para os per s de descarga utilizados na validação. Para validar os modelos, os tempos de vida simulados foram comparados com os tempos de vida obtidos de uma plataforma de teste, considerando oito baterias novas de Lítio Íon Polímero (Li-Po) modelo PL-383562-2C. Por m, é observado que a Lei de Peukert e o modelo de Rakhmatov e Vrudhula possuem maior acurácia que os demais quando seus parâmetros empíricos são estimados pelo método dos Mínimos Quadrados não linear, observa-se também que os modelos obtiveram melhores resultados quando seus parâmetros empíricos foram estimados com conjuntos de 4 e 6 dados, e que todos os modelos apresentaram boa acurácia, pois todos os erros foram inferiores a 5%. / 99 f.

O método de elementos analíticos tem se mostrado uma alternativa conveniente para a construção de modelos regionais de escoamento subterrâneo. O método utiliza soluções elementares analíticas e, portanto, não necessitam de contornos artificiais. Entretanto, a caracterização de fronteiras externas de aqüíferos considerados longos (aqüíferos longos) acarreta dúvidas quanto à presença do efeito de borda na simulação. Assim, neste trabalho, o método de elementos analíticos é estendido para a modelagem de escoamentos em aqüíferos longos eliminando-se a possibilidade da presença de efeitos de borda. O domínio desses aqüíferos é mapeado em um semi-plano utilizando-se a transformação de Schwarz-Christoffel. Dessa forma, elementos de regime estacionário são mapeados juntamente com o domínio para o semi-plano e, portanto, sua formulação é modificada. Os contornos do semi-plano, por sua vez, são representados pelo método de imagens. Elementos de escoamento transiente são abordados utilizando-se a formulação de Zaadnoordijk. São realizadas correções algébricas e computacionais na formulação desses elementos. No entanto, o mapeamento de domínio não é extensivo aos elementos transientes. Sua aplicação em aqüíferos longos é feita de maneira aproximada utilizando-se apenas o método de imagens diretamente sobre o aqüífero. Em seguida, a extensão proposta para o método de elementos analíticos é analisada em um problema hipotético. Finalmente, é feita uma modelagem para a avaliação de impactos ambientais devidos a um sistema de captação de água localizado em uma porção do aqüífero Barreiras no Estado do Rio Grande do Norte sobre a Lagoa do Bonfim. O modelo é calibrado em regime permanente fornecendo uma estimativa de recarga de 24 mm/mês e, então, estima os impactos permanentes do sistema sobre a Lagoa do Bonfim, onde é feita a captação. O impacto do bombeamento reduz aproximadamente 5,36 m do nível de água natural da lagoa. Um cenário de seca é, também, simulado em regime transiente. A partir dos resultados obtidos avalia-se que dois meses de ausência de recarga direta aumentam aproximadamente 0,5 m a redução do nível de água da Lagoa do Bonfim / The analytic element method has shown itself an elegant alternative to regional groundwater flow modeling. The method applies elementary analytic solutions and, therefore, artificial boundaries are not a necessity. However, frontiers of such considered elonged aquifers carries out some questions about edging effects in the model results. In this work, the analytic element method is extended to elonged aquifer flow completely eliminating any edging effect. To do this, such aquifers are mapped into a semi-plan by means of the Schwarz-Christoffel transform. Next, steady flow elements are mapped accordingly to the domain transformation and consequently its formulas are modified suitably. Then, method of image gives boundary conditions in semi-plan. Transient flow elements due to Zaadnoordijk are considered. Mistakes in algebraic and computational aspects were corrected. Nevertheless, domain mappings are not performed to transient elements. Appliance of such elements to elonged aquifers is performed in an approximated manner with the method of image just upon the aquifer. After that, a hypothetic example is performed in order to analyze the new elements, given successful results. Then, a case study is developed in order to assess the impact due to a water supply system in the Barreiras aquifer, Rio Grande do Norte State, on Bonfim Lake. The model is calibrated, obtaining the recharge rate parameter equal to 24 mm/month, and then is used to evaluate water level depletion in Bonfim Lake. Water level changing in Bonfim Lake is given by the steady state flow 5.36 m down. Finally, a transient flow model is built in order to obtain water level changes due to recharge absence. According to results, recharge absence during two month long enlarges 0.5 m, approximately, water depletion in Bonfim Lake

A elevada incidência de acidentes de trânsito está fortemente relacionada ao consumo de bebidas alcoólicas. No Brasil a verificação do uso de álcool entre os condutores é realizada através dos etilômetros e da confirmação do etanol presente no sangue pela técnica de headspace (HS) associada à cromatografia em fase gasosa com detector de ionização de chama (CG/DIC). Não foram encontrados na literatura métodos para determinação de etanol em fluido oral (FO), utilizando a cromatografia em fase gasosa com detector de massas (CG/EM). Objetivos: Realizar a otimização da extração do etanol do fluido oral pela técnica de HS através de desenho experimental e posterior validação de metodologia analítica para a determinação de etanol em FO através de CG/EM e CG/DIC, utilizando o Quantisal® como dispositivo de coleta. Métodos: O desenho experimental foi desenvolvido através do Box–Behnken Design (BBD), onde foram avaliados a temperatura, o tempo de agitação e o volume injetado. O método foi validado de acordo com as recomendações do FDA e ANVISA considerando os parâmetros de seletividade, efeito residual, efeito matriz, linearidade, precisão, exatidão, limite de detecção e quantificação, estabilidade e recuperação. Resultados: As melhores condições do HS obtidas pelo desenho foram: temperatura de 90ºC, volume de injeção de 1000 μL e tempo de extração de 7 min. O método mostrou-se linear na faixa de 0,05-2 g/L (0,5-20 dg/L). Os valores de exatidão situaram-se na faixa de 101,56 e 111,29% e os valores obtidos para a precisão intra e interdia foram inferiores a 12%. Os limites de quantificação e de detecção encontrados foram iguais a 0,0125 g/L e 0,005 g/L para a CG/EM e 0,05 g/L e 0,0129 g/L para a CG/DIC, respectivamente. Conclusões: O método desenvolvido mostrou-se eficaz na determinação inequívoca de etanol em fluido oral através da técnica de HS-CG/EM e utilizando o dispositivo de coleta Quantisal®, atingindo limites de detecção inferiores ao encontrados pelas análises em CG/DIC, sem a necessidade de confirmação por outros sistemas cromatográficos e podendo ser facilmente aplicado na rotina laboratorial. / The high incidence of traffic accidents is strongly related to alcohol consumption. In Brazil the verification of alcohol use among drivers is performed through the breath alcohol analyzers and confirmation of ethanol in blood by the headspace technique (HS) associated to gas chromatography with flame ionization detector (GC/FID). To the best of our knowledge there are no methods for the determination of ethanol in oral fluid (OF), using gas chromatography with mass detection (GC/MS) in the literature. Propose: Perform the optimization of the extraction of ethanol from OF by headspace technique (HS) through experimental design and subsequent validation of analytical method for the determination of ethanol in OF by GC/MS and GC/DIC, using Quantisal® as a collection device. Methods: The experimental design was performed using the Box-Behnken Design (BBD) and the evaluated parameters were temperature, stirring time and sample volume injected. The methods were validated according to FDA and ANVISA recommendations considering the parameters of selectivity, residual effect, matrix effect, linearity, precision, accuracy, limit of detection and quantification, stability and recovery. Results: The best conditions of HS obtained by design were: temperature 90°C, injection volume 1000 μL and extraction time of 7 min. The method was linear in the range of 0.05-2 g/L (or 0.5-20 dg/L). The values of accuracy stay in the range of 101.56 and 111.29% and values for intra and inter-day precision were less than 12%. The limits of detection and quantification were found equal to 0.0125 g/L and 0.005 g/L for GC/MS and 0.05 g/L and 0.0129 g/L for GC/FID, respectively. Conclusions: The method was effective in unequivocal determination of ethanol in oral fluid by HS-GC/MS and using the collection device Quantisal®, reaching detection limits lower than that found by analysis on HS-GC/FID, without the need confirmation by other chromatographic systems and can be easily applied for routine monitoring.

Escoamento de água subterrânea em meios porosos fraturados é um problema de grande importância, principalmente nos contextos de petróleo, energia geotérmica e repositórios geológicos. Com o aquecimento da Terra, a geração de energia com baixa emissão de gases estufa torna-se imperativa, considerando o crescimento de uso de energia e o impacto do aquecimento global. Dentre as opções disponíveis para geração de energia, a energia nuclear apresenta-se como candidata. Entretanto, dentre os riscos do uso de energia nuclear, o destino do combustível usado e de materiais provenientes de descomissionamento é um problema em aberto. Repositórios geológicos surgem como uma alternativa para a estocagem de médio e longo prazo, por serem capazes de proporcionar isolamento em escalas geológicas de tempo. O principal vetor de propagação do material radioativo estocados em repositórios é a água subterrânea, e meios fraturados estão presentes na maioria dos domínios. Fraturas podem propagar a água subterrânea e, portanto, solutos com velocidades muito maiores que as do meio poroso. Além disso, fraturas são, geralmente, sistemas multiescala, em que diferentes escalas - de centímetros a kilômetros - podem ter um papel significativo. Métodos como elementos finitos, apesar de representarem certos comportamentos do escoamento em fraturas, têm dificuldade em simular sistemas com grandes diferenças de escala, já que necessitam de discretização do domínio. O Método de Elementos Analíticos (MEA) surge como uma alternativa a esse problema, pois não necessita de discretização de domínio, podendo simular características hidrogeológicas em diferentes escalas. Este trabalho tem como proposta aperfeiçoar o MEA, desenvolvendo um elemento analítico para fraturas que interagem com o meio poroso, aplicando os desenvolvimentos recentes na teoria do Método. Baseado na Integral de Cauchy e em transformações de coordenadas, o novo formalismo de solução no plano permite maior precisão na imposição das condições de contorno, sendo aplicado para inomogeneidades circulares, inomogeneidades poligonais formadas por line doublets e para o elemento de fratura. Dificuldades numéricas na simulação para fraturas levaram ao desenvolvimento de um método matricial de solução, aplicado com sucesso para todos os elementos apresentados neste trabalho. Soluções exatas para a inomogeneidade circular e para uma fratura foram comparadas com inomogeneidades poligonais equivalentes, com sucesso. O método matricial permitiu também um estudo da convergência do método iterativo e possibilita a melhoria do Método de Elementos Analíticos em geral. / Groundwater flow in fractured porous media is a recent and modern problem, considering the petroil, geothermic energy and geologic repositories context. As the Earth warms, low \'CO IND.2\' energy generation is paramount, when the projections of energy demand and worsening of the global warming effects are factored in. Nuclear energy generation appears as one of the canditates to generate electricity with low \'CO IND.2\' emissions. Several factors must be considered, thought, when nuclear energy is concerned. The spent nuclear fueld and the decomission residues must be safely stored for long periods of time. One of the alternatives for mid and long term disposal is the use of geological repositories. Because of its characteristics, groundwater studies must be conducted to assert the safety of the repositories, as its the main contaminant vector for the stored nuclear material. Fractures must be considered in those studies, as they are usually present in almost all settings considered for repositories, and can propagate groundwater (and dissolved solutes) with very high speeds, several orders of magnitude faster than the porous media. Fractures also forms multiscale problems, where different problem scales - from centimeters to kilometers - can influence the behavior of the groundwater flow and the consequent solute transport. The usual groundwater simulation methods, even when capable of including fracture phenomena, have problems with the scale differences, as they usually depend on domain discretization. The Analytic Element Method is based on analytic solutions of the groundwater governing equations and does not depend on domain discretization, being able to tackle multiscale problems that the other methods cant produce a feasible solution. The Analytic Element Method has been developed in recent years and has been applied in different fields, as wellhead protection area delineation. This work proposes to improve the Analytic Elemento Method developing an analytic element for flow in fractures, using the recent developments as the direct use of Cauchy Integrals in the plane. These new developments allow increased precision on the numerical boundary conditions matching. This method is applied on circular inhomogeneities, polygonal inhomogeneities modelled by line doublets and the fracture element. Numerical problems in the boundary condition matching for the fractures led to the development of matrix solution method, used on all elements presented in this work. Exact solutions for one circular inhomogeneity and for one fracture allowed comparison with the numerical ones, with satisfactory results. The matrix method also permitted a convergence study of the iterative methods, possibilitating for the general improvement of the Analytic Element Method.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:22:18Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-12-20Bitstream added on 2014-06-13T20:28:32Z : No. of bitstreams: 1 goncalves_gs_me_arafcf.pdf: 376750 bytes, checksum: d261fb301fa1b4c966236fbf2eb5c9d0 (MD5) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / O presente trabalho consiste no desenvolvimento de um método analítico para determinação de biotina, utilizando-se a potenciometria indireta. O objetivo é apresentar a validação de método analítico como um processo que estime a eficiência do método proposto na rotina do laboratório para garantia da qualidade total. É um método que envolve equipamento simples e pouco dispendioso como o potenciômetro, que possibilita medir com precisão o valor da concentração de biotina. O doseamento quantitativo de biotina baseia-se no estudo das reações oscilantes do analito perante as análises da titulação indireta utilizando potenciômetro automático. A concentração de biotina foi determinada com massa adicionada conhecida numa matriz que simula uma cápsula, contendo aerosil (1%), estearato de magnésio (1%), celulose microcristalina (20%), amido (40%) e lactose q.s.p. Os resultados mostraram um valor médio de biotina (massa adicionada de aproximadamente 25 mg) determinada de 99,4% com desvio-padrão de 0,0345. As condições experimentais como temperatura, vidraria e concentração dos reagentes foram otimizadas. Os parâmetros investigados no processo de validação para demonstrar o desempenho do método foram: especificidade, linearidade, intervalo, precisão tanto repetitividade, quanto intermediária, exatidão e robustez. O tratamento estatístico dos dados da validação do método analítico envolveu a determinação da média, do desvio padrão e do coeficiente de variação. Para obtenção da curva de calibração se fez necessária a determinação da equação da reta, regressão linear e coeficiente de correlação linear. Este método apresenta grande aplicabilidade em soluções turvas, fluorescentes, opacas ou coradas, ou quando não existem, ou não podem aplicar-se indicadores visuais apropriados. Há possibilidade de determinação... / The present work shows the development of an analytical method for the determination of biotin by using indirect potentiometry. The main goal is to present the validation of analytical methods as a process to estimate the efficiency of the proposed methodology in the laboratory routine for the guaranty of total quality. This method involves simple and low cost devices as the potentiometer, which allows the precise measurement of biotin concentration. The quantitative dosing of biotin is based on the study of the oscillating chemical reactions with the analyte by performing the analysis of the indirect titration with an automatic potentiometer. Biotin concentration was determined by adding a known mass to a matrix that simulates a capsule containing aerosol (1%), estearato de magnésio (1%), celulose microcristalina (20%), amido (40%) e lactose q.s.p. The results showed an average value for the determination of biotin (added mass was ca. 25 mg) of 99.4% with a standard deviation of 0.0345. The experimental conditions as temperature, glassware, and concentration of the chemicals were optimized. The investigated parameters of the validation procedure to demonstrate the performance of the method were: specificity, linearity, interval, precision (repeatability and intermediate), exactness and robustness. The statistical treatment of the data for the validation of the analytical method involved the determination of the average value, standard deviation, and the variation coefficient. In order to obtain the calibration curve, the line´s equation, the linear regression and the coefficient of linear correlation were determined. This method shows great applicability for turbid, fluorescent, opaque or color solutions, or if an appropriate visual indicator is not available or cannot be applied. The method also shows the possibility for the determination of a sequence of equivalence... (Complete abstract click electronic access below)

Tubos flexíveis e cabos umbilicais têm sido bastante utilizados pela indústria petrolífera em aplicações offshore nos últimos anos. Os primeiros consistem num tipo de tubulação usada para o transporte de vários tipos de fluidos, geralmente trabalhando a alta pressão. Já os cabos umbilicais são usados para permitir o controle e a comunicação entre equipamentos submersos e de superfície. Quanto à concepção estrutural, os dois tipos de produto são muito semelhantes, apresentando diversas camadas metálicas combinadas com camadas plásticas concêntricas de modo a formar uma estrutura com grande rigidez axial e torcional, porém baixa rigidez flexional. O escopo deste trabalho é o estudo de modelos analíticos para a previsão do comportamento estrutural de tubos flexíveis e cabos umbilicais. Inicialmente são propostos modelos para a análise local destas estruturas, sob a ação de carregamentos de tração, torção, pressão interna, externa e flexão, agindo isoladamente ou combinados. São propostos modelos analíticos consistentes para cada camada, resultando num sistema de equações algébricas que, ao ser resolvido, fornece os valores de tensões e deformações nas diversas camadas, bem como os valores de rigidez equivalente axial, flexional e torcional do tubo/cabo. São feitas várias comparações entre os resultados obtidos analiticamente e resultados experimentais obtidos na literatura para diversos tubos e cabos. A importância dos modelos desenvolvidos fica evidente numa análise do comportamento global para a previsão de instabilidade de linhas sob carregamento combinado de torção e compressão dinâmica. Através de uma análise consistente, mostra-se que a clássica equação de Greenhill também pode ser utilizada para a determinação das cargas críticas de flambagem em barras curvas de grande comprimento, sendo o comprimento de flambagem da barra estimado a partir da relação de dispersão de onda flexional numa viga reta. Vários exemplos de determinação da carga crítica de flambagem são abordados, envolvendo tanto risers rígidos quanto flexíveis. Uma atenção especial ao estabelecimento e discussão de hipóteses é dada em todos os modelos propostos. / Flexible pipes and umbilical cables have been largely used by the oil industry in offshore applications in these last years. The former are a kind of pipeline structure used for conducting several fluids, often working at high pressure, while the latter are cables used to provide control and communication links between seafloor and surface equipments. Regarding their structural design, both flexible pipes and umbilicals are quite similar, presenting a number of steel armour layers combined with polymeric layers disposed in such a way to form a structure which is stiff under torsion and traction, but compliant under bending. The aim of this work is the study of analytical models to predict the structural behaviour of flexible pipes and umbilicals. At first, local analysis of such structures is undertaken, considering combined loadings of traction, torsion, internal and external pressures and bending. Consistent analytical models, proposed for each layer, are then combined to result in a system of algebraic equations that is solved for the stresses and deformations in the layers. Equivalent axial, torsional and flexural stiffness values for the pipe/umbilical are also obtained. Several comparisons between analytical results and experimental results obtained in the literature are also made, involving both flexible pipes and umbilicals. The importance of the developed models is highlighted in an analysis of the global structural behaviour made to predict the instability condition of flexible lines under the action of dynamic compression and twisting moment. Through a consistent analysis, it is shown that the classical Greenhill formula can also be used to determine critical buckling loads for long curved rods. In this case, an estimate for the buckling lenght is given by the flexural wave dispersion relation of a straight beam. Several examples, involving both SCRs and flexible pipes, illustrate the method of critical buckling load determination. Emphasis is also given in the establishment and discussion of hypotheses for all proposed models.

A síndrome da imunodeficiência adquirida é causada pelo vírus da imunodeficiência humana e é caracterizada por provocar depleção física e funcional do sistema imune do organismo, através da infecção citopática de células CD4+. Muitos fármacos anti-retrovirais tem sido desenvolvidos e estão disponíveis comercialmente. Para atuar no controle de qualidade de medicamentos deve-se continuamente estudar o desenvolvimento e a validação de novas metodologias para quantificação de fármacos, para serem aplicadas nos estudos de estabilidade de formulações farmacêuticas e na análise de produtos de degradação. Neste trabalho foram utilizadas duas técnicas analíticas, a espectrofotometria direta no UV/VIS e a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), para a determinação quantitativa de zidovudina (AZT) e estavudina (d4T).em medicamentos. Ambos os métodos foram validados com relação à linearidade, exatidão, precisão, especificidade e limite de detecção e quantificação. O método validado para a CLAE foi também empregado para a determinação quantitativa da timina, produto de degradação do AZT e da d4T. A metodologia validada por CLAE foi utilizada na realização de estudos de estabilidade acelerada dos anti-retrovirais contidos nas diferentes preparações farmacêuticas. Realizou-se o estudo da estabilidade em três diferentes condições: temperatura ambiente, 40 oC / 75% UR e 50 oC / 90% UR. Tanto a zidovudina (Fabricante A) e estavudina (Fabricante B) apresentaram decaimento cinético de zero ordem com prazos de validade a 50 oC / 90% UR de 10, 3 e 2 meses, respectivamente. / The acquired immunodeficiency syndrome is characterized by causing physical and functional depletion of the organism’s immune system, through the cytophatic infection of CD4+ cells. Several antiretroviral drugs has been developed and commercially made available. In order to assure the quality control of drugs it is necessary to develop and validate new analytical methodologies to perform the quantitative determination of drugs and stability studies of pharmaceutical formulations by determining the drug itself and its degradation products. In this research two analytical techniques, direct UV/VIS spectrophotometry and high performance liquid chromatography (HPLC), were used for the quantitative determination of zidovudine (AZT) and stavudine (d4T) in pharmaceutical preparations. Both methods were validated and parameters like linearity, precision, accuracy, specificity, limit of detection and limit of quantification, were determined. The validated HPLC method was also applied for quantitative determination of timine, a degradation product of AZT and d4T. The validated HPLC method was applied to accelerate stability studies of AZT and d4T in different pharmaceutical preparations. The stability studies were performed at three different conditions: room temperature, 40 oC / 75% RH and 50 oC / 90% RH. Both AZT and d4T (Industry A) and d4T (Industry B) pharmaceutical preparations presented a zero order degradation reaction. The three formulations presented a shelf-life of 10, 3 and 2 months, respectively, at 50 oC / 90% RH.

Nanoemulsões catiônicas têm sido consideradas como potenciais sistemas carreadores para oligonucleotídeos (ON) antisenso. O objetivo do presente trabalho foi desenvolver nanoemulsões catiônicas como um sistema de liberação para ON anti-topoisomerase II de Plasmodium falciparum. Primeiramente, nanoemulsões constituídas de triglicerídeos de cadeia média, lecitina de gema de ovo, glicerol e água contendo os lipídeos catiônicos oleilamina ou DOTAP (2 mM) foram obtidas através do procedimento de emulsificação espontânea. Este procedimento resultou em formulações monodispersas com diâmetro de gotícula de 200-260 nm e potencial zeta de +50 e +55 mV. Após, um método espectrofotométrico no UV para quantificação dos ON em série fosfodiéster (PO) ou fosforotioato (PS) foi validado. O método mostrou-se linear, específico, preciso e exato para a determinação de PO e PS, sem diferenças significativas entre os ON. Nas condições validadas, as isotermas de adsorção dos ON às nanoemulsões foram obtidas através da determinação dos ON na fase aquosa externa das nanoemulsões, após ultrafiltração/centrifugação dos complexos. A taxa de recuperação através das membranas de ultrafiltração de celulose regenerada (30 kDa) foi superior a 92%. Os resultados indicam a adsorção progressiva dos ON com as nanoemulsões, até cerca de 60 mg/g de fase interna para o complexo DOTAP-PS. Finalmente, evidências adicionais da adsorção de PO e PS às nanoemulsões foram detectadas pelo aumento do diâmetro de gotícula, inversão do potencial zeta e morfologia das gotículas avaliada por microscopia eletrônica de transmissão. O conjunto dos resultados obtidos demonstra que ON de série PO e PS anti-topoisomerase II de P. falciparum podem ser adsorvidos eficientemente às nanoemulsões catiônicas. / Cationic nanoemulsions have been recently considered as a potential delivery system for antisense oligonucleotides (ON). The aim of the present work was to evaluate cationic nanoemulsions as a delivery system for ON against the Plasmodium falciparum topoisomerase II gene. Firstly, nanoemulsions composed of medium chain triglycerides, egg yolk lecithin, glycerol and water, containing the cationic lipids oleylamine or DOTAP (2 mM) were obtained through spontaneous emulsification process. This procedure resulted in monodisperse formulations with droplet size of 200-260 nm and zeta potential of +50 and +55mV. After that, an UV spectrophotometric method for the quantification of either phosphodiester (PO) or phosphorothioate (PS) ON was validated. The method was linear, specific, precise, and accurate for the determination of PO and PS, without significant differences between both ON. In the validated conditions, ON adsorption isotherms with nanoemulsions were obtained through the ON determination in the external phase of nanoemulsions, after ultrafiltration/centrifugation of complexes. The recovery through regenerated cellulose membranes (30kDa) was higher than 92%. The results showed a progressive ON adsorption to the nanoemulsions up to approximately 60mg/g of internal phase for DOTAP-PS complexes. Finally, additional evidences of PO and PS adsorption to nanoemulsions could also be detected by the increase of the mean droplet size, the inversion of the zeta potential and the morphology of the oil droplets obtained by transmission electron microscopy. The overall results showed that PO and PS ON against P. falciparum anti-topoisomerase II gene can be efficiently adsorbed to the cationic nanoemulsions.

A malária é um problema de saúde mundial. Esta doença é causada pela infecção dos eritrócitos com o protozoário do gênero Plasmodium. A atovaquona (ATQ) é um análogo estrutural da coenzima Q, usado como monoterapia ou em combinação com proguanil no tratamento da malária. A incorporação de fármacos de reduzida hidrossolubilidade, como a ATQ, em veículos tradicionais, é frequentemente limitada devido a razões de solubilidade. Neste contexto, nanoemulsões oferecem uma alternativa promissora devido a sua efetividade na solubilização de fármacos, aumentando a eficácia, e reduzindo os efeitos adversos. Assim, o objetivo deste trabalho foi desenvolver nanoemulsões catiônicas contendo ATQ para administração intravenosa. Nanoemulsões compostas de ATQ, triglicerídeos de cadeia média, lecitina de gema de ovo, 1,2-dioleoil-3-trimetil amônio propano (DOTAP), glicerol, polissorbato 80 e água foram obtidas pelo método de emulsificação espontânea. Este método levou à obtenção de nanoemulsões monodispersas com um diâmetro médio de aproximadamente 200 nm, como confirmado pela microscopia eletrônica de transmissão. O potencial  das nanoemulsões foi positivo (> 30 mV em pH 5). Um método isocrático de cromatografia líquida de fase reversa foi validado para quantificar ATQ. O método foi específico, linear, preciso e exato para a quantificação de ATQ. O teor de fármaco para todas as formulações foi próximo a 95%. A ATQ liberada a partir das nanoemulsões foi avaliada em dois meios diferentes (RPMI-1640 + 0,5% albumina ou PBS + 0,5% polissorbato 80) após a separação de ATQ livre através das membranas de ultrafiltração (poro de 0,1m). Independente do meio utilizado, ATQ foi progressivamente liberada a partir das formulações em função do fator de diluição e permaneceu constante em função do tempo. A maior liberação de ATQ foi observada para nanoemulsões contendo polissorbato 80 e no meio contendo este tensoativo não iônico em condições sink. O diâmetro das nanoemulsões permaneceu inalterado nas condições de liberação para nanoemsulões contendo polissorbato 80 enquanto uma inversão do - potencial de valores positivos para negativos foi detectado. Tais formulações mostraram uma inibição do crescimento do parasita in vitro frente a cepas de P. falciparum resistentes à ATQ. / Malaria is a global public health problem. This disease is caused by infection of red blood cells with protozoan parasites of the genus Plasmodium. Atovaquone (ATQ) is a structural analogue of coenzyme Q used as monotherapy or in combination with proguanil in malaria treatment. The incorporation of poorly-water soluble drugs such as ATQ in well-accepted vehicles is frequently limited due to solubility reasons. In this context, nanoemulsions offer an appealing alternative due to their effectiveness in drug solubilization, improved efficacy, and reduced side effects. The main purpose of this study was to develop cationic nanoemulsions containing ATQ for intravenous administration. Nanoemulsions composed of ATQ, medium chain triglycerides, egg lecithin, dioleoyl trimethylammonium propane (DOTAP), glycerol, polysorbate 80 and water were obtained by means of spontaneous emulsification. This procedure led to obtaining monodisperse nanoemulsions with mean droplet size of approximately 200 nm, as attested by transmission electron microscopy. - potential of nanoemulsions was positive (> 30mV at pH 5). An isocratic reversed – phase liquid chromatography method was validated for ATQ quantification. The method was specific, linear, precise, and accurate for ATQ quantification. The drug content in all formulations was close 95%. The ATQ release from nanoemulsions was evaluated in two different media (RPMI-1640 + 0.5% albumin or PBS + 0.5% polysorbate 80) after separation of free ATQ on ultrafiltration membranes (cut off 0.1μm). Whatever the media used, ATQ was progressively released from formulations upon the dilution ratio and remained constant over time. A higher release of ATQ was observed for nanoemulsions containing polysorbate 80 and in the media containing this non-ionic surfactant in sink conditions. The droplet size of nanoemulsions remained unchanged in the release conditions for nanoemulsions containing polysorbate 80 whereas an inversion of the -potential from positive to negative values was detected. Such formulations showed in vitro an inhibition of parasite growth against an ATQ-resistant P. falciparum strain.

Submitted by Julio Henrique Hartmann (juliohenrique@msn.com) on 2018-04-16T06:15:34Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_final Julio Henrique Hartmann.pdf: 2243165 bytes, checksum: dd94af85066e93f95365876d2a3c7e82 (MD5) / Approved for entry into archive by Raphael Vilas Boas (raphaelboas@ibict.br) on 2018-04-25T18:45:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação_final Julio Henrique Hartmann.pdf: 2243165 bytes, checksum: dd94af85066e93f95365876d2a3c7e82 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-25T18:45:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_final Julio Henrique Hartmann.pdf: 2243165 bytes, checksum: dd94af85066e93f95365876d2a3c7e82 (MD5) Previous issue date: 2014 / In this work we examined theoretically via computer simulation of first principles, the interaction of graphene with the molecules of resveratrol and quercetin. To do this, use the Density Functional Theory and the pseudopotential method as implemented in the SIESTA computer code. Resveratrol is an antioxidant drug and several studies have highlighted and proven the benefits of resveratrol health. This has been shown flavonoid chemopreventive, antioxidant, antiplatelet, antifungal, anti-inflammatory, cardioprotective, among others. Quercetin is the main flavonoid present in the human diet and its therapeutic properties have been studied in recent decades, highlighting the potential antioxidant, anticarcinogenic and its protective effects on renal, cardiovascular and hepatic systems, and also has antimicrobial activity. However, these two drugs are very unstable. In this regard, the main motivation is to use graphene with these two drug molecules to overcome the instability of the same, because of the properties of graphene Its primary is exactly be electrochemically stable. Our results show that the most stable configuration for the binding energy of quercetin with graphene was 0.93 eV and resveratrol value found for the binding energy was 0.53 eV indicating the occurrence of weak interaction through physical adsorption. Analyzing the band structure of the interacting systems, we found that no significant changes occur in the electronic properties compared to pure graphene. The stability of the molecules was improved due to charge transfer and the decrease of the total energy of the molecules. / Neste trabalho analisamos, teoricamente, via simulação computacional de primeiros princípios, a interação do grafeno com as moléculas de resveratrol e quercetina. Para isso, utilizamos a Teoria do Funcional da Densidade e o método de pseudopotenciais conforme implementados no código computacional SIESTA. O resveratrol é um fármaco antioxidante e vários estudos têm destacado e comprovado os benefícios do resveratrol à saúde. Este flavonóide tem demonstrado propriedades quimiopreventivas, antioxidantes, antiplaquetárias, antifúngicas, anti-inflamatórias, cardioprotetoras, entre outras. A quercetina é o principal flavonóide presente na dieta humana e suas propriedades terapêuticas têm sido estudadas nas últimas décadas, destacando-se o potencial antioxidante, anticarcinogênico e seus efeitos protetores aos sistemas renal, cardiovascular e hepático, sendo que possui também atividade antimicrobiana. Entretanto, estes dois fármacos são bastante instáveis. Neste sentido, a principal motivação do trabalho é utilizar o grafeno com estas duas moléculas de fármacos para suprir a instabilidade das mesmas, pois uma das propriedades precípuas do grafeno é justamente ser eletroquimicamente estável. Nossos resultados mostram que para as configurações mais estáveis, a energia de ligação da quercetina com o grafeno foi de 0,93 eV e para o resveratrol o valor encontrado para a energia de ligação foi de 0,53 eV indicando a ocorrência de interação fraca por meio de adsorção física. Analisando a estrutura de bandas dos sistemas interagentes, observamos que não ocorrem alterações significativas nas propriedades eletrônicas quando comparadas com o grafeno puro. Em relação à estabilidade das moléculas houve uma melhora devido à transferência de carga, à diminuição da energia total das moléculas e ao fato de que não houve alteração significativa na geometria dos sistemas.