Orientador: Maria Cristina Volpato / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-04T22:24:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Shcaira_VanessaRochaLima_D.pdf: 3957457 bytes, checksum: 27bc5d2143e210937c8dd7957ff2b004 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: O objetivo deste estudo cruzado e cego foi avaliar parâmetros cardiovasculares em 20 portadores de hipertensão arterial estágio 1, durante o tratamento periodontal sob anestesia com 3,6 ml de lidocaína 2% com epinefrina 1:100.000 e prilocaína 3% com felipressina 0,03 UI/ml. Foram avaliadas pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD) e freqüência cardíaca (FC) através da MAPA (Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial) e incidência de arritmias cardíacas e depressão / elevação do segmento ST por meio de monitorização eletrocardiográfica contínua por Holter, em quatro sessões: 1a Basal: Holter durante 24h; 2a Simulação: Holter por 24h e MAPA por 5h; 3a e 4a Epinefrina e Felipressina: idem sessão Simulação com tratamento periodontal após anestesia infiltrativa com uma solução em cada sessão, de forma aleatória. Foram comparadas as médias dos resultados de MAPA dos seguintes períodos: 1- antes do atendimento; 2- 10min antes da anestesia; 3- 5min após a anestesia; 4- entre 5 e 10min após a anestesia; 5- entre 10 e 15min após a anestesia; 6- 35min finais do atendimento; 7- 2 horas após o término do atendimento odontológico. Foram também comparadas as médias por minuto de cada arritmia analisada em oito períodos: os 7 primeiros idênticos aos da MAPA mais o período 8. tempo restante. A ansiedade e a dor foram avaliadas, respectivamente, pela escala de ansiedade dental de Corah (em todas as sessões) e a escala de 11 pontos em caixa (na 3a e 4a sessões). Os resultados da MAPA foram submetidos à análise de variância em medidas repetidas no tempo e teste de Tukey. Os valores de Holter e da escala de ansiedade dental de Corah foram submetidos ao teste de Friedman e os resultados da escala de 11 pontos em caixa foram analisados pelo teste Wilcoxon pareado. Foram encontradas diferenças estatisticamente significantes (p<0,05) para: PAS, FC, Extrasístole ventricular isolada (ESVI) e supra-ventricular isolada (ESSVI). PAS foi maior no período de 35min finais do atendimento odontológico em relação ao período de 2h após ao atendimento em todas as sessões de atendimento. FC foi maior no período de 2h após o atendimento em todas as sessões de atendimento. ESVI e ESSVI foram maiores no período do tempo restante. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre períodos equivalentes das sessões de estudo para nenhuma das variáveis. Não houve diferença estatisticamente significante entre as sessões para os valores de ansiedade (p=0,81) e dor, considerando a ordem cronológica das sessões (p=0,33) e as soluções utilizadas (p=l,00). Os resultados mostram que a utilização de anestésicos locais contendo epinefrina ou felipressina, no volume de 3,6 ml, não induz alterações cardiovasculares clinicamente importantes em portadores de hipertensão estágio 1, e assim podem ser usados com segurança nesses pacientes. O controle da dor e da ansiedade é importante para evitar alterações cardiovasculares clinicamente relevantes / Abstract: This double-blind crossover study evaluated cardiovascular parameters of twenty hypertensive patients under periodontal treatment with 3.6 ml of 2% lidocaine with 1:100,000 epinephrine or 3% prilocaine with 0.03UI/ml felypressin. Heart rate (HR), systolic (SBP), and diastolic (DBP) arterial blood pressures were recorded before, during and after the dental treatment by a noninvasive ambulatory blood pressure device (NABPD) and the incidence of cardiac arrhythmias, ST segment depression and elevation were recorded on a continuous Holter monitoring system for 24 hours in the sessions: Basal - the patients were connected to a Holter monitor for 24 hours; Simulation: they were connected to a NABPD for 5 hours and to a Holter monitor for 24 hours; Epinephrine and Felypressin sessions: the monitorization was similar to Simulation session and the subjects received periodontal tteatment after inf1lttation anesthesia with one of the anesthetic solutions each session, at random. The means obtained with NABPD were compared among seven periods of each session: 1- before dental treatment; 2- 10min before anesthesia; 3- 5min after anesthesia; 4- between 5 and 10min after anesthesia; 5- between 10 and 15min after anesthesia; 6- the last 35min of dental treatment and 7- 2h after dental treatment. The means of each electrocardiographic change were compared among eight periods of each session: 1 to 7- the same periods evaluated for NABPD, and 8. remaining time. The Corah dental anxiety scale was applied in all sessions and the pain was measured by using the 11- point box scale in the 3rd and 4th sessions. The results of blood pressure and heart rate were statistically analyzed by ANOV A with repeated measures and Tukey test (p<0.05). The results of Holter monitor and anxiety were compared by the Friedman test (p<0.05) and the values of 11-point box scale were analyzed by paired Wilcoxon test (p<0.05).Statistically significant differences (p< 0.05) were observed for: SBP, HR, ventricular premature beat (VPB) and supraventricular premature beats (SPB). SBP values were higher in the period 6 than period 7 in all sessions. HR values were higher in the period 7 than in the others period in all sessions. VPB and SPB were higher in the period 8 than in other periods. There were no significant differences among equivalent periods of the sessions. No significant differences were observed in relation to anxiety (p=0.81) and pain, considering chronological order of the treatment session (p=0.33) and local anesthetic solution (p=1.00). The results show that the cardiovascular effects of local anesthetics containing epinephrine or felypressin are small and they can be safely used in hypertensive stage 1 patients. The control of pain and anxiety are important to avoid clinically relevant cardiovascular alterations / Doutorado / Farmacologia, Anestesiologia e Terapeutica / Doutor em Odontologia

Orientadores: Francisco Carlos Groppo, Eneida de Paula / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-05T23:31:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Franz-Montan_Michelle_M.pdf: 573727 bytes, checksum: adca86b59035ee8f175fca2d22f1e4f6 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: O objetivo deste estudo cruzado e cego foi avaliar a eficácia da anestesia tópica de ropivacaína a 1% (forma lipossomada ou não) em Odontologia. Trinta voluntários foram submetidos à anestesia tópica com quatro anestésicos, em oito sessões (tratamentos) determinadas aleatoriamente: 20mg de gel de ropivacaína a 1% -Ropi-20, 60mg de gel de ropivacaína a 1% -Ropi-60, 20mg de gel de ropivacaína a 1% encapsulada em lipossomas -RopiLipo-20, 60mg de gel de ropivacaína a 1% encapsulada em lipossomas -RopiLipo-60, 20mg da mistura eutética de lidocaína a 2.5% e prilocaína a 2.5% (EMLA cream AstraZeneca®) - EMLA-20, 60mg de EMLA cream -EMLA-60, 20mg de gel de benzocaína a 20% (Benzotop® DFL) -Benzo-20 e 60mg de gel de benzocaína a 20% -Benzo-60. Cada tratamento foi aplicado no fundo de sulco da região de canino superior direito durante dois minutos; o intervalo entre os tratamentos foi de uma semana. Foram avaliadas a anestesia pulpar, por meio de estímulo elétrico (pulp tester); a dor durante a punção por meio das escalas analógica visual (EAV) e de 11 pontos em caixa (E11); e a anestesia em tecido mole por meio de estímulo físico. A influência do anestésico na resposta pulpar foi avaliada durante 20 minutos após a aplicação do anestésico tópico. Não houve diferença estatisticamente significante entre os tratamentos com relação às escalas EAV e E11 (p>0.05). A duração da anestesia em tecido mole com o EMLA-60 e RopiLipo-60 foi maior (p<0.05) do que com os outros tratamentos. No entanto, entre EMLA-60 e RopiLipo-60 não houve diferença estatisticamente significante (p>0.05). Nenhum dos tratamentos avaliados exerceu efeito anestésico sobre o tecido pulpar. Assim, a ropivacaína a 1% encapsulada ou não em lipossomas apresentaram eficácia semelhante em reduzir a dor à punção em comparação aos outros anestésicos avaliados, no entanto, nas condições avaliadas, nenhum dos anestésicos exerceu influência sobre a resposta pulpar / Abstract: The objective of this blind and crossover study was to evaluate the efficacy of 1% ropivacaine (liposomal and nonliposomal) for topical anesthesia in Dentistry. Thirty healthy volunteers randomly received the following treatments in eight sessions: 20mg of 1% ropivacaine -Ropi-20, 60mg of 1% ropivacaine -Ropi-60, 20mg of liposome encapsulated 1% ropivacaine -RopiLipo-20, 60mg of liposome encapsulated 1% ropivacaine -RopiLipo-60, 20mg of the eutectic mixture of 2.5% lidocaine and 2.5% prilocaine (EMLA cream AstraZeneca®) -EMLA-20, 60mg of EMLA cream -EMLA-60, 20mg of 20% benzocaine gel (Benzotop® DFL) -Benzo-20 and 60mg of 20% benzocaine gel -Benzo-60. At different sessions each treatment was applied in the maxillary-buccal fold of the right canine for two minutes; one week of interval between treatments. Pulpal anesthesia was evaluated using an electrical pulp tester; pain during needle insertion by using a visual analogue scale (VAS) and 11-point box scale (BS-11) and soft tissue anesthesia by using a pinprick test. The influence on pulpal response was assessed for 20 minutes after topical application. There were no statistically significant differences among treatments considering VAS and BS-11 scores (p=0.177 and p=0.179, respectively). RopiLipo-60 and EMLA-60 provided a statistically significant longer duration of topical anesthesia than the other topical agents (p<0.05), however, RopiLipo-60 was not significantly different from EMLA-60 (p>0.05). There was no influence on the pulpal response provided by the topical anesthetics evaluated. Liposome and nonliposomal ropivacaine gel at 1% concentration showed similar efficacy for topical anesthesia in oral mucosa when compared to the other topical anesthetics. However, none of the topical anesthetics evaluated were effective in inducing pulpal anesthesia under the evaluated conditions / Mestrado / Farmacologia, Anestesiologia e Terapeutica / Mestre em Odontologia

Orientadores: Eneida de Paula, Daniele Ribeiro de Araujo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-08T05:30:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cereda_CintiaMariaSaia_D.pdf: 3317518 bytes, checksum: 1cb573479b5b4a3a55d35b358811dcd4 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: O controle da dor é de extrema importância em odontologia, já que a maioria dos procedimentos odontológicos envolve estímulos dolorosos. Com a descoberta dos anestésicos locais, que se caracterizam pela capacidade de abolir a dor sem a perda da consciência, deu-se um grande passo para o avanço da odontologia. Um anestésico local ideal deve apresentar ação anestésica duradoura (suficiente para os procedimentos operatórios) e baixa toxicidade. Várias pesquisas têm sido desenvolvidas com anestésicos locais objetivando prolongar a duração de seu efeito e diminuir sua toxicidade. Um caminho muito promissor foi aberto com o desenvolvimento de formulações anestésicas de liberação prolongada, utilizando carreadores como lipossomas, que mantêm o fármaco por mais tempo e em maior concentração no sítio de ação. Este trabalho teve por finalidade preparar formulações de liberação prolongada do anestésico local prilocaína, muito usado em odontologia. Objetivouse: (i) preparar prilocaína encapsulada em lipossomas; (ii) caracterizar físicoquimicamente essa formulação, (iii) avaliar a atividade terapêutica, com testes de nocicepção em animais e (iv) avaliar a formulação quanto à estabilidade e à toxicidade local. Após a preparação, testes de caracterização físico-química demonstraram a interação da prilocaína com os lipossomas. Com a técnica de Ressonância Paramagnética Eletrônica pôde-se observar um decréscimo de 11% no parâmetro de ordem da membrana lipossomal, em presença do anestésico local. Com a análise por espalhamento de luz quase-elástico (light scattering) observou-se que as vesículas lipossomais apresentaram diâmetro médio de 382nm (±30), que não sofreu variação significativa (p>0,05) após encapsulação da prilocaína. Ensaios de liberação in vitro evidenciaram taxa de liberação mais lenta para a prilocaína lipossomal (equilíbrio em 90 min) que para prilocaína em solução (60 min). Análises por light scattering (p>0,05), de peroxidação lipídica (p>0,05) e ressonância magnética nuclear de prótons (H1-NMR) mostraram que, após processo de esterilização em autoclave, a prilocaína lipossomal permaneceu estável por um período de 30 dias após a preparação. Esses experimentos não mostraram diferenças na estabilidade físico-química da prilocaína ou da preparação lipossomal, estéreis ou não. Testes de bloqueio do nervo infraorbital em ratos e de tail-flick em camundongos revelaram maior efeito analgésico para a prilocaína lipossomal em relação à prilocaína em solução (p<0,001 e p<0,05, respectivamente). Já em comparação com a formulação comercial de prilocaína ¿ que contém o vasoconstritor felipressina -não ocorreram diferenças significativas (p>0,05) para o efeito da prilocaína lipossomal. A avaliação da toxicidade local em ratos mostrou que a prilocaína lipossomal não provocou edema de pata, quando comparada com soluções controle: salina, tampão, prilocaína em solução e lipossoma (p>0,05). Na avaliação histológica da mucosa oral dos ratos, não houve diferença significativa (p>0,05) entre os animais tratados com prilocaína lipossomal e seus controles. Com esses resultados, pôde-se concluir que a encapsulação de prilocaína em lipossomas aumentou a duração do bloqueio nervoso sensorial sem induzir o aumento na toxicidade local, podendo ser considerada mais uma opção no arsenal já disponível para a anestesia local em odontologia / Abstract: Pain control is an extremely important issue in dentistry since most of the dentistry procedures involve painful stimuli. The discovery of local anesthetics, which have the capability of abolishing the pain without loosing the consciousness, meant a major step in dentistry advance. An ideal local anesthetic must present lasting anesthetic action (long enough for surgery procedures) and low toxicity. Many researches have been developed with local anesthetics aiming at the prolongation of their anesthetic effect duration and decrease of their toxicity. A very promising path was open with the development of long-acting local anesthetics formulations, using carriers as liposomes that are able to enhance the bioavailability, to reduce the systemic toxicity and to increase the local anesthetic half-life in vivo. This present study comprised (i) the preparation of liposomal prilocaine ( a local anesthetic widely used in dentistry) formulation, (ii) the physicochemical characterization of the formulation, (iii) the assessment of its anesthetic efficacy and (iv) the evaluation of its physicochemical stability, as well as of its toxic effects. After preparation, the physicochemical characterization showed the prilocaine-liposome interaction. Electron spin resonance results showed a decrease in the order parameter of liposomal membrane, in presence of prilocaine. Laser light-scattering analysis revealed a vesicle population of liposomes with 382nm (± 30) diameter, without size changes after prilocaine incorporation. In the in vitro drug release assay, the liposomal formulation led to a slower release rate of prilocaine compared to its plain formulation. Equilibrium was delayed from 60 min (prilocaine in solution) to 90 min with the drug delivery system. Liposomal prilocaine was found to be stable up to 30 days after preparation, according to the analysis by laser light scattering (p > 0.05), thiobarbituric acid reactions (p > 0.05) and H1-nuclear magnetic resonance, once these assays did not show differences on physicochemical stability of prilocaine in solution or prilocaine liposomal, sterilized or not. Rat infraorbital nerve blockade and mice tail-flick tests revealed that a prolonged anesthetic effect was produced by liposomal prilocaine in comparison to prilocaine in solution (p<0,001 e p<0,05, respectively). However, no statistical differences were found after comparison between liposomal prilocaine and vasoconstrictor-containing prilocaine (p>0,05). Local toxicity evaluation in rats showed that the liposomal prilocaine did not evoke rat paw edema when compared to the control groups: saline, Hepes buffer, prilocaine in solution and liposome (p > 0.05). There were no statistical differences (p > 0.05) between lipossomal prilocaine and their controls, in histological evaluation of rat oral mucous. In conclusion, the prilocaine encapsulation in liposomes enhanced the nerve sensorial blockade, without increasing local toxicity. Liposomal prilocaine can, therefore, be considered an option to local anesthesia in dentistry / Doutorado / Bioquimica / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

A associação do anestésico local (AL) com hialuronidase é muito utilizada em oftalmologia melhorando a eficácia anestésica. Foi demonstrado que uma fração muito pequena das moléculas de AL injetadas atingem o feixe nervoso e o restante se difunde para os tecidos ao redor. O objetivo deste estudo foi verificar se a hialuronidase 75 UTR é capaz de prolongar a duração de ação anestésica quando injetada antes da regressão do efeito AL. Foram realizadas 40 cirurgias de terceiros molares inferiores bilaterais e simétricos, pelo mesmo operador, utilizando-se mepivacaína 2% com epinefrina para bloqueio pterigomandibular, em 20 pacientes saudáveis. Para cada cirurgia foi injetada aos 40 minutos, hialuronidase ou placebo, de modo duplo-cego. Utilizou-se estímulo elétrico na polpa para a avaliação da anestesia pulpar e estímulo mecânico (picada) na gengiva. Os testes foram feitos no pré-molar inferior, colateral à cirurgia. Em ambos tecidos avaliados, a duração da anestesia com hialuronidase foi maior (p<0,01) do que com o placebo. Indiretamente, estes resultados são um indício de que a hialuronidase redireciona as moléculas de AL para a fibra nervosa, prolongando o tempo de bloqueio nervoso. Nestas condições experimentais, pode-se concluir que, a hialuronidase prolonga a duração de ação anestésica local. / The association of local anaesthetic (LA) with hyaluronidase is widely used in ophthalmic anaesthesia improving its efficacy. It was demonstrated that a fraction of molecules of the LA applied reached the nerve and the others spreads out to the tissues around. Our purpose was to verify if hyaluronidase (75 TRU) is able to prolong the duration of anaesthesic action when it was injected immediately before the end of pulpal anesthesia. It was realized 40 bilateral and symmetrical third inferior molar surgeries by the same operator, with 2% mepivacaine with epinephrine to block inferior alveolar nerve , in 20 healthy patients. In each surgeries was injected at 40 minutes hyaluronidase or placebo, in a double blinded manner. It was used electrical stimulus to evaluate pulpal anesthesia, and was done mechanical stimulus (pick) to evaluated gingival anaesthesia. The tests were done in the inferior premolar, collateral side to the surgery. In both tissues, the duration of action with hyaluronidase was longer (p<0.01) than placebo. Indirectly, these outcomes indicate that hyaluronidase redirects the molecules of LA to the nervous fiber. Regarding these experimental conditions, it is possible to conclude that hyaluronidase induce long-term local anesthesia.

Orientadores: Daniele Ribeiro de Araujo, Eneida de Paula / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-19T03:33:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Stoco_SheilaMaria_M.pdf: 3477145 bytes, checksum: 52055c23ee448699937dcc50fc0739fc (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Durante muito tempo, acreditou-se que a função primordial da pele era comportar-se como barreira a agentes químicos, físicos e microbiológicos. Hoje, entretanto, esta concepção mudou e verifica-se que a pele apresenta-se como uma estratégia para a administração cutânea de fármacos, possibilitando a utilização de formas farmacêuticas auto-administráveis, o que facilita a adesão ao tratamento quando se necessita de administrações repetidas. A ropivacaína (RVC), objeto desse estudo, é um anestésico local que além de induzir menor toxicidade ao sistema nervoso central e cardiovascular, não apresenta inconvenientes quanto aos efeitos adversos como metemoglobinemia e potencial alergênico causados pela benzocaína e lidocaína. Dessa forma, este trabalho teve por objetivo desenvolver formulações contendo o anestésico local RVC para uso tópico, uma vez que não há forma comercial disponível. Sendo assim, a RVC foi associada a diferentes promotores de absorção ou a carreadores como nanopartículas de alginato-quitosana. Fatores como baixo potencial tóxico, alta permeabilidade através da pele, rápido início de ação e efeito prolongado do bloqueio anestésico foram avaliados para possível aplicação clínica. Os resultados de permeação in vitro mostraram que as formulações de RVC com promotores de absorção (mentol, polietilenoglicol-PEG 600, polietilenoglicol-PEG 400 e PEG 600 associado a Span® 20) apresentaram rápido início de ação. A duração do bloqueio sensorial (tail flick) induzido por essas formulações foi significativo, com tempo de analgesia superior a 400 minutos, o que reflete um período desejável e satisfatório para aplicação tópica. No entanto, em termos de potencial citotóxico, as formulações com PEG 600 e PEG 600 associado a Span® 20 evidenciaram viabilidade celular inferior a 50 % tanto em cultura de fibroblastos quanto em cultura celular de melanoma. Esses dados de citoxicidade mostram potencial irritativo para a pele e podendo inviabilizar essas formulações em termos de aplicação na prática clínica. A formulação com mentol não foi avaliada em termos de citotoxicidade em decorrência da insolubilidade do mentol nos meios de cultura DMEM (fibroblastos) e RPMI 1640 (células de melanoma). A RVC (2%) encapsulada em nanopartículas de alginato-quitosana mostrou o melhor perfil de permeação dentre todas as formulações desenvolvidas neste trabalho tanto em relação à velocidade de permeação e tempo para início de ação. Com referência ao potencial tóxico, a RVC 2% encapsulada em nanopartículas apresentou valores de viabilidade celular que assinalam citotoxicidade inferior a 50% tanto em fibroblastos quanto em células de melanoma Esses dados indicam baixo potencial irritativo na pele e possibilidade de aplicação clínica. Além disso, a avaliação farmacológica mostrou que o tempo de analgesia foi superior a 600 minutos, o qual confirma a efetividade anestésica da formulação desenvolvida para anestesia tópica. Dessa forma, os resultados demonstram que a incorporaçao de RVC em nanopartículas de alginato-quitosana apresenta viabilidade para aplicação clínica devido aos excelentes resultados observados, os quais evidenciam boa penetração através da pele, rápido inicio de ação, toxicidade dérmica reduzida e tempo de analgesia prolongado / Abstract: For a long time, the main function of the skin was acting as a barrier to chemical, physical and microbiological agents. However, nowadays, this concept has changed and the skin is presented as an important strategy as route of administration for several drugs, allowing the use of self-administered dosage forms, which enhances the compliance to the treatment, specially when frequent administrations are necessay. Ropivacaine (RVC), object of this study, is a local anesthetic able to induces less toxicity effects to the cardiovascular and to the central nervous system without inducing adverse effects such as methemoglobinemia neither allergenic potential similar to those of benzocaine and lidocaine. Thus, this work aimed to develop local anesthetic formulations containing the RVC, since there is no topical formulation commercially available for this drug. Therefore, RVC was associated with different permeation enhancers or nanocarriers such as alginate-chitosan nanoparticles. Factors such as low toxic potential, high permeability across the skin, fast onset of action and prolonged effect of anesthesia were evaluated for possible clinical application. Results from in vitro permeation showed that RVC formulations with absorption enhancers (menthol, polyethylene glycol-PEG 400, PEG 600 and PEG 600 associated with Span® 20) showed fast onset of action. The duration of sensory block (tail flick) induced by these formulations was significant, with a time of analgesia than 400 minutes, a period which reflects desirable and suitable for topical application. However, in terms of cytotoxic potential, the formulations with PEG 600 and PEG 600 associated with Span® 20 showed cell viability below 50% both in culture of fibroblasts and melanoma cells. These data show cytotoxicity to skin irritant and can derail these formulations in terms of application in clinical practice. The menthol formulation was not evaluated in terms of cytotoxicity due to the insolubility of menthol in the DMEM culture medium (fibroblasts) and RPMI 1640 (melanoma cells). RVC 2% encapsulated in alginate-chitosan nanocapsules showed the best permeation profile of all the formulations developed in this work in terms of permeation rate and time to onset of action. Regarding to the toxic potential, RVC 2% encapsulated in nanoparticles showed values of cell viability lower than 50% cytotoxicity in melanoma cells and fibroblasts cultures. These data indicate low toxic potential to the skin and possible advantages on clinical application. In addition, the tail-flick test showed that the duration of analgesia was greater than 600 minutes, which confirms the effectivity of this anesthetic formulation for topical anesthesia. Our results demonstrated that RVC encapsulated in alginate-chitosan nanoparticles presented potential for clinical application due to the excellent results regarding to penetration through the skin, fast onset of action, reduced dermal toxicity and prolonged duration of analgesia / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

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Orientador: Michelle Bianchi de Moraes / Coorientador: Fernando Vagner Raldi / Banca: José Benedito Oliveira Amorim / Banca: Renata Amadei Nicolau / Resumo: A eficácia do controle da dor em exodontias de terceiros molares está associada ao tipo e concentração do anestésico local. No entanto a taxa de sucesso pode variar de acordo com o anestésico usado, influenciando no controle da dor, nos índices de complicações, entre elas a parestesia, e alterações sistêmicas do paciente. Este estudo clínico controlado em boca dividida, comparou o uso dos anestésicos locais cloridrato de articaína 4% e do cloridrato de mepivacaína 2%, ambos com epinefrina 1:100.000, para a anestesia local em exodontias de terceiros molares inferiores. Vinte pacientes, de ambos os gêneros, com idade média de 21 anos, com terceiros molares inferiores bilaterais em posições semelhantes de acordo com as classificações de Winter e Pell & Gregory, foram submetidos às cirurgias para exodontias, em consultas separadas, com cada um dos lados (direito e esquerdo) randomizados e alocados em dois grupos diferentes, denominados: Grupo 1ART (articaína 4%) e Grupo 2MEP (mepivacaína 2%). Os parâmetros de comparação foram: índice de dor, medida por meio de Escala Visual Analógica (EVA) no trans e pós-operatório imediato; também análise da eficácia anestésica, parâmetros hemodinâmicos, complicações durante e após a cirurgia, dentre os quais se enquadram a ocorrência de parestesia pós-operatória, e a satisfação do paciente e do operador. Não foram encontradas diferenças significativas nos índices de dor na comparação entre os dois anestésicos. O controle da dor foi mais efetivo... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The efficacy of pain control in third molars is associated with the type and concentration of local anesthetic. However, success rates may vary according to the anesthetic used, influencing pain control, complication rates, including paresthesia and systemic changes of the patient. This split-mouth controlled clinical study compared the use of local anesthetics with 4% articaine hydrochloride and 2% mepivacaine hydrochloride, both with epinephrine 1: 100,000, for local anesthesia in lower molar extractions. Twenty patients of both genders, with an average age of 21 years, with three bilateral inferior inferiors in the limits according to the statistics of Winter and Pell & Gregory, underwent extraction surgeries, in collected consultations, with each one of them. The following sides (right and left) were randomized and allocated into two different groups, namely: Group 1ART (4% articaine) and Group 2MEP (2% mepivacaine). The comparison parameters were: pain index, measured by Visual Analogue Scale (VAS) in the trans and immediate postoperative period; also analysis of anesthesia efficacy, hemodynamic parameters, adverse events during and after surgery, which include the occurrence of postoperative paresthesia and patient and operator satisfaction. No significant differences were found in the comparison rates between two anesthetics. Pain control was more effective with in 2 hours of the immediate postoperative period and a smaller volume of mepivacaine was required to perform... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Local anesthetics (LAs) are necessary for the regional anesthesia, spinal anesthesia, and pain management. However, the application of LAs may cause neurotoxicity and result in postoperative neurological complications. Lithium is a mood stabilizer for the treatment of bipolar disorder and may exert neuroprotective effects. In this study, we evaluated the effects of lithium on bupivacaine (a frequently used LAs)-induced injury in mouse neuroblastoma neuro 2a (N2a) cells. N2a cells were treated with bupivacaine in the presence or absence of lithium. After treatment, the cell injury was evaluated by examination of viability, morphology changes, and nuclear condensation. The levels of mitochondrial transmembrane potential (δψm) and activation of phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/ threonine-serine protein kinase B (Akt) and extracellular signal-regulated kinase (ERK) were also examined. In a separate experiment, we investigated the effect of Akt and ERK inhibition on cell injury after bupivacaine and lithium treatment. Pretreatment of N2a cells with lithium significantly attenuated bupivacaine-induced cell injury. Lithium pretreatment completely reversed the suppression of PI3K/Akt and ERK signalings and significantly prevented the decline of δψ m in N2a cells after bupivacaine treatment. More importantly, pharmacological inhibition of Akt and ERK diminished the protective effect of lithium against bupivacaine-induced neuronal death. Our data suggest that lithium pretreatment provides a protective effect on bupivacaine-induced neuronal cell injury. This action of lithium is mediated through, at least in part, the activating of PI3K/Akt- and ERK-dependent mechanisms. Because lithium is a clinically proved safety drug for neurons, it is worthwhile to identify whether coadministration of LAs with lithium will decrease the risks of LAs-induced postoperative neurological complications in clinic practice.

Despite being integral to the practice of surgery, the mechanisms by which general anesthetics mediate their effects remain unknown. For this reason, it is difficult to predict adverse side-effects and to determine how treatment should be modified for specific patient populations. Recent clinical studies have reported post-operative neuropsychological and behavioral abnormalities in children and protracted periods of post-operative cognitive decline in elderly patients. Definitively linking these post-operative consequences to the agents used to induce anesthesia has been difficult, due to a lack of proper clinical controls and an abundance of confounding health factors. Animal studies, have repeatedly shown that general anesthetics can be neurotoxic and lead to lasting impairments in learning and memory acquisition in both the very young and old. However, the scope and causes of these post-exposure impairments and the reasons why age seems to measurably affect outcomes remain unclear. Here we employ multi-neuronal fluorescence imaging in the nematode Caenorhabditis elegans to measure changes in neuronal activity and connectivity across the animal’s nervous system, following exposure to the volatile anesthetic isoflurane during neurodevelopment and senescence. Employing transgenic expression of the fluorescent calcium indicator GCaMP6s, we measure neuronal activity of specific command interneurons as well as across the majority of the nervous system with single cell resolution. Isoflurane exposure during developing, results changes in the transition rate between neuronal activity states and an overall increase in excitatory connectivity. Importantly these effects are dependent on cellular stress pathways involved mTOR and daf-16 but not on apoptotic cell death (medatied by ced-3). Measuring neuronal activity across the animals lifespan, we identify substantial age-related alterations to neural activity, connectivity and functional organization of the system. These include a progressive loss of system-wide organization and a corresponding shift in individual neuron activity toward higher frequencies. We also observe a specific loss of anti-correlative (i.e. inhibitory) signaling between neurons, resulting in an overall shift in the excitatory/inhibitory balance of the system. In support of this, we find that application of the GABAA agonist muscimol diminishes certain aspects of nervous system decline in aged animals. We further identify genes that either hasten or delay the progression toward senescent neural activity patterns, including the presynaptic voltage-gated Ca2+ channel UNC-2/CaV2, and also CED-4, a key mediator of the conserved cell-death pathway. Finally, imaging post-exposure consequences of isoflurane during senescence reveals long term effects on neuronal signaling that involved a decrease in excitatory connectivity, the opposite of what is observed during development. We conclude that anesthetic exposure during development cause permanent alteration in neuronal activity and signaling which involves cellular stress pathways but that these effects are distinct from long-term effect of anesthetic exposure we observe in age animals. Our studies also begin to define the changes in neuronal dynamics with age and demonstrate the importance of excitatory/inhibitory balance in this processes. Through comprehensive multi-neuronal imaging in C. elegans, we are able to measure the progressive breakdown of neuronal activity and system dynamics with age and isoflurane exposure and begin to identify the cellular processes and changes in synaptic signaling that contribute to these declines. Moreover, we leverage this platform to gain insight into the age-dependency of isoflurane-induced insult to neural systems.

M.S.