A estimulacao transcraniana por corrente continua (ETCC) e uma tecnica nao-invasiva de estimulacao cerebral que consiste na aplicacao de uma corrente eletrica de baixa intensidade atraves de eletrodos colocados sobre a cabeca, levando a efeitos neuromodulatorios e de neuroplasticidade. Avaliamos o papel da ETCC no transtorno depressivo maior (TDM), uma condicao prevalente e cronica, atraves de um ensaio clinico duplo-cego, 2 x 2 (fatorial), com uma intervencao farmacologica (sertralina 50mg/dia) e uma nao-farmacologica (ETCC), comparando, portanto a eficacia e seguranca da ETCC ativa vs. simulada, vs. sertralina e da combinacao ETCC/sertralina vs. demais. Dos 850 voluntarios iniciais, incluimos aqueles com depressao moderada/grave, baixa ideacao suicida, ausencia de outras co-morbidades psiquiatricas e clinicas e que nao usavam (ou aceitaram retirar) medicacoes antidepressivas. Nao incluimos aqueles usando sertralina. Randomizamos os 120 participantes em 4 grupos: ETCC simulada/placebo (placebo), ETCC simulada/sertralina (sertralina), ETCC ativa/placebo (ETCC), ETCC ativa/sertralina (tratamento combinado). A ETCC foi aplicada em 2mA/25cm2, sendo o anodo e o catodo posicionados sobre as areas correspondentes ao cortex dorsolateral pre-frontal esquerdo e direito, respectivamente, por 30 minutos diarios, por dez dias consecutivos, excluindo finais de semana. Apos este periodo, duas outras estimulacoes, em semanas alternadas, foram realizadas ate o fim do estudo (6a semana). A ETCC simulada foi realizada da mesma maneira que a ETCC ativa, mas o aparelho era desligado apos 30 segundos iniciais. 103 participantes terminaram o estudo, sendo a analise estatistica por intencao de tratamento. A escala de depressao de Montgomery-Asberg (MADRS) foi o desfecho primario. No inicio, os quatro grupos eram semelhantes. Na 6a semana, o grupo tratamento combinado foi estatisticamente superior (p0,01 para todas as comparacoes) aos grupos placebo (diferenca de 11,5 pontos, Intervalo de Confianca [IC] 95%= 6-17), sertralina (8,5 pontos, IC 95%= 2,9-14) e ETCC (5,9 pontos, IC 95%= 0,36-11,43). ETCC e sertralina nao foram diferentes entre si (2,6 pontos, IC 95%=-2,9 a 8,1, p=0,35). Os resultados medidos por outras escalas foram semelhantes. Apenas vermelhidao na pele na regiao da estimulacao foi um efeito adverso mais observado na ETCC ativa. Os grupos tiveram desempenho semelhante nos testes cognitivos realizados, porem, de sete episodios de hipomania/mania, cinco foram no tratamento combinado. Nos estudos auxiliares, a ETCC nao levou a alteracoes na variabilidade da frequencia cardiaca (medida no inicio e ao fim do tratamento), tambem sugerindo seguranca da tecnica. Alem disso, observamos uma interacao entre o gene transportador da serotonina e a resposta a ETCC, sendo que o alelo curto (s) associou-se a uma pior resposta. Nao observamos interacoes com o polimorfismo Val66Met do BDNF. Finalmente, no estudo de seguimento, dos 42 pacientes que receberam ETCC quinzenal, por 3 meses, seguida de mensal, por 3 meses, a recaida foi de 47%. Em conjunto, os resultados demonstram que, na depressao aguda, a ETCC ativa e superior a simulada, comparavel a sertralina, e o tratamento combinado, superior aos demais. Clinicamente, a ETCC poderia substituir antidepressivos nos pacientes que nao toleram, nao podem ou nao desejam toma-los, ou combinada a estes, por exemplo, no tratamento de episodios graves / Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive technique of brain stimulation that applies a weak, direct electric current over ones scalp through electrodes, leading to neuromodulatory and neuroplastic effects. We evaluated the role of tDCS as a treatment for major depressive disorder (MDD), a chronic, prevalent condition, through a double-blind, 2x2 (factorial) trial, with one pharmacological (sertraline 50mg/day) and one non-pharmacological (tDCS) intervention; therefore comparing the efficacy and safety of active vs. sham tDCS, vs. sertraline and the combination active tDCS/sertraline vs. other interventions. Of 850 volunteers, we included only those with moderate-tosevere depression, low suicidal ideation, absence of other psychiatric and medical comorbidities and also those either not currently on antidepressants or using and agreeing to discontinue their use. We did not enrol patients on sertraline. The 120 patients were randomized into 4 groups: tDCS sham/placebo (placebo), tDCS sham/sertraline (sertraline), active tDCS/placebo (tDCS) and active tDCS/sertraline (combined treatment). TDCS was applied at 2mA/25cm2, with the anode and the cathode over the left and right dorsolateral prefrontal cortex, respectively, per 30 minutes daily, per 10 weekdays. Thereafter, tDCS was applied every other week, until the endpoint at 6 weeks (i.e., two extra sessions). For sham tDCS, the device was turned off after 30 seconds of stimulation. We performed an intention-to-treat analysis in the 103 patients who finished the study. The Montgomery- Asberg depression rating scale (MADRS) was the primary outcome. The four groups were similar at baseline. At week 6, the combined treatment group was significantly more effective (p0.01 for all comparisons) than placebo (mean difference of 11.5 points, 95% Confidence Interval [CI] =6-17), sertraline (8.5 points, 95% CI=2.9-14) and tDCS (5.9 points, 95% CI=0.36-11.43). TDCS and sertraline presented similar efficacy (2.6 points, 95% CI=-2.9 to 8.1, p=0.35). Other depression scales yielded similar results. The only adverse effect significantly more observed in the active tDCS was skin redness on the stimulated scalp region. The groups had similar performance in the cognitive assessments; although 5 of 7 (hypo)manic episodes were in the combined treatment group. The ancillary studies showed that tDCS treatment did not change heart rate variability (measured at baseline and endpoint), further suggesting that the intervention is safe. Moreover, there was an interaction between the short allele (s) of the serotonin transporter gene (5-HTTLPR) and lower tDCS antidepressant response; no association was observed with the Val66Met BDNF genotypes and tDCS response. Finally, we followed 42 patients for up to 24 weeks, performing tDCS sessions every other week for 3 months and then each month per 3 months, with a relapse rate of 47%. Taken together, these results showed that, for the acute depressive episode, active tDCS is more effective than sham, as effective than sertraline, and less effective than the combined treatment, which is the most effective. In clinical settings, tDCS could be either a substitutive treatment for antidepressants in patients that cannot or would not use them, or as an augmentative treatment that, combined with antidepressants, could boost clinical response in severe cases

O cloridrato de mianserina é um fármaco utilizado no tratamento da depressão e depressão associada a ansiedade. Seu efeito antidepressivo é atribuído, principalmente, ao bloqueio dos receptores 2-adrenérgicos pré-sinápticos e à atividade antagonista nos receptores de serotonina. A mianserina é classificada como um antidepressivo atípico, tendo como base o seu mecanismo de ação nãodefinido. A análise de fármacos é fundamental nas diversas fases do desenvolvimento farmacêutico e a literatura pesquisada apresenta poucos relatos de determinação quantitativa e estudos de estabilidade deste fármaco na forma farmacêutica comprimido revestido. Assim, objetivou-se o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação qualitativa e quantitativa por espectrofotometria na região do ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC). Inicialmente foi realizada a caracterização da substância química de referência (SQR) de cloridrato de mianserina por espectroscopia de absorção na região do infravermelho (IV), análise térmica por calorimetria exploratória de varredura (DSC), determinação da faixa de fusão, espectrometria de massas e ressonância magnética nuclear. Além disso, o trabalho apresenta o ensaio de dissolução e o estudo da estabilidade do fármaco nos comprimidos revestidos com isolamento e identificação do produto de degradação majoritário obtido em condições oxidativas. A identificação do produto de degradação majoritário foi realizada por cromatografia líquida de ultraperformance (UPLC) acoplado à espectrometria de massas (EM). / Mianserin hydrochloride is a drug for the treatment of depressive illness and depression associated with anxiety. Its antidepressant effect is mainly attributed to presynaptic alfa-2-adrenoreceptor blocking activity and serotonin receptors antagonism. Mianserin is classified as an atypical antidepressant, based on its mechanism of action not defined. The drug analysis is necessary in all steps of the pharmaceutical development and the literature has few reports of quantitative determination and stability studies of this drug in pharmaceutical formulation. Thus, the objective was the development and validation of analytical methods for qualitative and quantitative determination by UV spectrophotometry, liquid chromatography (LC) and capillary electrophoresis (CE). Initially was performed the characterization of mianserin reference standard by infrared spectroscopy (IV), thermal analysis by differential scanning calorimetry (DSC), determination of melting range, by mass spectrometry (MS) and by nuclear magnetic resonance techniques. Besides, it presents a dissolution test and stability study of the drug in coated tablets by the isolation and identification of the major degradation product from oxidative conditions. The identification of the major degradation product was performed by ultra high performance liquid chromatography (UPLC) coupled to tandem mass spectrometry (MS).

O uso de fármacos durante a lactação é uma prática comum; porém, os tratamentos farmacológicos impõem grandes dúvidas tanto aos profissionais quanto às nutrizes sobre a segurança do uso destes durante este período. A amamentação é uma forma de vínculo entre mãe e bebê e está associada a diversos benefícios nutricionais, imunológicos, cognitivos, psicoafetivos, econômicos e sociais. A depressão é um problema clínico importante durante o período pós-parto, e a vulnerabilidade para o início ou recorrência de sintomas depressivos aumenta a possibilidade de uso de psicofármacos enquanto ocorre a lactação. Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina são comumente prescritos para o tratamento destes quadros depressivos, entre eles fluoxetina, sertralina, citalopram e paroxetina, sendo que a maioria destes é excretada no leite materno e há grande variabilidade na quantidade de analitos que pode ser recebida pelo lactente. Bupropiona é um fármaco antidepressivo utilizado para o tratamento do tabagismo e quadros depressivos e tem sua excreção ao leite materno relatada em literatura. Métodos bioanalíticos para determinação da excreção de fármacos antidepressivos foram desenvolvidos e validados por cromatografia líquida acoplada a espectrômetro de massas e cromatografia líquida com detecção ultravioleta. Estes métodos demonstraram serem seletivos, lineares, precisos e exatos, com limites de quantificação de 5 ng/mL (fluoxetina, citalopram e bupropiona) e 20 ng/mL (sertralina e paroxetina) para método por LC-MS e de 200 ng/mL para todos os analitos no método por CLAE-UV. As amostras de leite materno foram coletadas em Banco de Leite de mães que declararam utilizar fluoxetina ou sertralina ou paroxetina e analisados. Os dados de concentração encontrados para os fármacos referidos estão dentro da faixa encontrada em literatura confirmando sua excreção no leite materno. Paroxetina apresentou valores abaixo do limite de quantificação. Das concentrações encontradas no leite materno, foram estimadas as doses absolutas e relativas no lactante, sendo que os resultados demonstraram baixos valores em relação a estas estimativas, podendo os fármacos analisados ser considerados seguros para manutenção do uso durante a lactação. Foi também detectada nas análises por LC-MS a presença de norfluoxetina, metabólito da fluoxetina, confirmando sua excreção nesta matriz. / The use of medications during lactation is a common practice; however pharmacological treatments impose serious doubts to both, professionals and nursing mothers, about the safety of drugs use during this period. Breastfeeding is a natural form of bonding between mother and baby and it is associated with many nutritional, immunological, cognitive, psychoemotional, social and economic benefits. Depression is a major clinical problem during the postpartum period and the vulnerability to onset or recurrence of depressive symptoms increases the possibility of psychotropic drug use during lactation. Selective inhibitors of serotonin reuptake are commonly prescribed for the treatment of depressive disorders, including fluoxetine, sertraline, citalopram and paroxetine. Most of these drugs are excreted in breast milk and there is great variability in the amount of analytes that can be received by the infant. Bupropion is an antidepressant used for tabagism treatment and for depression symptoms; it is also described in literature its excretion into breast milk. Bioanalytical methods for determining the excretion of antidepressants were developed and validated by liquid chromatography coupled to mass spectrometry and liquid chromatography with ultraviolet detection. These methods proved to be selective, linear, precise and accurate with quantification limits of 5 ng/mL (fluoxetine, citalopram e bupropion) and 20 ng/mL (sertraline e paroxetine) for LC-MS method and 200 ng/mL for all analytes in the CLAE-UV method. Human milk samples were collected in milk banks from mothers to which the antidepressants fluoxetine or sertraline or paroxetine were administered, and the concentrations in this matrix were verified. Found concentrations were within the range described in the literature confirming their excretion in the breast milk. Paroxetine presented values less than limit of quantification. From the found concentrations, the absolute and relative doses in nursing were estimated. The results showed low values for these estimates and so the analyzed drugs can be considered safe to continue use during lactation. The presence of norfluoxetine, a metabolite of fluoxetine, was also detected by LC-MS, confirming its excretion in this matrix.

INTRODUÇÃO: O Transtorno depressivo maior (TDM) acarreta malefícios na saúde física e na vida social do paciente levando-os ao isolamento, reduzindo sua capacidade física e profissional e aumentando o risco de morte. Sabe-se também da importância do exercício físico na manutenção da qualidade de vida e, mais recentemente sugerido como terapêutica adjuntiva na depressão. A maioria dos indivíduos deprimidos pode ser beneficiada com a prática de exercícios físicos, uma vez que sob o ponto de vista fisiológico, estes indivíduos apresentam uma capacidade aeróbica debilitada e alta propensão para a síndrome metabólica. Neste sentido, evidências apontam para o papel do exercício físico aeróbio como regulador dos níveis de monoaminas, cortisol e fatores neurotróficos, mecanismos semelhantes aos dos antidepressivos. Também são conhecidos seus efeitos na melhora de parâmetros cardiopulmonares, funções cognitivas, promoção da autoestima, interação social, entre outros benefícios na promoção do estado de saúde desses indivíduos. Entretanto, a maioria dos estudos realizados com objetivo de entender a real condição do exercício físico frente à melhora dos sintomas de depressão é criticada por falhas metodológicas e limitações, além de serem imprecisos quanto ao período e intensidade necessária de treino para que ocorram adaptações positivas. Portanto, este estudo propôs-se a minimizar estas críticas recorrentes avaliando uma amostra homogênea de pacientes com TDM e observando eventuais modificações em parâmetros biológicos, após treinamento físico aeróbio sistematizado associado à farmacoterapia. OBJETIVO: Avaliar a eficácia clínica do exercício físico supervisionado associado à farmacoterapia no tratamento da depressão maior. MÉTODOS: 40 pacientes de ambos os sexos (31 mulheres), idades entre 18 e 55 anos (38,65±9,96) iniciaram monoterapia com sertralina e foram avaliados por quatro semanas. A amostra foi dividida em grupo intervenção (GI- n=20) que foram medicados e participaram do treinamento físico aeróbio, e grupo controle (GC- n=20) que utilizou apenas a farmacoterapia. Os pacientes foram avaliados no início e fim do programa por meio da escala de Hamilton-17 itens (HAM-D-17), Inventário de Depressão de Beck (BDI), escala de Impressão Clínica Global (CGI) e parâmetros de aptidão cardiorrespiratória. Para se obter a melhor expressão dos índices de avaliação funcional dos pacientes de ambos os grupos usamos a ergoespirometria, teste que determinou as variáveis respiratórias, metabólicas e cardiovasculares de cada paciente. RESULTADOS: Após 4 semanas de exercício aeróbio supervisionado houve redução significativa (p < 0,05) nas escalas de HAM-D-17 e BDI, entre os momentos inicial e final, tanto no GI como no GC. Não foi encontrada diferença significante entre os grupos quanto à resposta ao tratamento (p > 0,99) ou remissão do episódio depressivo (p = 0,695). Entretanto, a redução dos sintomas de depressão foi mais acentuada no GI (- 43,2%) mesmo este grupo tendo utilizado uma dose de antidepressivo menor que o GC (p = 0,004). Houve alteração significativa dos parâmetros cardiopulmonares no GI [ (VO2máx- p < 0,001, PO2- p= 0,008, LV2 (VO2) - p=0,010) ]. Não foi encontrado correlação entre o delta HAM-D-17 e o delta VO2máx. (r = -0,179; p = 0, 270; n = 40), mas, uma correlação significativa (p < 0,05) foi observada entre as variáveis delta LV2 (VO2) e delta BDI, no GI (r = -0,458; p= 0,042). Quanto à predição de resposta, o índice de massa corpórea (IMC) inicial apresentou relação linear com o delta HAM-D-17 (p=0,01). CONCLUSÃO: Embora não tenha havido uma associação significativa entre o programa regular de exercício supervisionado e a melhora dos escores de depressão, estes dados preliminares mostraram efeitos diretos do exercício físico na aptidão cardiorrespiratória dos pacientes com TDM. Entretanto, cabe ressaltar que a diferença encontrada na dose de antidepressivo utilizada nos grupos (p=0,04) pode significar uma interferência positiva do exercício físico / INTRODUCTION: Major depressive disorder (MDD) causes harmful effects on physical health and social life of the patient taking them to isolation, reducing their physical and professional capacity and increasing the risk of death. It is also known the importance of supervised exercise in maintaining quality of life and, most recently as adjunctive therapy in depression. Most depressed individuals could have benefits with physical exercises training, once under the physiological point of view, these individuals have an impaired aerobic capacity and high propensity for metabolic syndrome. In this sense, evidences links the role of aerobic exercise as a factor regulating the levels of monoamines, cortisol and neurotrophic factors, mechanisms similar to those of antidepressants. It is also known its effects on improvement of cardiopulmonary parameters, cognitive functions, promoting self-esteem, social interaction, among other benefits in promoting health state of these individuals. However, most studies conducted in order to understand the underlying mechanisms of physical exercise to improve symptoms of depression is criticized for methodological flaws and limitations, in addition to inaccuracy about the period and intensity needed for training leading to positive adaptations. Therefore, this study proposed to minimize these criticisms by assessing a homogeneous sample of patients with MDD and evaluating changes in biological parameters, after systematized aerobic physical training associated with antidepressant pharmacotherapy. OBJECTIVE: To evaluate the clinical efficacy of physical exercise associated with pharmacotherapy in the treatment of MDD. METHODS: 40 patients of both genders (31 women), aged between 18 and 55 years (38, 65 ± 9, 96), in monotherapy treatement with sertraline were evaluated for four weeks. The sample was divided into intervention group (IG n = 20) that receive exercise training and antidepressant pharmacotherapy, and control group (CG n = 20) only with pharmacotherapy. Patients were evaluated at the beginning and at the end of the program by the Hamilton Depression Rating Scale - 17 items (HAM-D-17), Beck Depression Inventory (BDI) Global Clinical impression (CGI) and scale parameters of cardiorespiratory fitness. To obtain the best expression of functional evaluation indexes we used ergospirometry to determine respiratory, metabolic and cardiovascular each patient. RESULTS: After 4 weeks of supervised aerobic exercise, there was a significant reduction (p < 0.05) in the scale of HAM-D-17 and BDI between the initial and final evaluations. There was no significant difference between groups regarding response to antidepressant pharmacotherapy (p > 0.99) and episode remission (p = 0.695). The reduction of symptoms of depression was more marked in the IG (-43.2 percent) even though this group having used a dose of antidepressant less than the CG (p = 0.004). There was a significant change of cardiopulmonary parameters in IG [(VO2max- p < 0.001, PO2- p = 0.008, LV2 (VO2) - p = 0.010)]. No correlation was found between the delta HAM-D-17 and delta VO2max. (r = -0.179; p = 0.270; n = 40), but a significant correlation (p < 0.05) was observed between variables delta LV2 (VO2) and delta BDI, in IG (r = -0.458 p=0.042). As for the prediction of response, initial body mass index presented linear relationship with the Delta HAM-D-17 (p = 0.01). CONCLUSION: Although there has not been a significant association between regular supervised exercise program and improvement of depression scores, our results shows a direct effects of supervised physical exercise on cardiorespiratory fitness of patients with MDD. However, it is noteworthy that the difference found in the dose of an antidepressant used in the groups (p= 0.04) can be due to a positive interference of supervised physical exercise

Submitted by Rosina Valeria Lanzellotti Mattiussi Teixeira (rosina.teixeira@unisantos.br) on 2015-04-08T18:44:55Z No. of bitstreams: 1 Marcela Potrich Peluffo.pdf: 226215 bytes, checksum: 738e3b8accac2fd4d75e3a41daded914 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-08T18:44:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcela Potrich Peluffo.pdf: 226215 bytes, checksum: 738e3b8accac2fd4d75e3a41daded914 (MD5) Previous issue date: 2014-03-27 / The World Health Organization estimated depression as the third cause of disability in the ranking of all diseases, responsible for 4.3% loss of healthy life years (DALY). The depressive disorder impairs the ability to function, leading to deficiency in the production of more than 50% of patients. The treatment may be pharmacotherapy, psychotherapy, and in some cases eletroconvulsive therapy. This study examined the prevalence of the use of antidepression medications in the city of São Paulo, Brazil and is part of a large study Pos traumatic stress disorder on the São Paulo city: prevalence, commordity and associated factors. This is a one phase cross-sectional survey carried out in São Paulo, Brazil. A multistage probability to size sampling scheme was performed in order to select the participants (3000). The measurements included psychiatric diagnoses (CIDI 2.1), and psychoactive medications. The interviews were carried between June/2007 February/2008. The statistical analyses will be weight-adjusted in order to take account of the design effects. The frequency of use of psychoactive medications in individuals with depressive disorder 13%, 12,8% make use of antidepressant medication and 8% benzodiazepines, so with a large number of concurrent use of two medications. Among those who are using antidepressants, 63% use selective serotonin reuptake inhibitors, 34% use a tricyclic antidepressant and the other 3% make use of selective inhibitors of noradrenaline reuptake and various antidepressants. Was associated with the use of antidepressant medications females (2,7; IC 95% 1,5 ¿ 4,9), age over 30 years, being widowed or divorced or separate without living with the partner, with schooling above 13 years. It was concluded that there is a great way to go in our country in relation to mental health policies. Advances such as ensuring access to medicines and qualified professionals have already occurred, but show still insufficient. / A Organização Mundial da Saúde estima a depressão como a terceira causa de incapacidade no ranking de todas as doenças, responsável por 4,3% de perda de anos de vida saudáveis (DALY). O transtorno depressivo prejudica a capacidade laboral de mais de 50% dos pacientes. Os tratamentos podem ser farmacoterapia, psicoterapia e, em alguns casos, o tratamento eletroconvulsivante. O objetivo deste estudo foi avaliar o uso de medicamentos antidepressivos em indivíduos com diagnóstico de transtorno depressivo na população da cidade de São Paulo, Brasil. Um estudo de corte transversal foi realizado com amostra probabilística, em multiestágios, da população da cidade de São Paulo, Brasil. Foram entrevistados 2536 indivíduos. As medidas incluíram diagnósticos psiquiátricos (CIDI 2.1) e o uso de medicamentos psicoativos, incluindo antidepressivos. As entrevistas foram realizadas entre Junho/2007 e Fevereiro/2008. As estimativas foram ajustadas para o efeito do desenho por meio da análise de amostras complexas. A prevalência de uso de medicação psicoativa em indivíduos com transtorno depressivo foi de 13%, 12,8% utilizando de medicação antidepressiva e 8% benzodiazepínicos, portanto com número grande de uso concomitante das duas medicações. Entre aqueles que fazem o uso de antidepressivos, 63% usam inibidores seletivos da recaptação de serotonina, 34% usam antidepressivo tricíclico e os outros 3% fazem o uso de inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina e antidepressivos variados. O uso de medicamentos antidepressivos esteve associado ao sexo feminino (2,2; IC 95% 1,0 ¿ 5,0), idade acima de 30 anos (2,7; IC 95% 1,1 ¿ 6,5), ser viúvo ou divorciado ou separado não morando junto com o parceiro (2,0; IC 95% 1,0 ¿ 4,2), com escolaridade acima de 13 anos (3,1; IC 95% 1,2 ¿ 7,9). Foi concluído que há um grande caminho a ser percorrido em nosso país em relação às políticas de saúde mental. Avanços como a garantia de acesso aos medicamentos e profissionais qualificados já ocorreram, mas se mostram ainda insuficientes.

O cloridrato de milnaciprana (MNC) é um inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN), produzido na forma farmacêutica cápsula, Ixel, Dalcipran e Toledomin, para o tratamento da depressão, e como comprimido, sob o nome comercial Savella, indicado no manejo da fibromialgia. Levando-se em consideração que não existem métodos oficiais para o doseamento do MNC em produto acabado, faz-se necessário o desenvolvimento e validação de métodos para assegurar a qualidade da forma farmacêutica. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi a validação de métodos analíticos para o controle de qualidade do MNC cápsulas e a realização de estudo da degradação forçada do fármaco. A identificação e caracterização do fármaco foram realizadas através da análise do ponto de fusão, DSC, rotação específica e IV. Para a quantificação foram validados, segundo normas da ICH, os métodos UV-D2, CLAE e EC. A análise estatística demonstrou equivalência entre os métodos UV-D2 e CLAE, assim como entre CLAE e EC, para doseamento do MNC cápsulas. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado utilizando cestas (50 rpm) em HCl 0,01M como meio de dissolução. A porcentagem de fármaco dissolvido foi determinada por ambos os métodos, CLAE e UV-D2. Os parâmetros cinéticos (ED% e t80%) da dissolução foram determinados e o modelo de Hixson-Crowell é o que melhor descreve a cinética de dissolução das cápsulas. A influência das condições de armazenamento da formulação farmacêutica no perfil de dissolução também foi avaliada. No estudo de degradação forçada, o MNC foi submetido à radiação UV (254 nm) e à oxidação com peróxido de hidrogênio. A CLAE foi o método empregado na análise do teor e pureza das amostras submetidas às degradações. Os resultados demonstraram a sensibilidade do fármaco nas condições testadas, havendo redução significativa de seu teor e a formação de produtos de degradação. A fotodegradação do MNC demonstrou cinética de 1ª ordem para o fármaco no estado sólido e para a solução das cápsulas, enquanto para o fármaco em solução demonstrou cinética de ordem zero. / Milnacipran hydrochloride (MNC) is a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), produced as capsules, Ixel, Dalcipran and Toledomin, for the treatment of depression, and as tablets, under the trade name Savella, indicated in the management of fibromyalgia. Considering that there are no official methods for the determination of the MNC capsules, it is necessary to develop and validate methods to ensure the quality of pharmaceutical formulation. Thus, the objective of this study was the validation of analytical methods for quality control of the MNC capsules and the forced degradation studies of the drug. The identification and characterization of the drug were performed by analyzing the melting point, DSC, specific rotation and IR. For the quantification were validated a second-derivative UV spectrophotometric (UV-D2), HPLC and a CE methods, according to ICH guide. Statistical analysis showed that the methods UV-D2 / HPLC, and HPLC / CE were equivalent to assay MNC capsules. The dissolution test was developed and validated using baskets (50 rpm) in 0.01N HCl as dissolution medium. The percentage of dissolved drug was determined by both methods (HPLC and UV-D2). The kinetic parameters (dissolution efficiency% and t80%) of drug release were determined and the Hixson-Crowell model is which best describes the dissolution kinetics of the capsules. The influence of storage conditions of the pharmaceutical formulation in the dissolution rate was also evaluated. In forced degradation study, the MNC was subjected to UV (254nm) and oxidation with hydrogen peroxide. The HPLC method was employed to analyze the assay and purity of samples subjected to degradation. The results showed levels of the drug decreased significantly and the presence of its degradation products. The photodegradation of MNC showed first order kinetics of reaction to the drug at solid state and to capsules solution, but the drug solution presented zero order kinetics.

O cloridrato de mianserina é um fármaco utilizado no tratamento da depressão e depressão associada a ansiedade. Seu efeito antidepressivo é atribuído, principalmente, ao bloqueio dos receptores 2-adrenérgicos pré-sinápticos e à atividade antagonista nos receptores de serotonina. A mianserina é classificada como um antidepressivo atípico, tendo como base o seu mecanismo de ação nãodefinido. A análise de fármacos é fundamental nas diversas fases do desenvolvimento farmacêutico e a literatura pesquisada apresenta poucos relatos de determinação quantitativa e estudos de estabilidade deste fármaco na forma farmacêutica comprimido revestido. Assim, objetivou-se o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação qualitativa e quantitativa por espectrofotometria na região do ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC). Inicialmente foi realizada a caracterização da substância química de referência (SQR) de cloridrato de mianserina por espectroscopia de absorção na região do infravermelho (IV), análise térmica por calorimetria exploratória de varredura (DSC), determinação da faixa de fusão, espectrometria de massas e ressonância magnética nuclear. Além disso, o trabalho apresenta o ensaio de dissolução e o estudo da estabilidade do fármaco nos comprimidos revestidos com isolamento e identificação do produto de degradação majoritário obtido em condições oxidativas. A identificação do produto de degradação majoritário foi realizada por cromatografia líquida de ultraperformance (UPLC) acoplado à espectrometria de massas (EM). / Mianserin hydrochloride is a drug for the treatment of depressive illness and depression associated with anxiety. Its antidepressant effect is mainly attributed to presynaptic alfa-2-adrenoreceptor blocking activity and serotonin receptors antagonism. Mianserin is classified as an atypical antidepressant, based on its mechanism of action not defined. The drug analysis is necessary in all steps of the pharmaceutical development and the literature has few reports of quantitative determination and stability studies of this drug in pharmaceutical formulation. Thus, the objective was the development and validation of analytical methods for qualitative and quantitative determination by UV spectrophotometry, liquid chromatography (LC) and capillary electrophoresis (CE). Initially was performed the characterization of mianserin reference standard by infrared spectroscopy (IV), thermal analysis by differential scanning calorimetry (DSC), determination of melting range, by mass spectrometry (MS) and by nuclear magnetic resonance techniques. Besides, it presents a dissolution test and stability study of the drug in coated tablets by the isolation and identification of the major degradation product from oxidative conditions. The identification of the major degradation product was performed by ultra high performance liquid chromatography (UPLC) coupled to tandem mass spectrometry (MS).

O uso de fármacos durante a lactação é uma prática comum; porém, os tratamentos farmacológicos impõem grandes dúvidas tanto aos profissionais quanto às nutrizes sobre a segurança do uso destes durante este período. A amamentação é uma forma de vínculo entre mãe e bebê e está associada a diversos benefícios nutricionais, imunológicos, cognitivos, psicoafetivos, econômicos e sociais. A depressão é um problema clínico importante durante o período pós-parto, e a vulnerabilidade para o início ou recorrência de sintomas depressivos aumenta a possibilidade de uso de psicofármacos enquanto ocorre a lactação. Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina são comumente prescritos para o tratamento destes quadros depressivos, entre eles fluoxetina, sertralina, citalopram e paroxetina, sendo que a maioria destes é excretada no leite materno e há grande variabilidade na quantidade de analitos que pode ser recebida pelo lactente. Bupropiona é um fármaco antidepressivo utilizado para o tratamento do tabagismo e quadros depressivos e tem sua excreção ao leite materno relatada em literatura. Métodos bioanalíticos para determinação da excreção de fármacos antidepressivos foram desenvolvidos e validados por cromatografia líquida acoplada a espectrômetro de massas e cromatografia líquida com detecção ultravioleta. Estes métodos demonstraram serem seletivos, lineares, precisos e exatos, com limites de quantificação de 5 ng/mL (fluoxetina, citalopram e bupropiona) e 20 ng/mL (sertralina e paroxetina) para método por LC-MS e de 200 ng/mL para todos os analitos no método por CLAE-UV. As amostras de leite materno foram coletadas em Banco de Leite de mães que declararam utilizar fluoxetina ou sertralina ou paroxetina e analisados. Os dados de concentração encontrados para os fármacos referidos estão dentro da faixa encontrada em literatura confirmando sua excreção no leite materno. Paroxetina apresentou valores abaixo do limite de quantificação. Das concentrações encontradas no leite materno, foram estimadas as doses absolutas e relativas no lactante, sendo que os resultados demonstraram baixos valores em relação a estas estimativas, podendo os fármacos analisados ser considerados seguros para manutenção do uso durante a lactação. Foi também detectada nas análises por LC-MS a presença de norfluoxetina, metabólito da fluoxetina, confirmando sua excreção nesta matriz. / The use of medications during lactation is a common practice; however pharmacological treatments impose serious doubts to both, professionals and nursing mothers, about the safety of drugs use during this period. Breastfeeding is a natural form of bonding between mother and baby and it is associated with many nutritional, immunological, cognitive, psychoemotional, social and economic benefits. Depression is a major clinical problem during the postpartum period and the vulnerability to onset or recurrence of depressive symptoms increases the possibility of psychotropic drug use during lactation. Selective inhibitors of serotonin reuptake are commonly prescribed for the treatment of depressive disorders, including fluoxetine, sertraline, citalopram and paroxetine. Most of these drugs are excreted in breast milk and there is great variability in the amount of analytes that can be received by the infant. Bupropion is an antidepressant used for tabagism treatment and for depression symptoms; it is also described in literature its excretion into breast milk. Bioanalytical methods for determining the excretion of antidepressants were developed and validated by liquid chromatography coupled to mass spectrometry and liquid chromatography with ultraviolet detection. These methods proved to be selective, linear, precise and accurate with quantification limits of 5 ng/mL (fluoxetine, citalopram e bupropion) and 20 ng/mL (sertraline e paroxetine) for LC-MS method and 200 ng/mL for all analytes in the CLAE-UV method. Human milk samples were collected in milk banks from mothers to which the antidepressants fluoxetine or sertraline or paroxetine were administered, and the concentrations in this matrix were verified. Found concentrations were within the range described in the literature confirming their excretion in the breast milk. Paroxetine presented values less than limit of quantification. From the found concentrations, the absolute and relative doses in nursing were estimated. The results showed low values for these estimates and so the analyzed drugs can be considered safe to continue use during lactation. The presence of norfluoxetine, a metabolite of fluoxetine, was also detected by LC-MS, confirming its excretion in this matrix.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Introdução: A preocupação em torno do uso irracional de psicofármacos tem sido observada em diversos países, constituindo-se uma questão importante para a saúde pública mundial. No Brasil, a promoção do uso racional de psicofármacos é um desafio para a atenção primária, sendo importante caracterizar sua dimensão psicossocial. Objetivos. O artigo 1, com características descritivas, tem como objetivo caracterizar o uso de psicofármacos em unidades de saúde da família segundo a presença de transtornos mentais comuns (TMC) e segundo as principais características socioeconômicas e demográficas. O artigo 2, com um caráter analítico, tem como objetivo avaliar o papel da rede social no uso de cada um destes psicofármacos segundo a presença de TMC. Métodos O estudo utiliza um delineamento seccional e abarca a primeira fase de coleta de dados de dois estudos em saúde mental na atenção primária. Esta se deu em 2006/2007 para o estudo 1 (Petrópolis, n= 2.104) e em 2009/2010 para o estudo2 (São Paulo, n =410, Rio de Janeiro, n= 703, Fortaleza , n=149 e Porto Alegre, n= 163 participantes). Ambos os estudos possuem o mesmo formato no que se refere à coleta de dados, seu processamento e revisão, resultando em uma amostra de 3.293 mulheres atendidas em unidades de saúde da família de cinco diferentes cidades do país. Um questionário objetivo com perguntas fechadas foi utilizado para a coleta de informações socioeconômicas e demográficas. O uso de psicofármacos foi avaliado através de uma pergunta aberta baseada no auto-relato do uso de medicamentos. A presença de TMC foi investigada através do General Health Questionnaire, em sua versão reduzida (GHQ-12). O nível de integração social foi aferido através do índice de rede social (IRS), calculado a partir de perguntas sobre rede social acrescentado ao questionário geral. No estudo descritivo (artigo 1), a frequência do uso de antidepressivos e o uso de benzodiazepínicos na população de estudo foram calculadas para cada cidade, tal como a frequência do uso destes psicofármacos entre as pacientes com transtornos mentais comuns. A distribuição do uso de cada um destes psicofármacos segundo as principais características socioeconômicas, demográficas e segundo transtornos mentais comuns foi avaliada através do teste de qui-quadrado de Pearson. No estudo analítico (artigo 2), a associação entre o nível de integração social e o uso exclusivo de cada um dos psicofármacos foi analisada através da regressão logística multivariada, com estratificação segundo a presença de TMC. Resultados: A frequência do uso de psicofármacos foi bastante heterogênea entre as cidades, destacando-se, porém, a importância do uso de benzodiazepínicos frente ao uso de antidepressivos em sua maioria. A proporção do uso de psicofármacos, sobretudo antidepressivos, foi predominantemente baixa entre as pacientes com TMC. Entre elas, o uso de antidepressivos mostrou-se positivamente associado ao isolamento social, enquanto o uso de benzodiazepínicos associou-se negativamente a este. Conclusão: Os resultados colaboram para a caracterização do uso de psicofármacos em unidades de saúde da família e para a discussão acerca de sua racionalidade. Destaca-se a importância de avaliar a dimensão psicossocial que envolve o uso destas substâncias com vistas ao desenvolvimento de estratégias de cuidado mais efetivas / Introduction: Concerns about irrational use of psychotropic drugs has been observed in many countries, becoming an important issue for global public health. In Brazil, the promotion of rational use of psychotropic drugs is a challenge for primary care, therefore it is important to characterize its psychosocial dimension. Objectives This dissertation consists of two articles. Article 1, with descriptive characteristics, aims to characterize the use of psychotropic drugs in family health units, according to major socioeconomic and demographic characteristics and according to the presence of common mental disorders (CMD). Article 2, with an analytical character, aims to evaluate the role of social networks in the use of each of these psychotropic drugs, according to the presence of CMD. Methods The study has a cross-sectional design and integrates baseline data from two previous studies on mental health in primary care . Data collection took place in 2006/2007 for the study 1 (Petropolis, n = 2.104) and in 2009/2010 for the study2 (São Paulo, n = 410, Rio de Janeiro, n = 703, Fortaleza - n = 149 and Porto Alegre, n = 163 participants). Although performed in different periods, both studies have the same format as regards data collection, processing and review, resulting in a sample of 3293 women attending family health units from five different cities. An objective questionnaire with closed questions was used to collect socioeconomic and demographic information. Psychotropic use was assessed through an open-ended question based on self-reporting of drug use. The presence of CMD was investigated by the General Health Questionnaire in its reduced version (GHQ-12). The level of social integration was evaluated through the social network index (IRS), calculated from questions about social network added to the general questionnaire. In the descriptive study (Article 1), the frequency of antidepressants and benzodiazepines use in the study population were calculated for each city, such as the frequency of the use of psychotropic drugs among patients with common mental disorders. The distribution of the use of each of these psychoactive drugs according to major socioeconomic and demographic characteristics and according to the presence of common mental disorders was assessed by Pearsons chi-square test. In the analytical study (Article 2), the association between the level of social integration and the exclusive use of each of psychotropic drugs was analyzed by multivariate logistic regression, stratified according to the presence of TMC. Results: The frequency of psychotropic medication use was quite heterogeneous among cities, emphasizing, however, the importance of the use of benzodiazepines against the use of antidepressants in most of the cities. The proportion of use of psychotropic medication, particularly antidepressants, was predominantly low among patients with CMD. Among these, antidepressants use was positively associated with social isolation, while benzodiazepines use was negatively associated. Conclusion: This study collaborates to characterize the use of antidepressants and benzodiazepines in family health units and to discuss about their rationality. The results highlight the importance of assessing the psychosocial dimension that involves the use of these substances in order to develop strategies to promote its rational use in primary care.

O cloridrato de milnaciprana (MNC) é um inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN), produzido na forma farmacêutica cápsula, Ixel, Dalcipran e Toledomin, para o tratamento da depressão, e como comprimido, sob o nome comercial Savella, indicado no manejo da fibromialgia. Levando-se em consideração que não existem métodos oficiais para o doseamento do MNC em produto acabado, faz-se necessário o desenvolvimento e validação de métodos para assegurar a qualidade da forma farmacêutica. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi a validação de métodos analíticos para o controle de qualidade do MNC cápsulas e a realização de estudo da degradação forçada do fármaco. A identificação e caracterização do fármaco foram realizadas através da análise do ponto de fusão, DSC, rotação específica e IV. Para a quantificação foram validados, segundo normas da ICH, os métodos UV-D2, CLAE e EC. A análise estatística demonstrou equivalência entre os métodos UV-D2 e CLAE, assim como entre CLAE e EC, para doseamento do MNC cápsulas. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado utilizando cestas (50 rpm) em HCl 0,01M como meio de dissolução. A porcentagem de fármaco dissolvido foi determinada por ambos os métodos, CLAE e UV-D2. Os parâmetros cinéticos (ED% e t80%) da dissolução foram determinados e o modelo de Hixson-Crowell é o que melhor descreve a cinética de dissolução das cápsulas. A influência das condições de armazenamento da formulação farmacêutica no perfil de dissolução também foi avaliada. No estudo de degradação forçada, o MNC foi submetido à radiação UV (254 nm) e à oxidação com peróxido de hidrogênio. A CLAE foi o método empregado na análise do teor e pureza das amostras submetidas às degradações. Os resultados demonstraram a sensibilidade do fármaco nas condições testadas, havendo redução significativa de seu teor e a formação de produtos de degradação. A fotodegradação do MNC demonstrou cinética de 1ª ordem para o fármaco no estado sólido e para a solução das cápsulas, enquanto para o fármaco em solução demonstrou cinética de ordem zero. / Milnacipran hydrochloride (MNC) is a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), produced as capsules, Ixel, Dalcipran and Toledomin, for the treatment of depression, and as tablets, under the trade name Savella, indicated in the management of fibromyalgia. Considering that there are no official methods for the determination of the MNC capsules, it is necessary to develop and validate methods to ensure the quality of pharmaceutical formulation. Thus, the objective of this study was the validation of analytical methods for quality control of the MNC capsules and the forced degradation studies of the drug. The identification and characterization of the drug were performed by analyzing the melting point, DSC, specific rotation and IR. For the quantification were validated a second-derivative UV spectrophotometric (UV-D2), HPLC and a CE methods, according to ICH guide. Statistical analysis showed that the methods UV-D2 / HPLC, and HPLC / CE were equivalent to assay MNC capsules. The dissolution test was developed and validated using baskets (50 rpm) in 0.01N HCl as dissolution medium. The percentage of dissolved drug was determined by both methods (HPLC and UV-D2). The kinetic parameters (dissolution efficiency% and t80%) of drug release were determined and the Hixson-Crowell model is which best describes the dissolution kinetics of the capsules. The influence of storage conditions of the pharmaceutical formulation in the dissolution rate was also evaluated. In forced degradation study, the MNC was subjected to UV (254nm) and oxidation with hydrogen peroxide. The HPLC method was employed to analyze the assay and purity of samples subjected to degradation. The results showed levels of the drug decreased significantly and the presence of its degradation products. The photodegradation of MNC showed first order kinetics of reaction to the drug at solid state and to capsules solution, but the drug solution presented zero order kinetics.